5.

Kontrasepsi Hormonal
A. Kontrasepsi Oral

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Berbagai kemungkinan pola intervensi pengendalian kesuburan:

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Perubahan siklus hormon akibat pengaruh Kontrasepsi Oral:
mekanismenya sederhana tetapi proses aktualnya tidak semudah diagram dibawah ini

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

4. Gangguan fungsi tuba (Progestin)

1. Inhibisi ovulasi (Estrogen)

3.

Perubahan fase sekresi endometrium (Progestin): Inhibisi implantasi

2.

Mengentalkan lendir serviks/menghambat gerakan sperma (Progestin)

Kontrasepsi Oral Komposisi

Hormon dalam Kontrasepsi Oral Kombinasi (KOK)
Estrogen:
- Ethinyl estradiol (EE)

Progestogen:
- derivat 19 nortestosterone - derivat 17 alpha-hydroxyprogesterone - derivat 17 alpha-spironolactone

Kontrasepsi Oral Komposisi

Kontrasepsi Oral
Profil Aktifitas Progestogen
Progestogen Progesteron-like Activity + + + Glucocorticoid Activity Antiandrogenic Activity (+) + Antimineralocorticoid Activity + + -

Progesteron Drospirenon Yasmin Schering Levonorgestrel Microgynon Schering Gestogen Dienogest Valette JenaPharm Norgestimat Desogestrel Lovelle Organon Cyproteronacetat Diane 35 Schering Chormadinoacetat

+ +

+ + +

+++

++

Farmakokinetik dari Steroid-KO

Komponen Bioavailibility % 38-48 95 95 50-77 85-95 76 95 96 Half-life/jam 10-27 80 70 8 14 12 12 9

Ethinylestradiol Chlormadinone acetate Cyproterone acetate Norethisterone Levonorgestrel Desogestrel Gestodene Dienogest

Potensi Progestogens pada KO

Progestogen Dosis Transformasi mg/siklus Dosis Inhibisi Ovulasi mg/hari

Cyproterone acetate Chlormadinone acetate Levonorgestrel Norethisterone Desogestrel Dienogest Gestodene

12 25 4 100 2 6 3

1 1.7 0.06 0.4 0.06 1 0.03

Kontrasepsi Oral - Komposisi

Pil Monofasik

Pil Sequential

Gestagen

Oestrogen
Pil Bifasik

Pil Trifasik

Progestogen-only-pill (POP)

14

21

28

Hari siklus

Kontrasepsi Oral - Siklus

Kontrasepsi Oral Kombinasi:
Mengandung ethinylestradiol dan progestogen dan di klasifikasikan menurut kandungan Ethinylestradiol (EE) sbb:

50 g 30 - 35 g 20 g

= high dose = low dose = ultra-low dose

micro-pill

Bermula pada hari ke-1 siklus 21 hari menstruasi, diikuti dengan jarak tujuh hari atau tujuh tablet placebo

Kontrasepsi Oral - Komposisi

Catatan:
Terkait dengan semakin rendahnya kandungan ethinylestradiol pada Kontrasepsi Oral (micropills dengan 20 - 35 g EE), maka sebagian besar kontrasepsi oral saat ini adalah pil kombinasi monofasik (EE dan P).

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Umpan balik negatif pada hipotalamus/hipofise:
- Ethinyl estradiol (antigonadotrophic) - Progestogen (antigonadotrophic) secara kombinasi mereduksi FSH/LH hingga >75%

(Kuhl et al., 1995)

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Efek pada Ovarium:

Ethinylestradiol Efek antigonadotrophic menyebabkan: a) Inhibisi pematangan folikel b) Inhibisi ovulasi c) E2 , P , LH

Progestogen

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Konsentrasi Hormon Reproduksi di dalam Darah
Siklus Normal
32 24 16 8 0 300 200 100 0 16 8 0 Progesteron (g/l) LH (I.E./l) Menggunakan KOK

Konsentrasi dalam darah

Estradiol (ng/l)

Hari

12

16

20

24

28

12

16

20

24

28

Kontrasepsi Oral Cara Kerja Efek Progestogen pada Tuba Falopii:

a) Mengurangi motilitas atau kontraktilitas lapisan otot tuba b) Perlambatan transportasi ovum
Inhibisi pergerakan tuba dan transportasi ovum

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Efek terhadap endometrium:
Ethinylestradiol (proliferasi) Progestogen (transformasi) a) gangguan implantasi b) hipotrofisme endometrium

N=22

perbedaan ketebalan endometrium pada siklus normal & KOK (EE 0,03 mg dan chlormadinone acetate 2 mg)

(H.P. Zahradnik, Heidelberg 2003)

Kontrasepsi Oral Cara Kerja

Efek pada serviks uteri:

Ethinyl estradiol (Stimulasi sekresi serviks) Progestogen (menebalnya lendir serviks, efek estrogen yang belawanan)

Inhibisi dari: a) Masuknya Sperma b) Invasi bakteri patogen

KOK Cara Kerja - Rangkuman Kontrasepsi oral kombinasi (Monofasik) :

Menghambat ovulasi (100%)

Perubahan sekresi endometrium: Inhibisi dari implantasi

Menebalnya lendir serviks (mengurangi motilitas sperma)

KOP Cara Kerja - Rangkuman

Pil hanya Progestogen:
Inhibisi pergerakan tuba / transportasi ovum

Perubahan sekresi pada endometrium: inhibisi implantasi

Inhibisi dari aktivitas ovarium dan fungsi corpus luteum (inhibisi ovulasi 20-40%)

Menebalnya lendir serviks (menghambat motilitas sperma)

Kontrasepsi Oral Progestin Komposisi

Pil hanya Progestogen (Levonorgestrel 0.03mg e.g.):

Kontra:

Pro:
Bebas estrogen (Untuk pengguna KO

kombinasi akan terjadi kontraindikasi)

Efek sistemik yang rendah Tidak mengurangi produksi ASI

Harus dikonsumsi pada saat yang sama(toleransi hanya 3 jam, kemudian Pearl Index jadi 0.8 - 1.5, atau lebih) Sering terjadi pendarahan antar menstruasi dan bercak Potensi kontrasepsi lebih rendah dari KOK karena tak cukup menekan ovulasi. Efek kontrasepsi terutama pada hambatan trans portasi sperma (lendir serviks)

Kontrasepsi Hormonal Cara Kerja

1. 2. 3. 4. 5.
6.

