Feriandri Utomo

Neoplasia berarti pertumbuhan baru

Sir Ruppert Willis (onkolog), mendefinisikan tumor :
Massa abnormal
Pertumbuhan berlebihan
Tidak terkoordinasi dengan jaringan normal
Terus tumbuh walaupun rangsang pencetusnya

dihilangkan
Perubahan genetik : proliferase berlebihan dan

tidak beraturan (unregulasi)

Tumbuh otonom : independen terhadap stimulus
fisiologis
Klonal : kumpulan dari sel tumor yang berasal dari
sel tunggal yang mengalami perubahan genetik

 Tumor Benigna dan malignan mempunyai 2

komponen dasar :
(1) parenkim : sel klonal neoplastik
(2) stroma reaktif : jaringan ikat, pembuluh
darah, makrofag dan
limfosit
Sel neoplastik menentukan tingkah laku tumor

dan konsekuensi patologisnya, tetapi untuk

pertumbuhannya sangat bergantung pada stroma
(suplai darah dan jaringan ikat)

Monoclonality of neoplasms:

Hipotesis genetik kanker suatu

massa tumor merupakan akibat dari

ekspansi klonal suatu sel progenitor
tunggal yang tdk mengalami/ gagal
repair dari kerusakan genetik.
Dapat dilihat/dibuktikan pada

wanita dengan petanda x-linked

polimorfik (misalnya pada reseptor
androgen).
4

Terdapat 4 (empat) kelompok gen yang

mengatur pertumbuhan normal:

Gen pencetus pertumbuhan (the growth-

promoting genes) proto-oncogenes

Gen penghambat pertumbuhan (the growth-

inhibiting) tumor supressor genes

Gen pengatur apoptosis (genes that regulate

programmed cell death)

Gen yang terlibat dalam repair DNA

Target utama kerusakan genetik

Karsinogenesis a multistep process

pada tingkatan fenotipik dan genotipik

akumulasi kerusakan genetik/ mutasi.
Atribut fenotipik dari neoplasma ganas (y.i.

proliferasi eksesif, lokal invasif,

kemampuan metastasis):
fenomena progresi
tumor
6

Pada tingkat molekular:

progresi tumor dan heterogenitas merupakan

akibat akumulasi mutasi/ kerusakan genetik
pada sel yang berbeda,

membentuk subklonal2 yang mempunyai

kemampuan untuk tumbuh dgn cepat,
melakukan invasi, dan metastasis, serta
resistensi atau respons thd terapi.

Even though most malignant tumors are monoclonal in origin, by the

time they become clinically evident their constituent cells are
extremelly heterogeneouse
7

The use of X-linked markers as evidence of the

monoclonality of neoplasms.
Because of random X inactivation, all females are
mosaics with two cell populations (with different
alleles for the androgen receptor labeled A and B in
this case).
When neoplasms that arise in women who are
heterozygous for X-linked markers are analyzed,
they are made up of cells that contain the active
maternal (XA) or the paternal (XB) X chromosome
but not both.
8

Tumor progression and generation of heterogeneity.

New subclones arise from the descendants of the original transformed cell by multiple mutations.
With progression the tumor mass becomes enriched for variants that are more adept at evading
host defenses and are likely to be more aggressive.

10

Tujuh perubahan fundamental dalam fisiologi sel

yg menentukan fenotip dari keganasan:
1.

Self-sufficiency in growth signals

kemampuan neoplasma berproliferasi
tanpa stimuli dari luar (sbg akibat dari
aktivasi onkogenik).

2.

Insensitivity to growth-inhibitory signals

neoplasma tdk merespon inhibitor2 pada
sel normal dan inhibitor direk dari CDKIs.
11

Tujuh perubahan fundamental dalam fisiologi sel yg

menentukan fenotip dari keganasan (2):
3.

Evasion of apoptosis akibat inaktivasi p53 atau aktivasi

gen anti-apoptotik.

4.

Limitless replicative potential avoiding cellular

senescence & mitotic catastrophe

5.

Sustained angiogenesis induksi angiogenesis untuk

menjaga suplai nutrisi & O2

6.

Ability to invade & metastasize

7.

