FARMAKOKINETIK ;

METABOLISME DAN EKSKRESI 

Dr. Linggom Kurniaty, SpFK

 TUJUAN PEMBELAJARAN 

Mahasiswa memahami : 
1. Farmakokinetik metabolisme dan ekskresi obat 
2. Tahapan metabolisme obat
3. First pass metabolisme 
4. Tahapan ekskresi obat
5. Faktor yang mempercepat ekskresi obat 
 FARMAKOKINETIK  Nasib Obat di dalam Tubuh 

1. Absorpsi 
3. Metabolisme 
2. Distribusi 
4. Ekskresi 
FARMAKOKINETIK METABOLISME-EKSKRESI 
• Pada dasarnya obat
merupakan zat asing bagi
tubuh sehingga tubuh
akan berusaha untuk
merombaknya menjadi
metabolit yang tidak aktif ,
bersifat lebih hidrofil
    --> Metabolisme/ 
          Biotransformasi, 
   agar  memudahkan proses
   ekskresinya oleh ginjal.
• Obat yang telah diserap usus ke dalam sirkulasi -->
diangkut melalui sistim pembuluh porta ke hati.
Dalam hati seluruh atau sebagian obat mengalami
perubahan kimiawi secara enzimatis. 
• Enzim yang berperan pada proses biotransformasi
ini adalah enzim mikrosom di retikulum
endoplasma sel hati.
 TUJUAN METABOLISME OBAT 
• Mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)  menjadi polar (larut
air)  agar dapat diekskresikan ginjal atau empedu. 
 METABOLISME FASE I DAN FASE II 

• Metabolisme fase I ; reaksi fungsional

• Rx oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.
• Pada fase I obat dibubuhi gugus polar seperti gugus
   hidroksi, gugus amino, karboxil, sulfhidril dll 
METABOLISME FASE I 
• Pemasukan gugus fx pada molekul induk-> menghilangnya
aktivitas  farmakologis obat namun ada juga yang
memperlihatkan peningkatan aktivitas.
  
   Prodrug menjadi aktif  dgn mll hidrolisis ester atau ikatan 
   amida.

• Hasil biotransformasi fase 1 akan bereaksi dg senyawa

endogen membentuk konjugat yang sangat larut air. 
 METABOLISME FASE II 
• Metabolisme fase 2; reaksi biosintesis (konjugasi)
• Rx konjugasi dengan substrat endogen seperti : asam
glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau
   asam amino--->hasilnya sangat polar dengan demikian
   hampir selalu tidak aktif.
• Konjugat yang sangat polar ini umumnya tidak aktif dan 
dgn cepat diekskresi mll urin dan feces.
• Obat dapat mengalami fase 1 saja atau fase 2 saja,
atau fase 1 diikuti fase 2.
• Rx metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P450 (CYP),
yang disebut juga enzim monooksigenase atau MFO (mixed function oxidase) , dalam
endoplasmic retikulum( mikrosom) hati. -->  memetabolisme sebagian besar obat
didunia--> enzim ini berperan penting dalam metabolisme dan eliminasi lintas
pertama obat.

• Rx fase II yang terpenting adalah glukuronidsasi mll enzim UDP glukuronil transferase