Diencephalon dan pituitary gland terinhibisi oleh kadar hormon reguler Ovarium tidak terstimulasi untuk memproduksi hormon Ovarium tidak memproduksi estrogen dan progesteron sendiri Maka jika ovum belum matang, tidak ada ovulasi Lendir serviks mengental dan menebal (sperma tidak dapat berpenetrasi dan tidak mencapai ovum) Menurunkan motilitaas tuba falopii (Ovum tidak mencapai uterus pada saat yang tepat) Endometrium menipis dan tidak siap menerima nidasi/implantasi

7.

Pil

Injeksi 3 bulanan

Mini-pill (POP)

Pagi setelah Pil

Keuntungan Kontrasepsi pada KO

The Pearl index (PI):

(PI mendeskripsikan efektifitas kontrasepsi )

Jumlah kehamilan yang terjadi pada 100 perempuan yang menggunakan kontrasepsi yang sama dalam waktu setahun: - Acceptable PI - Good PI : <1 : < 0.5

Efektifitas (Pearl Index) KO dan berbagai jenis kontrasepsi

Metode Kontrasepsi Oral Kombinasi (KOK) Progestogen-only pill (mini-pill) Injeksi (3 bulan) Subdermal implants Vaginal rings AKDR + LNG Kondar/Morning-After Pill PI 0.1 - 0.9 0.3 - 4 0.1 - 1.2 0.8 0.3 - 3 0.1 - 0.5 0.1 - 2.6

Efektifitas (Pearl Index) Kontrasepsi dibandingkan dengan persentasi kehamilan tanpa kontrasepsi
Metode Tanpa kontrasepsi Coitus interruptus Pantang Berkala Spermasida Kondom Diafragma AKDR (CuT) PI 85 90 10 38 1 - 35 3 41 7 14 2 25 0.1 2.7

Keuntungan Non-kontrasepsi KOK

Dasar Pemikiran:
Efek menguntungkan KOK berhubungan dengan supresi ovulasi. Rata-rata siklus perempuan adalah 400 (diantara menarche menopause). Dengan kontrasepsi, perempuan rata-rata mempunyai 2 3 anak atau bahkan kurang dari itu. Siklus menstruasi secara terus menerus mempunyai efek yang tidak menguntungkan, misalnya kelainan ovarium, uterus, payudara. Menars dini dan menopause terlambat (paparan hormonal yang lebih lama), berhubungan dengan peningkatan risiko keganasan payudara. Karena KOK menekan ovulasi dengan dosis tetap (monofasik) maka penggunanya terhindar dari efek yang merugikan akibat fluktuasi (tinggirendahnya) dosis atau asupan hormon yang digunakan.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO

Keuntungan penggunaan kontrasepsi oral:

8. Mencegah kista fungsional ovarium 9. Rendahnya kehamilan ektopik 10. Mencegah kanker ovarium 11. Mencegah kanker endometrium 12. Mencegah kematian ibu 13. Mengurangi morbiditas ibu 14. Perbaikan anemia defisiensi zat besi

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Menstruasi teratur Hipomenore Kulit halus dan bersih Perbaikan kualitas hidup Mengurangi dismenore Menurunkan insidens Penyakit Radang Panggul/PID 7. Menurunkan insidens mioma uteri

Keuntungan Non-kontrasepsi pada KO

Pandangan subjektif kaum perempuan tentang keuntungan dan kekurangan

KO:
Siklus teratur

Jerman 1992 80 72 75 55 29 95 40 25 60 Dismenore berkurang Reduksi darah menstruasi Perbaikan kulit Pencegahan kanker Mudah diperoleh Penyakit Kardiovaskuler Meningkatnya risiko kanker Pertambahan berat badan

Persentase Perempuan menjawab ya atau mungkin pada berbagai aspek berikut : (Oddens et al., 1994)

Positif

Depresi
Sefalgia Payudara tegang Mual

32
30 36 23

Negatif

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Gangguan Pendarahan:
Hipotrofi endometrium dan siklus reguler menyebabkan berkurangnya gangguan perdarahan secara signifikan dan peningkatan kualitas hidup manusia.
20.0
18.3

18.0 16.0 14.0

Pendarahan bercak
Pendarahan lucut
- 57 %

Amenore

12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0

2.9 1.9 0.6 1.4 2.7 1.0 0.7 0.7 0.1 0.3 7.9

12

siklus

(Schramm et al. Contraception 2003; 67:305-312)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Hipomenore:
Hipotrofi endometrium memperbaiki proporsi perdarahan lucut ringan ( Rabe T et al., Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997; 2:39-51)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Anemia defisiensi besi dan menoragia/hipermenore
Kontrasepsi oral kombinasi menekan proliferasi endometrium dan mereduksi 50% insiden menoragi dan anemia defisiensi zat besi (lihat efek KO terhadap perkembangan mioma uteri)
(Owen, J. The benefits and risks of oral contraceptives. Parthenon Publishing Group 1993)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO

Dismenore:
- Masalah:
2 -10% perempuan mengeluhkan dismenore akut yang berat (Logue, Moos 1986,
Psychosom. Med.).

- Dampak Sosial-ekonomi:
Perempuan kehilangan140 juta jam per tahun untuk sekolah atau kerja di AS.
10 - 30% perempuan pekerja atau pelajar meminta izin tidak masuk kerja/belajar untuk 1 atau 2 hari per bulan (Zahradnik, H.P., Gyn.
2003; 8:2-4).

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Dismenore:

Prostaglandins darah menstuasi dalam g

Patogenesis: Sintesis prostaglandin dalam uterus

50 Dismenore Menstruasi Normal 40

30

20

10
(Zahradnik et al., 1984 Arch Gynecol 236:99).

