Obat-obat Antimikroba

Obat-Obat Antimikroba
• Senyawa kimia yang digunakan untuk
pengobatan infeksi mikroba
• Sebelum ada antimikroba, banyak
manusia meninggal karena penyakit
• Sekarang banyak penyakit dengan mudah
diobati dg antimikroba
• Meskipun begitu, banyak antimikroba yg
menjadi tidak berguna
 Obat-obat Antimikroba
• Kemoterapetik
• Obat-obat antimikroba

• Jenis-jenis antimikroba:
– Antibacterial drugs
– Antifungal drugs
– Antiprotozoan drugs
– Antihelminthic drugs
 Karakterisasi Obat Antimikroba
Antibiotik modern umumnya berasal dari
spesies mikroorganisme tanah.
• Untuk scr komersial tahapan produksi
antibiotik:
1. Pilih strain bakteri dan tumbuhkan dlm media
2. Tentukan konsentrasi maksimal antibiotik
3. Ekstraksi dan pemurnian antibiotik
4. Perubahan kimiawi untuk membuatnya stabil
 Karakter Obat Antibiotik:
Toksisitas Bersifat Selektif
• Menyerbabkan kerusakan yg sangat besar
kpd mikroorganisme drpd ke inang
• Index kemoterapetik: Dosis toksik
terendah ke pasien dibagi dosis terapinya
 Karakter Obat Antimikroba:
Aktivitas Antimikroba
• Bacteriostatik: menghambat pertumbuhan
mikroorganisme

• Bacterisidal: Membunuh mikroorganisme

 Karakter Obat Antimikroba:
Aktivitas Spektrum
• Aktivitas medikasi antimikroba bervariasi
pada rentang luas membunuh atau
menghambat
• Beberapa hanya membunuh pada rentang
yg terbatas: Antimikroba spectrum sempit
• Yg lain membunuh pada rentang yg luas:
Antimikroba spectrum luas
 Karakteristik Obat Antimikrobial: Efek
Menggabungkan Obat
• Kombinasi kadang-kadang digunakan
untuk melawan infeksi
• Sinergis: tindakan satu obat meningkatkan
efek obat yg lain atau sebaliknya.
• Antagonis: aktivitas satu obat
mengganggu efek obat yg lain.
 Karakteristik Obat Antimikrobial : Efek
samping
1. Reaksi alergi: beberapa orang
mengalami hipersensitivitas terhadap
antimikroba
2. Efek toksik: beberapa antimikroba
beracun pada konsentrasi tinggi atau
menyebabkan efek merugikan
3. Menekan flora normal: ketika flora
normal mati, patogen lainnya mungkin
dapat tumbuh dg jlh yg lebih tinggi
Karakteristik Obat Antimikrobial : Resistensi
terhadap Antimikroba
• Beberapa mikroorganisme pada dasarnya
tahan terhadap efek dari obat tertentu
• mikroorganisme yang sebelumnya sensitif
lainnya dapat mengembangkan resistensi
melalui mutasi spontan atau akuisisi gen
baru.
 Kriteria Ideal Antibiotik:
• Selektif : beracun untuk mikroba, tetapi tidak
beracun ke host.
• Larut dalam jaringan distribusi tubuh.
• Bertahan dalam tubuh cukup lama untuk menjadi
efektif – Tidak diekskresi dan atau dirombak.
• masa simpan.
• Tidak menyebabkan resistensi.
• Biaya tidak berlebihan.
• Hypoallergenic.
• Mikrobiosidal daripada microbiostatic.
• Kekhawatiran penekanan flora normal - antibiotik
Kolitis berhubungan dengan dengan Clostridium
difficule dan racunnya atau Candida albicans.