(UGT) yg tu/ tjd dalam mikrosom hati., dan juga jaringan ekstrahepatik ( usus halus,
ginjal, paru, kulit).
• Bila enzim metabolisme mengalami kejenuhan pada kisaran dosis terapi, maka
peningkatan dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma, yang disebut
farmakokinetik nonlinear. 
• Tempat biotransformasi 
• Konversi metabolit obat umumnya bersifat enzimatik.
• Sistem enzim yang terlibat dalam biotransformasi obat terletak di hati, walaupun
setiap jaringan yang diperiksa mempunyai aktivitas metabolisme
• Organ lain yang mempunyai kapasitas metabolisme yang significant adalah saluran
gastrointestinal, ginjal, dan paru2. 
• Stlh pemberian obat nonparenteral , sejumlah obat dapat men
galami inaktivitas serta metabolik di epitalium usus halus atau 
di hati sblm obat mencapai aliran darah. 
• Metabolisme lintas 1 ini secara signifikan membatasi
ketersediaan oral obat2 yang metabolismenya tinggi.
FAKTOR- FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT 
• Sifat khas metabolisme obat adalah variabilitas antar individu yang
menghasilkan laju eliminasi obat dan profil khas konsentrasi
obat dalam plasma darah. 
• Hal ini menyebabkan perbedaan respon antar pasien yang berbeda
terhadap suatu dosis yang sama shg mjd pertimbangan dalam
menentukan dosis optimal bagi pasien ttt. 
• Kombinasi faktor : 1. genetik, 2. lingkungan, 3. penyakit
mempengaruhi proses metabolisme obat.
Variasi genetik
Biologi molekuler   Aktivitas enzim pemetabolisme
 Keberagaman genetik pasti tjd utk semua
protein; termask enzim2 yang mengkatalisis
reaksi metabolisme obat (polymorfism)
Variasi genetik; fenotif atau genotif.
4 fenotif metabolisme obat;
Lemah, sedang, ekstensif, ultra cepat.
Individual terapi obat terutama yang memilik
indeks terapi sempit 
Lingkungan  Penyakit  Usia dan jenis kelamin
Hati merupakan t4 utama Sitokrom P450 fungsional dan dalam tingkat yang
obat kemungkinan dimodulasi metabolisme enzimatik obat, ggn pd orgsn lebih kecil enzim pemetabolisme obat fase II
oleh pajanan terhadap senyawa tsbt  ( hepatitis, sirosis empedu, penyakit berkembang lebih awal dalam perkembangan
eksogen tertentu. hati akibat alkohol, perlemakan di hati, janin , ttp kadarnya, bahkan saat lahir lebih
kanker hati) apat mengganggu metabolisme rendah dibandingkan stlh lahir. 
obat 
Kemungkinan pada pemberian  Gagal jantung gr 3-4 dan keadaan syok Enzim fase I maupun fase II mulai matang pada
obat yang bersamaan dpt  dapat menyebabkan penurunan aliran darah usia 2 mgg –4 mgg stlh lahir. Kemampuan
menyebabkan interaksi obat. dalam hati dan gangguan metabolisme.  metabolisme lebih efisien namun lebih lambat
dibandingkan org dewasa. 
Kematangan penuh setelah usia 20
tahun.kemudian menurun dengan pertambahan
usia.
Selain itu diet  mikronutrien dab
faktor lingkungan dpt
meningkatkan kerja enzim /induksi
atau menghambat kerja
enzim/inhibitor 
EKSKRESI 

• Obat dieliminasi dari tubuh 
dalam bentuk molekul utuh 
atau bentuk metabolitnya mela
lui ekskresi
• Ginjal adalah organ penting 
untuk ekskresi obat dan 
metabolitnya. 
EKSKRESI 

• Senyawa yang dieksresi melalui feces terutama ; senyawa

yang tidak diabsorpsi pada pemberian oral atau metabolit
yang dieksresi mll empedu atau diekskresi lgsg ke dlm saluran
pencernaan dan tidak direabsorpsi. 
• Ekskresi obat ke air susu juga penting krn dapat menjadi
sumber efek farmakologi yang tidak dikehendaki  tu/ utk bayi
yang sedang menyusui. 
• Ekskresi obat mll paru-paru tu/ eliminasi zat anestesi berupa
    gas/zat yang menguap. 
Ekskresi ginjal 
3 tahapan ;
1. filtrasi glomerulus, 2. Sekresi
aktif mll tubulus, 3. reabsorpsi di
tubulus ginjal.   perantara dapat menambah juml
Jml obat yang masuk ke lumen
tubulus mll proses filtrasi
bergantung pada laju filtrasi
glomerulus dan juml obat yang
berikatan dg protein plasma.
Hanya obat yang tdk berikatan
dapat di filtrasi.
Pada bagian  tubulus
proksimal ginjal, sekresi aktif
tubulus diperantarai oleh
obat ke dalam cairan tubulus. 
Reabsorpsi di dari lumen tubulus
kembali ke sirkulasi sistemik dg
proses non ionik
Pada bagian tubulus proksimal dan
distal; asam dan basa lemah dalam
btk tak terionisasi akan
direabsorpsi secara pasif.
Proses reabsorpsi aktifnya tgtg PH, 
Perubahan PH urin menjadi asam
atau basa mempunyai dampak
berlawanan dlm ekskresi obat basa
atau asam. 
Contoh pada penanganan
keracunan obat
Cat:
Ginjal bayi baru lahir blm bfx baik. 
Pada usia lanjut fx ginjal berkurang
 