PGF2

PGI2

PGF/PGI

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Dismenore:

Patogenesis Peningkatan tekanan intrauterine
100 Dysmenorrhea Normal menstruation

**

** p < 0.01 Vernier Units (Mittelwert +/- S.E.M.)

80

60

40

20

(Lumsden et al., 1985 Acta Obstet Gynecol Scand 64:183)

0

2 3 Hari Menstruasi

4-5

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Dismenore:
KOK mengurangi sekitar 40% insiden dismenore. Juga perbaikan gejala-gejala lainnya sepertipremenstrual syndrome.
66.0 % Combined OCs: EE 0.03 mg, chlormadinone acetate 2 mg

13.0 %

16.7 % 0.7 %

tidak ada dismenore

berkurang

tak berubah

makin buruk

(Schramm et al.,Contraception 2003;67:305-312)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kulit dan rambut:

Etiologi seboroe, jerawat, kulit berminyak

Meningkatnya produksi androgen (ovarium : PCO syndrome & kelenjar adrenal). Berkurangnya tingkat sexual hormone-binding globuline (SHBG) meningkatnya testosterone bebas. Meningkatnya aktifitas androgen (bertambahnya angka androgen receptors, 5-alpha-reductase).

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Androgen-related skin disorders:
Kulit - Seboroe dan jerawat

Rambut - Androgenic alopecia - Hirsutism

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kulit dan rambut unit pilosebacea :
Batang Rambut

Epidermis

Dermis

Kelenjar minyak

Folikel Rambut Umbi Rambut

Jaringan Subkutan

(modified from Katz, H. I., International Expert Meeting on Contraception und Skin, Munich 2000).

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Seboroe:

Seboroe disebabkan oleh produksi sebum berlebihan dari kelenjar minyak (sebaceous gland), terutama pada masa pubertas. Terjadi pada usia 15 20tahun dan perkiraan antara 60% dan 70%.

Gejalanya adalah muka dan rambut yang berminyak.

Seborrhoea biasanya berhubungan dengan jerawat prekondisi!

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Patogenesis Jerawat:

1. Keratinisasi abnormal folikel (Retensi, hiperkeratosis) 2. Bertambahnya sebum 3. Jerawat Propionibacterium (Berlebihnya asam lemak terakumulasi) 4. Pembengkakan (memerah dan perih)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Patogenesis Jerawat
Epidermis
Androgens Peningkatan ekskresi sebum

Kelenjar minyak

Oklusi Folikuler

Lesi Non-inflamasi Mikrokomedo & Komedo

Terjadinya sebum

Lesi Inflamasi (Jerawat) Papula/Pustula/Nodula

P. acnes

Inflamasi

(modified from Katz H. I., National Expert Meeting Contraception and Skin, Munich, 2000)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Perawatan gangguan kulit terkait dengan efek androgen:
1. Produk Bebas: - Pembersih (cleanser) 2. Obat yang harus diresepkan: antibiotika (misalnya, tetracyclines) derivat vitamin A perawatan anti-androgenik dan perawatan hormonal kontrasepsi oral dengan anti-androgenik gestagens spesifik, contoh. cyproterone acetate

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Catatan:
1. Seluruh kontrasepsi oral kombinasi dengan androgen rendah dapat memberi efek menguntungkan untuk kulit karena menambah produksi SHBG pada hati, yang menyebabkan berkurangnya testosteron bebas.
2. Kontrasepsi oral kombinasi dengan antiandrogenic progestogen yang spesifik (chlormadinone acetate dan bahkan cyproterone acetate yg lebih banyak) mempunyai efek yg lebih menguntungkan pada pergantian kulit dan jerawat, oleh karena mereka sekaligus menghambat 5-alphareductase dan menghambat reseptor testosteron pada kelenjar minyak dan pada pilo-sebaceous unit.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Kulit dan Rambut:

Ethinyl estradiol (EE) merangsang sintesis SHBG di hati. Efek antigonadotrofin dari KO mengurangi produksi testosteron di sel theca ovarium.

(Kuhl et al.,1995)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kulit dan rambut:
Konsekuensi dari berkurangnya testosteron dan bertambahnya level SHBG secara signifikan mengurangi testosteron bebas, yang menyebabkan pengurangan produksi sebum, sehingga mengurangi tumbuhnya jerawat.

Severe

Moderate

Mild

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kulit dan rambut:

Pasien berusia 19 tahun dengan PCOS dan pertumbuhan dramatik rambut wajah. Saat terapi (a), dan perbaikan (b) setelah 6 bulan menggunakan kontrasepsi oral anti androgenik dengan 35g EE dan 2mg cyproterone acetate.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Sebotape plester pengukur seborrhoea:

Rujukan untuk Perbandingan Level sebum yang meningkat

1 2

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Meningkatnya kualitas hidup:

13 variabel dikaji menggunakan Quality of Life and Enjoyment Questionnaire sebelum dan sesudah 4 bulan perawatan low-dose combined OC (Egarter C. et al.: Contraception 1999).
4,5
P < 0,001 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,001 Perbandingan sebelum vs. sesudah 4 bulan

4,25 Nilai Spesifik

Sebelum Setelah 4 bulan

3,75

3,5 Kesehatan fisik Mood Kerja/sekolah Kegiatan rumah

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Nilai rerata dari 13 subjekQuality of Life and Enjoyment Questionnaire sebelum dan sesudah perawatan dengan low-dose OC selama 4 bulan (Egarter, C. et al. : Contraception 1999)
P < 0,10 P < 0,001 P < 0,01

4,5
n.s.