Defects in DNA repair

12

 Secara umum:-oma terhadap sel asal

Adenoma : neoplasma epitel jinak yang

berasal dari kelenjar, gambarannya dapat/tidak

menyerupai struktur kelenjar
Papilloma : secara mikroskopik atau
makroskopik menyerupai jari-jari atau tonjolan
dari permukaan epitel
Cystadenoma : masa kistik besar
Papillary cystadenoma : gambaran papiler
yang menonjol ke ruangan kistik
Polyp : neoplasma yang menonjol di atas
permukaan mukosa

 Sarcoma : tumor ganas yang berasal dari sel

mesenkim,
contoh : fibrosarcoma, chondrosarcoma,
leiomyosarcoma dan rhabdomyosarcoma
Carcinoma : tumor ganas yang berasal dari sel
epitel, dapat berasal dari ke tiga lapisan germinal,
karsinoma diklasifikasikan lagi :
Squamous cell carcinoma : kanker dimana
sel tumor menyerupai epitel gepeng berlapis
adenocarcinoma : lesi neoplastik dimana sel
epitel neoplastik memberi gambaran kelenjar

 Teratoma : mengandung sel matur atau imatur,

pada jaringan kadang terlihat adanya lebih dari

satu lapisan germal dan kadang terdiri dari tiga
lapisan germal, yang berasal dari sel totipoten.
Secara normal terdapat di ovarium dan testis,
kadang terdapat di midline tubuh sebagai sisa
embrionik
benign (mature) teratoma : seluruh komponen

berdiferensiasi baik
malignant (immature) teratoma : berdiferensiasi
buruk

 Diferensiasi : menggambarkan seberapa jauh sel

parenkim neoplastik menyerupai sel parenkim

normal, secara morfologis dan fungsional
Buruknya diferensiasi disebut anaplasia
Secara umum tumor jinak diferensiasinya baik
Pada tumor jinak yang diferensiasinya baik,

mitosis sedikit ditemukan dan mempunyai

konfigurasi sel yang normal

 Neoplasia ganas ditandai dengan adanya gambaran

diferensiasi sel parenkim yang luas. Dari yang

diferensiasinya baik sampai yang diferensiasi buruk
Di antara ekstrim tersebut terdapat diferensiasi

yang moderat
Anaplastik : neoplasia ganas yang terdiri dari sel

yang berdiferensiasi buruk, sehingga istilah

anaplasia berarti mundur ke belakang, berubah
menjadi bentuk yang lebih primitif

 Diferensiasi yang buruk /anaplasia, ditemukan adanya

perubahan morfologik :
Pleomorphism : variasi dalam ukuran dan bentuk
pada sel maupun inti
Abnormal nuclear morphology :
Hiperkromatik : inti sel mengandung banyak kromatin

dan tampak gelap

Nukleus tampak besar, dengan perbandingan rasio inti
dan sitoplasma 1:1, yang secara normal 1:4 atau 1:6
Bentuk inti bervariasi dan sering iregular
Kromatin tampak kasar dan bisa terdistribusi di
sepanjang membran nukleus
Nukleoli tampak besar

Mitosis
Tumor yang diferensiasinya buruk biasanya

mengandung banyak mitosis, menggambarkan

aktifitas proliferasi sel parenkim yang tinggi
jaringan normal yang mempunyai turnover

yang cepat, seperti sumsum tulang,

mempunyai banyak mitosis dan proliferasi non
neoplastik seperti hiperplasia juga
mengandung banyak mitosis
Yang penting adalah adanya gambaran mitosis

atipik, kadang terlihat mitosis tripolar,

quadripolar atau multipolar

 Hilangnya polaritas : polaritas/orientasi pada

sel anaplastik biasanya terganggu

Perubahan lain :
Pembentukan

tumor giant cells

Pertumbuhan sel tumor membutuhkan suplai

darah, sering stroma vaskular kurang dan

banyak tumor anaplastik yang mengalami
nekrosis iskemik.