Ekskresi ginjal 
3 tahapan ;
1. filtrasi glomerulus, 2. Sekresi
aktif mll tubulus, 3. reabsorpsi di
tubulus ginjal.   perantara dapat menambah juml
Jml obat yang masuk ke lumen
tubulus mll proses filtrasi
bergantung pada laju filtrasi
glomerulus dan juml obat yang
berikatan dg protein plasma.
Hanya obat yang tdk berikatan
dapat di filtrasi.
Pada bagian  tubulus
proksimal ginjal, sekresi aktif
tubulus diperantarai oleh
obat ke dalam cairan tubulus. 
Reabsorpsi di dari lumen tubulus
kembali ke sirkulasi sistemik dg
proses non ionik
Pada bagian tubulus proksimal dan
distal; asam dan basa lemah dalam
btk tak terionisasi akan
direabsorpsi secara pasif.
Proses reabsorpsi aktifnya tgtg PH, 
Perubahan PH urin menjadi asam
atau basa mempunyai dampak
berlawanan dlm ekskresi obat basa
atau asam. 
Contoh pada penanganan
keracunan obat
Cat:
Ginjal bayi baru lahir blm bfx baik. 
Pada usia lanjut fx ginjal berkurang
 
Ekskresi empedu dan usus 

Sistim transport yang mirip dengan ginjal Sindroma dubin Johnson; Daur ulang enterohepatik tsbt,
juga terdapat pada membran kanalikuli kel genetik krn tdk adanya  jika tjd ekstensif dapat
hepatosit dan transport ini secara aktif transporter MRP. memperpanjang keberadaan
mensekresikan obat dan metabolit ke obat dan efek obat dalam
dalam empedu.  tubuh. 

P glikoprotein mentransport kebanyakan  Obat dan metabolit yang

obat larut lipid, berada dlm empedu
MRP 2 terlibat dlm sekresi metabolit yang dilepaskan ke usus selama
 terkonjugasi dan senyawa endogen.  proses pencernaan berjalan. 
setelah itu , obat dapat
diabsorpsi kembali ke dalam
tubuh dari usus. 
Ekskresi melalui rute lainnya
Keringat, air liur, air mata  Konsentrasi obat di air liur
Secara kuntitas tdk tll penting.
Ekskresi mll rute ini ; dipengaruhi
difusi obat larut lipid yg tdk
terionisasi mll sel epitel kel tsbt
dan tgtg PH.
Obat yg dieksresi mll air liur -->
tertelan masuk ke pencernaan.
berbanding lurus dg konsentrasi
obat pada plasma darah.
Air liur dapat menjadi cairan
biologis yg berguna utk
menetapkan konsentrasi obat jika
ada kesulitan pengambilan obat
dari darah. 
Ekskresi mll air susu, air susu
PHnya lebih asam dibdg dg PH
plasma shg senyawa basa bisa
lebih terkonsentrasi  didalam air
susu dibanding dg di plasma. 
Senyawa non elektrolit spt etanol,
urea mudah masuk ke dlm air
susu dan akan mencapai
konsentrasi  yang sama dg di dlm
plasma  tdk tgtg PH  air susu. 
Ekskrei ke rambut dan kulit juga
ptg dalam kuantitatif, mendeteksi
obat yang sensitif dalam
jaringan … --> forensik 
 CONTOH ORGAN EKSKRESI BEBERAPA OBAT
 