Perbandingan sebelum vs. sesudah 4 bulan

4,25 Nilai Spesifik

Sebelum Setelah 4 bulan

3,75

3,5 Hubungan Sosial Keluarga Kegiatan waktu Kehidupan Luang sehari-hari

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Nilai rerata dari 13 subjekQuality of Life and Enjoyment Questionnaire sebelum dan sesudah perawatan dengan low-dose OC selama 4 bulan (Egarter C et al.: Contraception 1999)
n.s. n.s. P < 0,001 p < 0,01

4,5

P < 0,001

Perbandingan sebelum vs. sesudah 4 bulan

4,25
Nilai Spesifik

Sebelum Setelah 4 bulan

3,75

3,5 Sex life Situasi kehidupan Visi Kebahagiaan Kepuasan Umum total

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Analisis hasil Quality of Life and Enjoyment Questionnaire:
kualitas subjektif yang meningkat pada hidup perempuan umumnya berhubungan dengan: 1. Kontrasepsi dan seks aman tanpa rasa khawatir atau takut. 2. Keuntungan non-kontrasepsi dengan pengurangan dismenore, metroragi, sindroma pramenstrual, seboroe, dan jerawat.

Tapi:

Ada banyak keuntungan Non-kontrasepsi yang berdampak pada kesehatan perempuan dan keluarganya!

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Hamil Ektopik:

Penggunaan kontrasepsi oral kombinasi mengurangi risiko hamil ektopik sampai 90% dibandingkan dengan yang tak menggunakan kontrasepsi ini. Pada Studi Oxford/FPA, tidak ada Hamil Ektopik yang terlihat diantara pengguna KO, tetapi di antara pengguna IUD 6.9% dari kehamilan yang tidak diinginkan adalah ektopik.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Berkurangnya morbiditas komplikasi kehamilan:

- Perdarahan - Eklampsia, preeklampsia - Partus Macet Penyebab utama kematian maternal - Sepsis - Infeksi - Gangguan Metabolik - Fistula - Trombosis and emboli - Hamil Mola dan Koriokarsinoma - Simfisioreksis

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Insidens abortus provokatus dan kematian akibat komplikasi abortus:

Di seluruh dunia, angka kelahiran yang tidak diharapkan dan abortus provokatus adalah 50% dari seluruh kehamilan(WHO). Vietnam Rasio kelahiran/aborsi 1:1 (> 600,000 abortus provokatus/tahun). Jerman rasio kelahiran/aborsi sekitar 5:1

Besarnya kematian disebabkan oleh aborsi dan kehamilan dapat di kurangi secara dramatis dengan penggunaan kontrasepsi yang efektif dan benar.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO

Catatan:
Masukkan data nasional pada rasio kelahiran/aborsi pada slide sebelumnya.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Estimasi insiden tahunan dari unsafe abortions berbanding 100 kelahiran hidup: (Unsafe Abortions, WHO 2000)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Estimasi global dan regional dari unsafe abortions dan kematian pada unsafe abortions:

(Unsafe Abortions, WHO 2000)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Kanker ovarium:

40 - 80% pengurangan risiko kanker ovarium pada pengguna KO.

Efek protektif bermula pada awal penggunaan dengan penurunan 10 12% risikonya dalam setiap tahun.
Efek protektif diberikan pada penekanan gonadotrofin, yang mengurangi aktifitas pembelahan sel epithelial. Efeknya bertahan selama 12 - 20 ahun semenjak tidak digunakan lagi. Perempuan dengan faktor risiko herediter (BRCA 1 & 2 mutasi) juga memperoleh manfaat dari KO (Narod et al. 2002: 58-79% pernurunan risiko pada 1311 BRCA 1 dan 2 carrier). Mucinous dan non-epithelial ovarium malignoma tak terpengaruh oleh efek protektif yang ada.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Durasi kumulatif penggunaan kontrasepsi oral dan risiko relatif kanker epitel ovarium dibandingkan dengan kontrol:
1 0,9 0,8 0,7

Relative risk

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Never 3 - 6 months 7 - 11 months 1 - 2 years 3 - 4 years 5 - 9 years >= 10 years

(N. Engl. J. Med., 1987; 316, 6)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kanker Endometrium:
- Terdapat 50% penurunan risiko kanker endometrium. Mulai efektif satu tahun setelah awal pemakaian.

- Efek protektif diperoleh melalui kerja progestogen yang mencegah proliferasi akibat induksi estrogen pada sel endometrium (hipotrofi).
- Efek protektif bertahan paling sedikit 15 tahun setelah penghentian penggunaan.
(Schlesselman JJ, Contraception 1991, 43(6):557-79)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Kanker Endometrium (lanjutan):

(Grimes DA, Economy KE, Am J Obstet Gynecol 1995, 172:227-235):

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kanker colon:
Beberapa tahun belakangan tiga surat dipublikasikan mengklaim

pengurangan dalam risiko menyangkut kanker colon sampai 40%, tergantung pada waktu penggunaan KO.
Etiologi penurunan risiko tersebut terkait dengan reduksi asam empedu

di faeces dan efek protektif pada epitel kelenjar colon oleh estrogen (masih diteliti lebih lanjut) (Borgelt-Hansen L, J Am Pharm Assoc 2001, 41, 6: 875-86, Gabe et al., Zentralbl.
Gynkol 2000, 122 : 18-27, Jensen JT et al., Obstet Gynecol Clin North Am 2000, 27 :705-21)

Studi yang lebih spesifik masih berlangsung.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Tumor jinak payudara:
Banyak studi yang menyetujui KOK mengurangi insiden penyakit kista

fibroma dan fibroadenoma sampai 40%.

Tumor jinak payudara dapat menjadi faktor risiko untuk kanker payudara.

KOK melindungi pengguna dari penyakit dengan gambaran atipia tingkat rendah dan tidak spesifik untuk jenis atipia tingkat tinggi. Yang disebutkan terakhir dapat berlanjut menjadi kanker payudara.
(Blackburn RD et al. Population Information Program Center for Communication

Programs, The Johns Hopkins University School of Public Health 2000 / Owen, J. The benefits and risks of oral contra ceptives, Parthenon Publishing Group 1993/Pasticides et al., 1983, J. National Cancer Inst. 71; 5-9)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Kista ovarium fungsional:
- KO kombinasi mengurangi insiden dari kista ovarium fungsional (luteal dan follicular) pada 78 dan49% (Oxford FPA study, Vessey et al.,1987). - KO <35g EE Risiko Relatif: 0.52

- KO >35g EE Risiko Relatif: 0.24 (Lanes et al., 1992)

- Lama rawat di rumah sakit untuk kista berkurang dari 38/100,000 non-user menjadi 3/100,000 pada pengguna KOK - Pil progestogen (POP) tidak mempunyai efek proteksi ini.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Mioma Uteri:
Tekanan ke organ intestinal

Penelitian kasus-kontrol kelompok

Perdarahan

studi Oxford/FR, KOK menunjukkan penurunan risiko mioma (leiomyomata). Terjadi reduksi 17% setiap lima tahun pada pengguna KO Kombinasi.
(Ross, RK et al, Br. Med. J. 1986, 293, 359-362, )

Tekanan pada usus

Mioma Uteri bukan kontra indikasi untuk menggunakan KO.