 Metaplasia:penggantian satu tipe sel dewasa

dengan tipe sel dewasa lain. Metaplasia biasanya

berhubungan dengan kerusakan jaringan, proses
perbaikan dan regenerasi
Displasia:pertumbuhan yang tidak teratur
Displasia terjadi di epitel dan ditandai dengan

hilangnya keseragaman sel dan hilangnya orientasi

arsitektur sel
Sel displasia menunjukkan gambaran pleiomorphism

dan adanya inti sel hiperkromatik yang besar

 Karsinoma in situ/neoplasma preinvasive : perubahan

displastik menjadi jelas dan melibatkan seluruh lapisan

epitel tapi masih belum menembus membran basalis
Begitu sel tumor menembus membran basalis, disebut
tumor yang invasif
Displasia tidak selalu menjadi kanker
Perubahan ringan sampai sedang yang tidak
melibatkan seluruh lapisan epitel masih dapat
reversibel dan bila penyebabnya dihilangkan dapat
kembali menjadi normal
karsinoma in situ membutuhkan waktu tahunan untuk
menjadi invasif

 Semakin baik diferensiasi dari sel, semakin baik

sel tersebut mempertahankan fungsinya

Sel anaplastik yang diferensiasinya buruk, akan
kehilangan fungsi normal dari sel tersebut
Semakin cepat pertumbuhan tumor, semakin
anaplastik tumor tersebut, dan semakin sel
tersebut kehilangan fungsi normalnya
Sel pada tumor jinak biasanya berdiferensiasi
baik dan menyerupai sel asalnya

Feriandri Utomo

 Adult human maintains ~10 15 cells

Stem cells undergo ~1012 divisions per day
There is a balance between cell birth and cell

death

Random mutations disrupt homeostasis

Sel Normal
Perubahan tahap

seluler
permanen

Perubahan Genetik

Pembelahan tidak

terkontrol

Tumor

Tumor atau neoplasma adalah

Pertumbuhan baru jaringan yang
abnormal, tumbuh berlebihan, tidak
terkoordinasi dengan jaringan normal
dan terus meskipun rangsang yang
menimbulkan telah hilang

Cancer

Kepiting

Neoplasia is an abnormality of cell

growth and multiplication

characterised by

At cellular level
Excessive cellular proliferation
Uncoordinated growth
Tissue infiltration
At molecular level `
Disorder of growth regulatory genes
Develops in a multistep fashion

Karsinogenesis ~ onkogenesis ; sebutan untuk

perkembangan kanker

Karsinogenesis

Ganas

Invasi
- Metastasis

Karsinogenesis
Proses transformasi sel normal menjadi
sel tumor karena adanya perubahan
genetik yang permanen
Merupakan proses yang berlangsung lama
dibutuhkan waktu untuk pembelahan dari
satu sel yang mengalami transformasi
menjadi kelompok sel
Kompleks

Segala sesuatu / agent yang

menyebabkan
terjadinya kanker
Golongan

Kimia
Radiasi
Biologik

Jenis

Tumor

Keterangan

Hidrokarbon
polisiklik
Aromatik(HPA)
Amin aromatik
(naftilamin beta)

Ka paru, kulit

Rokok,
minyak mineral

Ka kandung kemih

Pekerja pabrik
pewarna,karet

Nitrosamin

Ka usus

Pd binatang

Pewarna azo

Ka kandung kemih
,hati

Pd binatang

Siklofosfamid

leukemia

Resiko rendah

Vinil klorida

Angiosarkoma hati

Pabrik PVC

Radiasi ultraviolet kanker kulit

Karsinoma sel
basal,melanoma
Radiasi UVmenimbulkan pyrimidine

dimermerusak fosfodiester DNA

Virus

Tumor

Keterangan

Human Papiloma Papiloma

(HPV)
Kanker serviks

Jinak
HPV tipe 16&18

Epstein Barr

Limfoma Burkitt
Ka nasofaring

Hub dg malaria
Di Afrika &Timur
jauh

Hepatitis B & C

Ka hati (hepato
Seluler)

Berhubungan
erat

Ko karsinogen :
Faktor hormonal
Faktor immunologik

Inisiasi

Promosi

Transformasi
Persistensi

Inisiasi/Mutasi Primer
Transformasi genetik oleh karsinogen (inisiator)
- fiksasi terhadap genom
- Menghindar apoptosis
- menghindar dari rejeksi sistem imun