• Kulit, bersama keringat, misalnya paraldehide dan bromida
• Paru-paru, dengan pernafasan keluar, misalnya pada anestesi umum,
anestesi gas / anestesi terbang seperti halotan dan siklopropan. 
•  Hati, melalui saluran empedu, misalnya , obat untuk infeksi saluran
empedu, penisilin, eritromisin dan rifampisin. 
•  Air susu ibu (ASI), misalnya alkohol, obat tidur, nikotin dari rokok dan
alkaloid lain. Harus diperhatikan karena dapat menimbulkan efek
farmakologi atau toksis pada bayi.
• Usus, bersama tinja, misalnya sulfa dan preparat besi. 
• Turunnya kadar plasma obat dan lamanya efek
tergantung pada kecepatan metabolisme dan ekskresi.
Kedua faktor ini menentukan kecepatan eliminasi obat,
yang dinyatakan dengan pengertian masa-paruh
(plasma–t ½ atau half-life eliminasi), yaitu rentang
waktu dimana kadar obat dalam plasma pada fase
eliminasi menurun sampai setengahnya.
• Obat dengan metabolisme cepat maka half-life juga singkat,
misalnya insulin yang diberikan secara sub kutan, t ½ -nya dalam
waktu 40 menit. Sebaliknya zat yang tidak mengalami
biotransformasi , atau obat dengan siklus enterohepatis, atau juga
obat yang diabsorpsi kembali oleh tubuli ginjal, dengan sendirinya t
½ nya juga panjang. Obat-obat yang terikat dengan protein plasma
yang tinggi juga akan mempunyai t ½ yang panjang dibandingkan
dengan obat yang sedikit terikat dengan protein plasma
• Fungsi organ-organ eliminasi penting sekali, karena kerusakan hati dan
ginjal dapat mempengaruhi t ½ obat (meningkat sampai 20 kali). Cara
pemberian obat juga dapat mempengaruhi waktu t ½ obat, misalnya t ½
penisilin pada pemberian secara intra vena adalah 2-3 menit, sedangkan
pada pemberian oral dapat mencapai 1-2 jam
KESIMPULAN 
• Proses perjalanan obat dalam tubuh (nasib obat) meliputi absorbsi, distribusi,
metabolism dan ekskresi. 
• Metabolisme adalah proses yang sangat penting dalam mengubah molekul obat
menjadi hasil metabolisme (metabolit) obat.
•  Sebagian besar proses metabolism ini terjadi di organ hati oleh enzim
retikuloendotelial. 
• Perubahan molekul obat yang terjadi dapat berupa: bioinaktivasi, detoksifikasi,
atau perubahan kepolaran.
• Ekskresi merupakan proses yang sangat penting untuk eliminasi (pengeluaran)
obat dan metabolitnya dalam tubuh.
• Ginjal melalui urin, merupakan organ yang sangat penting dalam pengeluaran
metabolit obat dalam tubuh
DAFTAR PUSTAKA 
1. Pengantar Farmakologi. In Gunawan GS, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, eds. Farmakologi dan Terapi.
5th ed. Jakarta: Balai Penerbit FK UI.2012. 
 2. Katzung BG, Trevor Aj. 2015. Basic and Clinical Pharmacology 13th. edition.USA: McGraw Hill Companies.
3. Brunton L, Chabner B, Goodman LS, Knollman B. 2011. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of
Therapeutics. 12th edition. USA: McGraw-Hill Companies.
4. Craig CR, Stitzel RE. 2004. Modern Pharmacology with Clinical Applications. USA: Lippincott William and
Wilkins.
4. Nila A, Halim M.  In Ian Sulanjani, eds. Dasar-dasar farmakologi 2. Kementrian Pendidikan
Kebudayaan.2013
• Terima kasih dan selamat belajar