( Br J Obstet Gynaecol, 1999, 106(8):857-60)

Torsi mioma bertangkai

Tekanan pada Uretra dan kandung kemih

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Pencegahan IMS:
Proteksi tunggal
Combined oral contraceptives (COC)

Proteksi ganda
COC

+
+

Penggunaan Kondom

+ +
Pelvic inflammatory Disease (PID)

mikroorganisme IMS (terbatas pada Transmisi Perdarahan Pascapersalinan) IMS bakteria lain (Lues, chancroid, LGV)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO
Penyakit Radang Panggul (PRP):
- KOK mengurangi PRPD sekitar 50%!
- KOK mempertebal lendir serviks yang menyebabkan pencegahan invasi bakteri penyebab PRP

(endometritis, salpingitis, pelvioperitonitis). - KO kombinasi tidak memberikan proteksi terhadap transmisi virus

seperti Herpes, HPV atau HIV.

Keuntungan Non-kontrasepsi KO

Bukti Epidemiologik asosiasi

KO dengan Penyakit Radang Panggul (PRP):

(Modified from Washington et al, J. Am. Med. Assoc., 253, 2246-50, 1985 AMA)

Keuntungan Non-kontrasepsi KO Hubungan sindroma pramenstruasi dengan penggunaan KO kombinasi EE dan drospirenon vs. EE dan levonorgestrel:
104 perempuan dengan 62% gejala pramenstuasi (emosi negatif, emosi meledak-ledak dsb.)

6 bulan EE & Drospirenon vs. EE &Levonorgestrel (3mg Drospirenone derivat pironolactone dan 0,03mg EE2 )

kajian kuesioner kesehatan perempuan

Pengurangan 32% gejala SPM pada grup drospirenone

(Sangathawan M et al., Contraception 2005)
Modified from Washington et al, J. Am. Med. Assoc., 253, 2246-50, 1985 AMA.

Kontrasepsi oral Efek samping

Garis besar efek samping pada informasi pasien:
- Chloasma (langka)
Sakit kepala (Tidak cukup bukti dari studi placebo terkontrol) Depresi (terkadang) Payudara tegang (terkait progestogen) Kenaikan berat badan (sekitar 300g/tahun, tak lebih dari penambahan berat badan terkait usia) - Perubahan pada libido (dipertanyakan) - Gangguan haid/perdarahan bercak (6 bulan pertama), hipomenore, amenore - Naiknya tekanan darah

Yang dapat di diskusikan secara detil:

- Interaksi dengan obat-obatan lain - Risiko kardiovaskuler - Hepatik adenoma

Kontrasepsi oral Efek samping

Interaksi Farmakologi:

Catatan:
1. Beberapa obat mempengaruhi efektifitasan KO, menyebabkan komplikasi kehamilan atau kehamilan yang tidak di rencanakan. 2. KO dapat mempengaruhi metabolisme beberapa obat, yang mempengaruhi efektifitas pengobatan yang diberikan.

Kontrasepsi oral Efek samping

Interaksi farmakologi: (Tauboll E, Acta Neurol Scand 102, 5-52, 2000)
(ACOG Practice Bulletin Number 18, July 2000)

a) Obat-obat yang mempengaruhi efektifitas KO

Efektifitas KO

Efektifitas KO - Vitamin C - Paracetamol (+) +

Anticonvulsants - Phenytoin - Carbamazepin - Valproic acid ? Antibiotik - total - Rifampicin - Griseofulvin

++ +

(Relevansi klinik masih diperdebatkan)

(+) ++ +

Kontrasepsi oral Efek samping

Interaksi farmakologi:
b) Obat-obat yang mempengaruhi KO
Level serum yang berkurang karena penggunaan KO: ASS + Paracetamol + Morphine + Clofibrate + (Relevansi klinik masih diperdebatkan) Level serum yang bertambah karena penggunaan KO: Antipyrine + Alprazolam + Theophyllin/caffein + Cyclosporine + Diazepam + Prednisolone + (Relevansi klinik masih diperdebatkan)

Kontrasepsi oral Efek samping

Obat Anti epilepsi (fenobarbital, fenitoin dsb.) dan penggunaan

KO:
Obat Anti epilepsi menyebabkan induksi enzim mikrosom hati dan meningkatnya metabolisme dari beberapa obat dan KO. Kenaikan phenobarbital dan phenytoin EE-2-hydroxylase dan SHBG. Menurunkan kadar progestogen.

Kontrasepsi oral Efek samping

Tatalaksana kontrasepsi pada penderita epilepsi:
a) Pasangan baru: kontrasepsi barier dan pantang berkala. b) Jangka panjang: membatasi kelahiran (AKDR atau kontrasepsi oral monofasik dengan 0.035/0.030 mg ethinyl estradiol dan LNG/gestagen untuk 21 hari selama tiga sampai enam bulan, berkesinambungan. Penghentian selama 7 hari untuk terjadinya haid, diikuti dengan KO lanjutan. Cara alternatif, injeksi depo 3-bulanan(MPA). c) Pascapersalinan: IUD dengan pelepas levonorgestrel atau KO monofasik seperti yang dijelaskan di atas. d) Tidak ingin anak lagi: ligasi/koagulasi tuba atau vasektomi pasangan.

Kontrasepsi oral Efek samping Hepatik adenoma (sangat langka):

Prevalensi:
1:70,000 Pengguna KO (tidak tergantung jenis KO), pengguna jangka panjang.