Promosi
Perubahan lebih lanjut karena adanya promotor yang
menyebakan proliferasi klonal pada sel-sel yang
ditranformasi
- stimulasi ekspansi cell dari klon termutasi
- Menghindar apoptosis berlanjut
- Menghindar dari rejeksi sistem imun berlanjut

 Konversi/Transformasi
-

epigenetic &/atau Mutasi

sekunder
- immortalization, Aktivasi
telomerase
- Hilangnya cell contact inhibition
- Angiogenesis tumor primer
Persistensi (Menetap)/Progresi
Terjadi bila proliferasi klonal dari sel
tumor tidak
lagi memerlukan inisiator dan
promotor. Sel tumor tumbuh secara otonom
- Mutasi tersier

 Metastasis
--

breach of vascular endothelium

-- lodging & binding to capillary beds

-- invasion of secondary sites

Interaksi Karsinogen Sel

Tobacco smoking and cancer: The promise of molecular epidemiology

Sophia S. Wang, B.S., Jonathan M. Samet, M.D., M.S.
Salud Publica Mex 1997;39:331-345.

Interaksi Inflamatory Sel Epitel dalam Multi Step Karsinogenesis (Inflamasi Kronik)

Moss SF and Blaser MJ (2005) Mechanisms of Disease: inflammation and the origins of cancer. Nat Clin
Pract Oncol 2: 9097 10.1038/ncponc0081

Alterations of Specific Cellular Functions

in Cancer
DNA Repair
Tumor Suppressor Genes

Oncogenes

Inactivation
Activation

Differentiation

Apoptosis/Proliferation

CANCER

 Delesi

/ amplifikasi gen

Mutasi

Insersi

Point Mutations

Ketidak

stabilan genetik /Genetic Instability

Microsatellite Instability (MSI)

Chromosomal Instability (CIN)

Perubahan genetik
Mutasi di nonaktifkan
Interstitial DNA deletion

Perubahaan Epigenetic
Hipermetilasi pada Promoter.

. Ekspresi Telomerase

2. Tumor Supresor Gen (TSG)

inaktif
3. Protooncogen ----> oncogen
4. Gen pengatur apoptosis

1. Telomere
Sel Normal : 60-70 replikasi

sel tdk dapat

membelah (aging)
Terjadi karena Telomere memendek
Tumor : Aktivitas telomerase

Telomer ?

Suatu kompleks nukleoprotein (untaian DNA khusus)

pada ujung 3 kromosom linear
Terdiri atas sekuens basa berulang TTAGGG
sepanjang 2 20 kb yang dikelilingi oleh protein
spesifik dg ujung 3 menggantung (100-200 nt)

Pada sel somatik normal tidak dapat

direplikasi oleh proses replikasi DNA

konvensional,

telomere memendek 50 200 bp setiap

kali pembelahan sel
Hilangnya telomer di bawah batas

ambang dapat menginduksi terjadinya

senescence

Telomerase?
RNA-dependent DNA polymerase
RNA nya template untuk elongasi ujung 3 pita
DNA dengan cara mensintesis ulang basa
telomer
Fungsi ;
Menstabilkan panjang telomer
Proses pembelahan sel (Diferensiasi sel,
Proliferasi, hambatan apoptosis,
tumorigenesis)
Perbaikan DNA
Pada > 90% sel tumor , sel line, germ-line
cells, stem cells.

Terdapat pada > 90% sel tumor manusia, sel

line,
germ-line cells, stem cells.
Sel somatik normal (-)

2. Tumor
Tumor Supresor
Supresor Gen
Gen
2.
Merupakan gen penghambat pertumbuhan
dan
merangsang diferensiasi sel
Termasuk gen resesif
Mutasi terjadi pada kedua alel
mutasi gen
protein inaktif
kehilangan
daya
hambat
contoh gen p53
tipe wild
tipe mutan

Pada sel binatang : Pengaturan

pada restriction points oleh faktor
pertumbuhan
Pada umumnya pengaturan siklus
sel yang utama terjadi di G1

Cell cycle checkpoints:

Mencegah pembelahan sel masuk
ke fase selanjutnya bila fase
sebelumnya belum lengkap
Memastikan kromosom yang
rusak atau tidak lengkap tidak
bereplikasi dan diwariskan ke sel
anak.