 Mechanisms of action of
Antibacterial Drugs
1. Menghambat sintesis dinding sel
2. Menghambat sintesis protein
3. Menghambat sintesis asam nukleat
4. Merusak membran plasma
5. Menghambat sintesis metabolit esensial
Figure 20.2
 Penghambatan Sintesis
Dinding Sel : Golongan b-
Lactam
• menghambat enzim yang terlibat dalam
tahap akhir sintesis dinding sel secara
irreversibel
• Enzim ini memediasi pembentukan
jembatan peptida antara helai berdekatan
peptidoglikan
• Cincin b-lactam mirip dengan
struktur substrat normal enzim
• Obat mengikat enzim, kompetitif
menghambat aktivitas enzim
 b-Lactam
• Beberapa bakteri menghasilkan enzim b-
lactamase- yg memecah cincin b-
lactam
• b-lactam drugs include: penicillins
and cephalosporins
 Penicillins (Benzylpenicillin)
• Labil thd asam.
• Bakteri Gram+
• Jadi, ambil fenoksimetilpenisilin.
• Vd besar, tapi penetrasi ke dalam otak:
buruk, kecuali bila meningen yang
terinflamasi.
• Penisilin spektrum luas : amoksisilin dan
ampisilin lebih hidrofilik dan oleh karena
itu, yang aktif terhadap bakteri Gram-.
 Penicillins (Benzylpenicillin)
Penicillinase-resistant penicillins – Flucloxacillin
Diindikasikan dalam infeksi yang disebabkan oleh
staphlococci resistensi-pen penghasil penisilinase.
Memiliki kelompok isoxazolyl di R1  secara sterik
menghalangi akses enzim ke cincin β-laktam.
Kurang efektif dibandingkan Benzilpen-
Hanya digunakan utk infeksi pen-resistant
Absorbsi baik secara oral, tapi untuk infeksi parah,
sebaiknya i.v. dan dikombinasi
Staphlococci aureas-resistant strains to flucloxicillin
and MRSA (methicillin-resistant Staph aureas) –
increasing problem.
 Gol. Penicillin Spektrum Luas
• Ampicillin dan amoxicillin – sangat aktif terhadap bakteri
Gram + non-β-laktamase
• Karena mereka berdifusi mudah ke dalam bakteri Gram,
juga sangat aktif terhadap banyak strain E. coli, H.
influenzae, dan Salmonella typhimurium.
• Per oral, amoksisilin lebih baik karena penyerapan yang
lebih baik.
• Tidak efektif terhadap bakteri penghasil penisilinase
(e.g., S. aureus, 50% of E. coli strains, and up to 15 % of
H. influenzae strains.
• Banyak baterial β-laktamase dihambat oleh asam
clavulaic ± amoksisilin (co-amoxiclav)  antibiotik yang
efektif terhadap organisme penghasil penisilinase..
• Co-amoxiclav didunakan pd infeksi pernafasan dan UT,
yang dikonfirmasi menjadi resisten terhadap amoksisilin.
 Golongan Cephalosporin
• Untuk pengobatan meningitis, pneumonia, dan
septicemia.
• Menyebabkan rx allergic dan reaktivitas silang thd
penisilin.
• Aktivitasnya sama dg penisilin spectrum luas.
Cedadroxil (for UTI) utk kasus resistensi antibakteri.
Cefuroxime (prophylactic in surgery) – Resistensi terhadap
inaktivasi oleh β-laktamase dan digunakan pada infeksi
berat (orang lain tidak efektif).
Ceftazidine – Aktivitas rentang luas thd gram- termasuk
(Pseudomonas aeruginosa), tapi kurang aktif dari
cefurozime terhadap gram+ (S aureus).
Utk meningitis (CNS-accessible) disebabkan Gram -
 Vancomycin
• Tidak terserap secara oral.
• Menghambat pembentukan peptidoglikan.
• Aktif terhadap sebagian besar organisme
gram +.
• I.v. pengobatan untuk septicemia atau
endokarditis yang disebabkan oleh MRSA.
• Digunakan untuk kolitis pseudomembran
(superinfeksi usus oleh Clostridium difficile
- menghasilkan toksin yang merusak
mukosa usus)
Antibacterial Drugs
that Inhibit
Cell Wall Synthesis
 Antibakteri yang menghambat
sintesis protein
• Target : ribosom bakteria
• Aminoglycosides: mengikat subunit 30S
menyebabkan distorsi dan kerusakan;
inisiasi penghambatan translasi
• Tetracyclines: mengikat subunit 30S
menghambat penempelan tRNA.
• Macrolides: mengikat subunit 50S dan
mencegah perpanjangan sintesis protein.