Histologi:
Benjolan pada jaringan hati, hiperplasia atau adenoma.

Etiologi:
Ethinyl estradiol adalah steroid sintetis yang beralkilasi pada posisi ke-17 molekul. Karena insidennya sangat rendah, dapat menyebabkan disposisi genetis
(Scalori et al. Am J Obstet Gyncol 2002).

Penyebab klinis:
Temuan ultrasonografi atau gejala klinis dapat menyebabkan penghentian tiba-tiba penggunaan KO. Pemeriksaan ultrasonografi menunjukkan remisi lengkap setelah minggu/bulan.

Komplikasi:
Perdarahan intraperitoneal jika keluhan tidak ditangani secara serius dan penggunaan KO tidak dihentikan.

Kontrasepsi oral Efek samping Risiko kardiovaskuler:

Efek dosis estrogen terhadap parameter pembekuan darah

Kontrasepsi oral Efek samping Risiko Kardiovaskuler:

Risiko merokok dan usia pada perempuan dengan atau tanpa menggunakan KO

Kontrasepsi oral Efek samping Risiko kardiovaskuler (tromboemboli, infark miokardium, apoplexia):

Kontrasepsi oral Efek samping Studi kolaborasi WHO untuk penyakit kardiovaskuler (CVD) dan Kontrasepsi Hormon Steroid (Contraception 1998 May; 57 (5):315-324)
- Adjusted Odds Ratio (OR) dari seluruh CVD (Stroke, acute myocardial infarction
(AMI), venous thromboembolism (VTE) dikalkulasi seluruhnya
- Penggunaan kontrasepsi oral OR pada seluruh CVD 1.14 (95% CI: 0.79-1.63)
- Injeksi progestogen - Injeksi kombinasi
- Hasil:

1.02 (95% CI: 0.68-1.54) 0.95 (95% CI: 0.49-1.82)

tidak ada kenaikan bermakna OR untuk stroke, AMI dan VTE. tidak bermakna kenaikan OR untuk VTE untuk kontrasepsi oral dan kontrasepsi hanya progestogen

Kontrasepsi oral Efek samping Risiko Kardiovaskuler (thromboemboli, infark miokardium, apoplexia):

Konsekuensi pada manajemen klinis:

1. Perempuan dengan riwayat thromboemboli tidak sesuai menggunakan KO kombinasi (Kontraindikasi). 2. Perempuan dengan gangguan koagulasi genetis (resistensi terhadap faktor APC mutasi V-Leyden tidak dapat menggunakan KO kombinasi (kontraindikasi). homozigot resistensi APC berisiko 10 x heterozigot berisiko 3 - 5 x 3. Perokok > 30/35 tahun tidak boleh merokok jika mereka memakai KOK (kontraindikasi relatif). Alternatif: POP, IUD.

Risiko KO Dibandingkan Risiko Lain

Risiko kematian per tahun pada wanita pengguna kontrasepsi oral:
- Bukan Perokok dengan usia Kurang dari 35 dengan usia 35-44 1 dalam 66,700 1 dalam 200,000 beberapa risiko terendah! 1 dalam 28,000

- Perokok Berat (>25 rokok/hari)

dengan usia kurang dari 35 dengan usia 35-44

1 dalam
1 dalam 1 dalam

1,700
5,300 700

(Public Health Seattle Family Planning Program, Clinical Practice Guidelines 2001, and Lancet 2004, 363:1252)

Kontrasepsi Oral - Kontroversi

Kanker Payudara (1):

(Schlesselman, J.J., Contraception, 1989; 40,1-38)

Kontrasepsi Oral - Kontroversi Displasia serviks dan kanker:

Beberapa publikasi menjelaskan kenaikan risiko pengguna KO kombinasi: - 3,6-kali bertambahnya risiko dysplasia berat (Ylitalo et al.1999) - 3-4-kali bertambahnya risiko carcinoma in situ (Moreno et al., 2002; European-US study
dengan 3000 pasien)

- Naiknya risiko hanya pada carrier HPV (bukan untuk non-carrier) Bagaimanapun: - Merokok meningkatkan risiko perkembangan kanker serviks
(Int. Collab. epidemiolog. studies cervical cancer: Int J Cancer 2006, 118)

- Infeksi Chlamydia trachomatis menaikkan risiko kanker serviks invasif

(Smith et al. Int J Cancer 111 2004)

Kesimpulan: - Data tidak bisa disimpulkan jika hanya ada data tentang kontak seksual atau hanya merokok saja akan dikaitkan dengan peningkatan risiko!

Kontrasepsi Oral - Kontroversi

Migrain/sakit kepala yg tergantung siklus setelah 6 siklus KOK:
79.9 %

8.5 %

8.0 % 1.8 % 1.8 % tidak ada komentar

Tidak ada keluhan

berkurang

tidak berubah lebih buruk

Sakit kepala, serangan migrain pada 2,127 perempuan diberi KO kombinasi

(Schramm G. et al., Clin. Drug Invest. 2002; 22:221-231)

Kontraindikasi atau kehati-hatian penggunaan kontrasepsi (WHO)

WHO dan manager program KB mempromosikan skema

bertingkat (4 kategori) berupa kehati-hatian penggunaan daripada kategori kontraindikasi absolut dan relatif
Pada saat para spesialis OB/GYN dan institusi KB Eropa mengacu

pada kontraindikasi; para bidan, petugas KB dan pelatih (di 3 atau 4 negara di Dunia) lebih leluasa merujuk pada kategori kehati-hatian penggunaan karena lebih memberi akses untuk memperoleh kontrasepsi.
Apakah APCOC setuju dengan peryataan di atas?