DNA rusak/ replikasi tidak sempurna

Aktivasi jalur sinyal (terutama berupa kinase protein)
- Penghentian siklus
- Aktivasi reparasi DNA
- apoptosis
Protein pengendali siklus sel a.l. : p53, MPF (maturation promoting
factor), Rb, dll.)

-Protein p53 berperan penting pada

penghentian siklus di G1.
-Kerusakan DNA akan mengaktivasi
ATM dan Chk2 ----- fosforilasi p53
----- stabilisasi p53 ----- jumlah
meningkat ------ induksi berbagai
protein ------- cell arrest

Replikasi DNA hanya terjadi

sekali per siklus sel
Dikendalikan oleh protein MCM
MCM dan ORC berikatan pada
ORI ---- inisiasi replikasi DNA
MCM : licencing factor
Setelah replikasi dimulai, MCM
akan dilepaskan
MCM hanya mengikat DNA pada
fase G1

Pengendalian dari fase G2 ke fase M oleh Maturation

promoting factor (MPF). Chk1 & Chk2 memfosforilasi Cdc25C
fosfatase---- inaktif ---- MPF tidak aktif --- G2 arrest

Pada fase S dan G2, Cdc2 membentuk kompleks dengan cyclin B

Fosforilasi Cdc2 pada Thr 161 : aktivasi MPF
Fosforilasi Cdc2 pada Thr 14 dan Tyr 15 : inaktivasi
Defosforilasi ----- MPF aktif ---- mitosis
Aktivitas MPF berakhir dengan degradasi Cyclin B

Mekanisme aktivasi Cdk

Peranan cyclin dan cdk pada

siklus sel

Faktor pertumbuhan dan siklin tipe D

Proliferasi sel binatang terutama dikendalikan oleh faktor pertumbuhan

ekstrasel

gatekeepe
r

TSG

Menekan proliferasi sel secara

langsung
: RB, p53

Caretaker
Mengatur integritas genom dg memperbaiki
DNA yang rusak
: BRCA 1,2

Inaktivasi Protein Rb
Signal Faktor pertumbuhan +

Aktivasi cdc2 kinase

Rb

P
Rb

E2F

E2F

Replikasi DNa

Replikasi DNa

www.impactaging.com/papers

p53. Positive/ strong

Gen Yang menentukan sifatsifat neoplastik tumor

Proto- onkogen:
Gen yang mengatur pertumbuhan
dan diferensiasi sel normal
Proto onkogen
onkogen :
Translokasi, Point mutasi,
amplifikasi, insersi atau dilesi

Proto-oncogene
Gene mutation, gene movement,
or change in regulatory
sequences or position

Oncogene
transcription

Oncogene-Product
Mechanisms of DNA damage/mutation
chemical reactive agents, reactive oxygen species,
environmental agents
radiation
replication damage translocations, deletions,
insertions
viral insertion/excision

Breakage at
fragile sites &
translocations

Normal

14

Burkitts
lymphoma

14

14

c-myc oncogene
Immunoglobulin gene

Mutated

Normal

CGA
Alanine

CCA

GCC

CGA
Alanine

Point mutasi

Glyserine

subsitusi basa
Arginine

CTA

GCC

Aspartic acid
Arginine

C
Amplified
Normal
Oncogene
Multiple copies inserted

Amplifikasi multipel kopi onkogen (gen c-myc pada

retinoblastoma)

hasil proliferasi sel yang

distimulasi oleh onkoprotein

D
Normal
After insertion
Oncogene

Peningkatan ekspresi onkogen

Promotor gene

Infeksi retroviral

Menurut fungsi onkoprotein :

1. nuclear-binding oncoprotein terlibat
dalam pengaturan proliferasi seluler
2. Aktivitas tirosin kinase
3. Faktor pertumbuhan
4. Reseptor faktor pertumbuhan
5. Aktivitas terkait cyclic nucleotide

A.

B.

C.

D.