 Gol Aminoglikosida
• gram- dan gram+.
• Indeks terapetik sempit– potensial toksik.
• Yang paling penting  efek samping
merugikan : VIII kranial n. (Ototoxicity) dan
kerusakan ginjal.
•   Resistensi - beberapa mekanisme:
inaktivasi obat oleh asetilasi, phos, atau
adenilasi, Δ envellope untuk mencegah
akses obat, dan Δ situs pengikatan 30S
subunit (streptomycin saja).
 Gol Aminoglikosida
• Gentamisin - digunakan untuk infeksi Gram - akut,
mengancam hidup. Memiliki sinergitas dengan pen dan van
dan combo.
• Amikasin - digunakan untuk bakteri yang resisten gentamisin.
• Netilmisin - kurang toksik dibandingkan gentamisin.
• Neomycin - terlalu beracun untuk digunakan parenteral.
Digunakan untuk topikal untuk infeksi kulit dan secara oral
untuk mensterilkan usus sebelum operasi.
• Streptomisin - aktif terhadap Mycobacterium tuberculosis.
Tapi karena ototoksisitas, diganti rifampisin.
• Rifampisin - resistensi yg berkembang cepat; jadi, dengan TB,
digabung dengan isoniazid, etambutol, dan pirazinamid untuk
pertama kali yg digunakan 2, diikuti oleh 4 obat dengan
rifampisin dan isoniazid.
 Makrolida
• Golongan obat yang paling aman.
• Umumnya diberikan oral
• Erythromycin dan clarithomycin
• Efektif thd gram- dan dpt diberikan utk pasian yg senitif
penisilin, terutama infeksi karena streptococci,
staphylococci, pneumococci, and clostridia.
• Tidak menembus sawar otak – tdk efektif thd meningitis.
• Resistensi- karena plasmid-mnngatur Δ reseptornya pada
subunit 50S.
• Erythromycin – pd dosis tinggi menyebabkan nausea dan
vomiting (berkurang jika dg clarithromycin dan
azithromycin).
• Azithromycin – t1/2 panjang (~40-60 hr) dan dosisi tunggal
sama efektifnya dengan mengobati urethritis nonspesifik
chlamydial dengan tretracycline yg diberikan lebih dari 7
hari.
 Tetracyclines
• Spektrum luas.
• Penetrasi ke mikroorganisme dg baik.
• Organisme sensitive mengakumulasi ttc sebagian mll
difusi pasif sebagian dan ebagian mll transport aktif.
• Organisme resisten membtk suatu pompa efflux dan
tidak mengakumulasi obat gol
• Gen utk resistensi tet ditransmisikan mll plasmid.
• Biasanya dikombinasikan dg obat2an yg mikroba akan
resisten (e.g., sulphonamides, aminoglycosides,
chloramphenicol).
• Tets berikatan ke Ca dlm pertumbuhan tulang dan gigi 
mengubah warna gigi dilarang utk anak2 < 8 thn.
 Chloramphenicol
• Spektrum luas.
• Efek samping serius: aplasia sum-sum tulang,
Penekanan RBC, WBC, encephalopathy, optic
neuritis.
• Perlu dicek konsentrasinya dlm darah.
• Vd besar, termasuk CNS.
• Menghambat aksi obat ttt dan meningkatkan
aksi phenytoin, sulphonlureas, dam warfarin.
• Bayi baru lahir sebaiknya jgn diberikan 
akumulai  ‘grey baby’ syndrome (pucat, perut
gembung, vomiting, dan collapse).
Antibacterial
Drugs that Inhibit
Protein Synthesis
 Antibakteri Penghambat sintesis
asam nukleat
• Target :enzim yg dibutuhkan utk sintesis
asam nukleat.
• Fluoroquinolones: menghambat enzim yg
menjaga supercoiling DNA sirkuler
• Rifamycins: menghambat DNA-dependent
RNA polymerase dari menginisiasi
transkripsi.
 Gol Sulfonamida
• Sulfadiazine absorpsi baik peroral. utk UTI.
• Tapi banyak strain E. coli resisten, gunakan obat
yg kurang toksik.