Kontraindikasi Untuk Penggunaan Jangka - Panjang KO Kombinasi Kontraindikasi:

1. Penyakit hati akut atau progresif 2. Tumors hati tinak atau ganas 3. Tumor jinak tergantung hormon 4. Kejadian Thromboembolic atau infark myocardial pada riwayat 5. Gangguan Koagulatori (contoh. Resistensi terhadap APC) 6. Hypertriglyceridemia 7. Diabetes mellitus dengan penyakit pembuluh (terbatas) 8. Hipertensi berat

9. Pendarahan uterus tidak jelas, yang tidak terdiagnosa

10. Migrain yang tidak tergantung siklus 11. Otosclerosis dengan progresi pada kehamilan sebelumnya 12. Perempuan berusia 45 atau lebih yang merokok 13. Chloasma

Kontraindikasi Untuk Penggunaan Jangka Panjang KOK

Kontraindikasi Relatif:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Bedah major meningkatkan risiko thromboembolic dan imobilisasi harus mengakhiri penggunaan KO sementara Perokok berusia > 30tahun Porphyria Penyakit kantung empedu, riwayat intrahepatik cholestasis Gagal ginjal Gagal Jantung Thromboflebitis berulang Penyakit Sickle Sel (Anemia Bulan Sabit)

Alasan-alasan Penghentian Penggunaan KO Kombinasi

Penghentian Penggunaan Kontrasepsi Oral:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Pertama kali migrain atau sefalgia berat Meningkatnya episode epilepsi pada pasien (semua jenis epilepsi) Gangguan visual, gangguan pendengaran Tumor Hati Cholestasis, icterus Hepatitis aktif atau baru Flebitis Thromboembolism Kenaikan tekanan darah yang signifikan

Kehati-hatian Penggunaan Pil Kontrasepsi Oral (WHO)

Kategori WHO 1 (aman & bermanfaat):

Postpartum >= 21 hari Pasca keguguran, dengan pengguguran dilakukan trimester pertama atau kedua Riwayat diabetes kehamilan Diabetes Varises Sakit kepala ringan Pola ireguler pendarahan per-vaginal tanpa anemia Riwayat PRP, riwayat PRP sekarang atau sebelumnya Riwayat IMS sekarang atau sebelumnya Vaginitis tanpa servisitis purulenta

Kehati-hatian Penggunaan Pil Kontrasepsi Oral (WHO)

Kategori WHO 1 (aman & bermanfaat):

Bertambahnya resiko IMS HIV-positif atau sedang berisiko terinfeksi HIV atau AIDS Tumor jinak payudara Riwayat kanker payudara, kanker endometrial atau ovarium Cervical ektropion Carrier virus hepatitis Mioma uteri Pernah mengalami Kehamilan ektopik Obesitas Kondisi Tiroid

Kehati-hatian Penggunaan Pil Kontrasepsi Oral (WHO)

Kategori WHO 2 (manfaat diatas risiko):

Sefalgia berat setelah inisiasi Pil Kontrasepsi Oral Diabetes mellitus Bedah major dengan imobilisasi yang lebih lama Penyakit Sickle Sel, penyakit hemoglobin C Tekanan darah 140/100 sampai 159/109 mm Hg Massa payudara yang belum terdiagnosa Kanker Serviks Usia >50 tahun Kondisi yang mengarah pada ketidak-patuhan medik Riwayat anomali kandungan lipid darah Riwayat infark miokardium prematur

Kehati-hatian Penggunaan Pil Kontrasepsi Oral (WHO)

Kategori WHO 3 (Pertimbangkan Manfaat terhadap Risiko):

- Postpartum < 21 hari - Laktasi (6 minggu hingga 6 bulan)
Pendarahan uterus atau vagina yang tak terdiagnosa Usia > 35 years dan merokok kurang dari 20 rokok per hari Riwayat kanker payudara tetapi tidak terjadi kembali 5 tahun belakangan Interaksi obat Penyakit kantung empedu

Kehati-hatian Penggunaan Pil Kontrasepsi Oral (WHO)

Kategori WHO 4 (Risiko lebih besar dari Manfaat):
- Tromboemboli vena - Cerebrovascular Disease atau penyakit arteri koroner - Penyakit katub jantung (struktural) - Diabetes dengan komplikasi - Kanker payudara - Kehamilan - Laktasi (< 6 minggu dari postpartum) - Penyakit Hati - Sakit kepala dengan simptom neurologis fokal - Bedah major dengan imobilisasi yang lebih lama - Usia > 35 tahun dan merokok 20 batang atau lebih per hari - Hipertensi (TD > 160/100 Hg disertai gangguan vaskuler progresif.

Kontrasepsi Pascasenggama/Kontrasepsi darurat

Sinonim: Cara Kerja:

Morning after pill Progestins mempengaruhi endometrium dan sehingga tidak dapat memfasilitasi proses implantasi 1) 2 x 0.75mg levonorgestrel (selang 12 jam antar dosis) 2) 1 x 1.5mg levonorgestrel atau 3) Yuzpe regimen: 2 tablets dalam 48 jam pasca senggama dan 2 tablet lagi pada 12 jam setelah dosis pertama. Setiap tablet mengandung 0.25 mg LNG (levonorgestrel) dan 50g ethinyl estradiol. Jadi setiap dosis (2 tablet) terdiri dari 0.50 mg LNG dan 100 g EE Perhatikan Efek samping!

Metode:

Kontrasepsi Darurat
1500 g LNG = Levonorgestrel:

Dalam 3 X 24 jam pertama setelah sanggama tanpa pelindung Muntah pada 4 jam pertama asupan, perlu asupan pengganti 750 g LNG Dikonsumsi bersamaan atau setelah makan Asupan tambahan 15 mg Meloxicam (Cox-2-inhibitor) mencegah ovulasi dan meningkatkan efisiensi efeksamping: dua pendarahan akan terjadi pada haid berikut (setelah asupan tablet terakhir dan saat menstruasi yang di harapkan) baik pada penggunaan pasca ovulasi atau seminggu lebih awal dari/pra ovulasi. Perlu kontrasepsi tambahan pada sanggama berikutnya selama siklus berjalan karena ovulasi dapat terjadi tidak lama setelah penggunaan LNG

Kontrasepsi Darurat
1500 g LNG = Levonorgestrel (lanjutan):