Growth
factor

Onkoprotein mengatur
signal intraseluler untuk
merangsang mitosis
Onkoprotein
menghasilkan reseptor
growth factor
Onkoprotein
menghasilkan growth
factor
Gangguan signal
intraselular antara
membran sel dan
nukleus

Recepto
r
B

A
Nucleus

C
D

Signalin
g
Recepto
r
Growth
factor

Abnormalitas Ekspresi onkogen Tumor

Protein yang dibuat kemungkinan:
a. jumlah normal, molekul berbeda
efek biologis berbeda
contoh: ras mutan , hiperaktif
b. molekul normal, jumlah berlebihan
contoh : erb B1, erb B2, C myc

Pulasan IHK - c-erb B2 positif kuat (3 +)

HER-2 probes (5-30 signal/nucleus)

CEP 17 probes (1- 4 signal/nucleus)

4. Pengatur
apoptosis
apoptosis = kematian sel terprogram
gen
perangsang apoptosis - Bax
penghambat apoptosis bcl2
jumlah sel bergantung hubungan
keduanya

e
y
en

a
r
a
b

u
t
n

o
m

g
r

s
a
an

Penyebaran tumor ganas

Invasi
penyebaran lokal
- fase in situ
- fase invasi
Terdapat kepekaan jaringan tubuh terhadap invasi
Metastasis

penyebaran jauh

perjalanan : - invasi matriks ekstrasekuler

- Penyebaran vaskuler
tempat

- pertumbuhan sel tumor di

Matrix degrading enzymes: MMP

Cell adhesion; - integrin
matriks
- e cadherin

selsel-sel

Cell motility ;
- Hepatocyte Growth
Factor
Insulin Like Growth Factor

1. Loosening of intercellular junction

E-cadherin mutation

2. Attachment to matrix
Cancer cells have high number of receptors to ECM like

laminin receptor

3. Degradation of ECM
By secreting metalloproteinases

4. Migration
By the action of cytokines and chemokines

5. Homing
Expression of adhesion molecules

destruct near
tissue

destruct far
tissue

Grading & staging tumor ganas

Latar belakang

tumor ganas tidak diobati

meningkat progresif

Tujuan :
1. Memberi perencanaan pengobatan
2. Memberi petunjuk prognosis
3. Sarana pertukaran informasi antar pusat
pengobatan kanker

Grading
Menentukan derajat keganasan dan agresivitas
Penilaian histologik ( histological grading )
Gambaran yang penting
- jumlah mitosis
- Ukuran inti
- Derajat kesesuaian dengan jaringan normal

Kelemahan : hubungan gambaran histologik dan

sifat
biologik tidak sempurna
Kurang mempunyai arti klinik
Diberi nilai I IV
pathological staging : penilaian dalamnya invasi
tumor

Staging
Penilaian klinik
Penilaian ukuran tumor primer dan luasnya penyebaran
ke KGB dan tempat yang jauh ( metastasis )
Klasifikasi TNM:
T= Tumor Primer dan Ukuran Tumor

T(04),

N= Status Limfa Nodul Yang Mengandung Metastasis

N(03)

M= Ada Tidaknya metastasis

M( 0-2)

Lokasi tumor ditentukan menurut nomor kode

International Clasifications Diseases-0ncology (ICDO)
dari WHO

Pengobatan kanker
Pembedahan

Eksisi luas : tentukan tepi sayatan sudah bebas dari sel tumor
Radikal : mengangkat KGB regional
Paliatif : rasa sakit, memulihkan fungsi alat tubuh yang tertekan

Radiasi

Tesendiri : tumor radiosensitif letak dalam

Pasca bedah : menghancurkan sisa sel tumor yang tidak terangkat
dengan pembedahan
Paliatif : tumor ganas/luas untuk memudahkan pengangkatan

Kemoterapi

Tersendiri
tumor tertentu
Setelah pembedahan

Imunoterapi : interferon, interleukin-2

Targeted terapi : Her-2, CD 20

EGFR / HER2

Membrane

p21ras
P

Raf
P

p38 MAPK
pp90rsk

Mek

Nucleus
E2/Tam

ER ER

P
P
AIB1 CBP

Hormone-dependent growth

MAPK
c-jun c-fos

Cell proliferation

EGFR/HER2

Inhibition

Membrane

p21ras

Raf

Mek
Nucleus
E2/Tam

MAPK

ER ER
AIB1 CBP

Hormone-dependent growth

c-jun c-fos

Cell proliferation