Perhatikan efek samping yang ada dalam daftar seperti sakit kepala, mual, muntah-muntah dan gejala yang tak disebutkan seperti gangguan sensor optik dan akustik (pengaruh farmakologi) LNG tidak teratogenik dan juga tidak menyebabkan abortus LNG dapat mengurangi produksi ASI pada ibu menyusui LNG tidak berbahaya bagi bayi tetapi sangat dianjurkan untuk memberikan ASI dahulu sebelum meminum obat dan tunda pemberian ASI berikutnya Test kehamilan dan dan konsultasi dibutuhkan jika tidak dapat haid

Kontrasepsi Darurat
Hasil:

Angka kehamilan 1.5 1,8% (4136 pasien, ketiga regimen sama efektif!) 4) 1x10mg mifepristone (antiprogestin RU 486) 5) Insersi AKDR/IUD tembaga dalam 3-7 hari (semakin lama dari waktu ideal, semakin kurang efisiensi pencegahan kehamilan)

Lainnya:

CATATAN: Intersepsi postcoital adalah satu-satunya rekomendasi untuk kontrasepsi darurat, tidak dianjurkan sebagai kontrasepsi rutin karena asupan hormonal mendadak dan dalam jumlah besar, dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan dan gangguan siklus haid yang normal!

Mengganti Dosis Pil Kontrasepsi Yang Hilang

Keuntungan dan Risiko Kontrasepsi Oral

Rangkuman

Rangkuman Keuntungan dan Risiko Kontrasepsi

Keuntungan Onkologi:
Kanker Ovarium Pengurangan > 80%

(Cancer and Steroid Hormone Study, N. Engl. J. Med .1987)

Kanker Endometrium

Pengurangan 50%

(WHO Collaborative Study, Int. J. Epidemiol. 1988)

Choriocarcinoma

Pengurangan (proporsinya beragam dan kurangnya data pendukung)

Rangkuman Keuntungan dan Risiko Kontrasepsi

Lainnya:
Pengurangan dismenore
(Mishel DR Jr, AM J Obstet Gynecol 1982)

> 60% > 60% 40% (estimasi) 50 % (estimasi) 76% (estimasi)

Penyakit Radang Panggul

(Panser LA et al., Contraception 1991)

Tumor Jinak Payudara

(Charreau L et al., Eur J Cancer Prevention 1993)

Kista Fungsional Ovarium (tergantung dosis)

(Lanes SF, Am J Obstet Gynecol 1992)

Pencegahan Osteoporosis (paling sedikit 2 tahun)

(Kleerekoper M et al., Arch Int Med 1991)

Pengurangan bermakna kehamilan ektopik

(Sivin et al., Stud Fam Plann 1988)

> 90%

Biaya dan Keuntungan Penggunaan Kontrasepsi

Dgn biaya sekitar $7.1 dolar per tahun, penggunaan kontrasepsi modern (berbagai metode) dapat mencegah:

187 juta kehamilan yang tidak direncanakan 60 juta kelahiran di luar rencana 105 juta abortus provokatus 2,7 juta kematian bayi 215.000 kematian maternal (termasuk 79.000 abortus tak aman) 685,000 anak dari Ibu yang meninggal komplikasi kehamilan atau persalinan Memenuhi kebutuhan 201 juta perempuan yang tidak mempunyai akses terhadap kontrasepsi efektif (dapat memakan biaya hingga $3.9 juta) dan dapat mencegah 52 juta kehamilan setiap tahunnya. (UNFPA State of the World population 2004)

Keuntungan Pengunaan KO dari Aspek Sosial Ekonomi

Berkurangnya hari Rawat Inap (hari per 100,000 perempuan) pada:
Kurangnya kandungan zat besi dalam plasma Tunor jinak payudara Penyebaran infeksi ke bagian dalam Kehamilan Ektopik Kista ovarium Rheumatoid arthritis Kanker Endometrium Kanker Ovarium 320 235 156 117 35 32 5 4
(Ory HW, Int Fam Plan Perspect, 1982)

Rangkuman Manfaat Non-kontraseptif KO

Menanggulangi Perdarahan Disfungsional Uterus Mencegah PCO - syndrome Mengurangi gejala kegagalan ovarium prematur Mencegah kista fungsional ovarium (bukan untuk terapi) Perbaikan amenore terkait dengan hiperprolaktinemi/disfungsi hipotalamik Mencegah Nyeri Panggul Menghilangkan nyeri tengah siklus (mittelsmerz) Perbaikan Endometriosis (Siklus panjang, POP) Mengurangi jumlah kehilangan darah (perdarahan antar siklus atau menoragi) Memperbaiki kulit berjerawat dengan antiandrogen progestin
(Kaunitz AM, Contraception 1999)

Kesimpulan 1

Pada umumnya, keuntungan dari kontrasepsi oral kombinasi adalah lebih banyak daripada keterbatasannya. Pemberian kontrasepsi harus dengan pengawasan yang baik dan sedapat mungkin menggunakan dosis yang paling rendah tetapi tetap efektif .

Kesimpulan 2
80 - 90% perempuan tidak menyadari banyaknya keuntungan KO. Oleh sebab itu perlu dilakukan konseling berkesinambungan untuk calon/para pengguna dimana hal ini dapat di lakukan oleh dokter, bidan, dan institusi masyarakat:
% Perempuan Yang Tidak Menyadari Keuntungan KO 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Women Unaware of Benefit in 1991 (n=247) Women Unaware of Benefit in 1995 (n=336)

Efek protektif KO
(ACOG, Obstet Gyncecol, 1993)

Kesimpulan 3

Kontrasepsi hormonal/oral adalah satu penemuan di abad ke-20 yang memiliki banyak keuntungan tetapi tidak banyak dimanfaatkan karena kurang dipahami. Padahal bukan tidak mungkin bahwa kontrasepsi telah menyelamatkan banyak nyawa seperti pengobatan dengan antibiotika atau upaya kesehatan pencegahan melalui vaksinasi!

Kesimpulan 4

Kesehatan reproduksi perempuan meningkat secara signifikan

melalui penggunaan kontrasepsi oral. Pengurangan kesuburan melalui pengenalan dan perluasan penggunaan kontrasepsi oral berkontribusi secara bermakna terhadap kesinambungan pembangunan negara.