• Efek samping: allergic rxns, skin rashes, fever.
• Trimethoprin – untuk UTI dan TI pernafasan
• Co-trimoxazole (trimethoprin +
sulfamethoxazole) – utk pneumonia, neocarditis,
dan toxoplasmosis.
 Antibakteri – Inhibitor Kompetitif
– Sulfonamida (Gol Sulfa)
• Menghambat sintesis asam folat
• Spektrum luas

Figure 5.7
Figure 20.13
 Quinolon (antagonis GABA)
• menghambat gyrase.
• Nalidixic acid – untuk UTI.
• Ciprofloxin (6-fluoro substituent) efektif gram-
dan gram+ .
absorpsi per oral dan i.v.
Dieliminasi residu yg tidak dirombak mll ginjal
Side-effects (headache, vomiting, nausea) are
rare; but convulsions may occur.
 5-Nitroimidazoles
• Spektrum luas
• Metronidazole – pengobatan thd bakteri
anaerob dan protozoa.
• Tinidazole – waktu aksi yg lebih panjang.
• Difusi ke organisme yg gugus nitronya
berkurang  intermediet yg reaktif secara
kimiawi akan menghambat sintesis DNA
atau kerusakan DNA.
Antibacterial Drugs that Inhibit Nucleic Acids
 Antibakteri yg Merusak Membran
Plasma
• Polymyxin B: berikatan ke membrane
Gram – dan merubah permeabilitasnya
• Memicu kebocoran selular dan kematian
sel.
• Obat ini juga berikatan ke sel eukariot, utk
pemakaian topical dibatasi.
 Antibakteri : Menghambat sintesis
Metabolit esensial
• Menghambat scr kompetitif yg merakit
ulang substrat normal suatu enzim
• Obat-obat Gol Sulfa
 Antiviral
• Sangat sedikit di- approved for use in US
• Efektifitasnya terbatas pd penyakit ttt
• Target : berbagai tahapan penting dlm
reproduksi viral
 Obat yg mencegah Virus masuk dan
meninggalkan sel inang
• Amantadine – mengganggu replikasi influenza A dg
menghambat protein transmembrane M2 yg penting
dalam melepas pelindung virus
- spectrum sempit; so, flu vaccine is usually preferable.
• Zanamivir – menghambat neuraminidase pd influenza A
dan B. Mengurangi durasi symptom jika diberikan dlm
48 jam onset. Profilaksis pd orang dewasa.
• Immunoglobulins –Ig manusia tdd antibodi spesifik thd
Antigen virus  dpt mengganggu masuknya virus ke dlm
sel inang. Perlidungan thd hepA, measles, and rubellla
(German measles).
Obat yg menhambat sintesis asam nukleat,
nukleosida, dan analog nukleotida
• Acyclovir- used to treat genital herpes
• Cidofovir- used for treatment of
cytomegaloviral infections of the eye
• Lamivudine- used to treat Hepatitis B
 Acyclovir
• HSV danVZV memiliki thymidine kinase (TK) 
mengubah acyclovir menjadi monophosphate
fosforilasi oleh enzim sel inang mjd
acycloguanosine triphosphate, menghambat
DNA Pol virus dan sintesis DNA virus.
• Toksik selektif (TK sel inang yg tidak terinfeksi jg
teraktivasi).
• Enzim Virus tingkat afinitasnya lebih besar dg
acyclovir daripada obat dg sel inang.
• Efektif thd HSV, tetapi tidak memusnahkannya.
 Ganciclovir
• Cukup toksik (neutropenia) –diberikan
hanya kpd infeksi parah pd pasien
imunosupresan.
• CMV resisten utk acyclovir karena tidak di
kode pd TK.
 Antiretroviral
• Diaplikasikan utk HIV
• Tenofovir- inhibitor nucleotide reverse transcriptase
• Zidovudine- analog nucleoside – menghambat RT HIV
dan hanya digunakan per oral utk HIV.
- terkativasi oleh triple phosphorylation dan kemudian
berikatan ke RT (afinitasnya 100X dari DNA pols).
- bergabung ke rantai DNA, tetapi kurang satu 3’OH; shg
nuklosida yg lain tidk dpt membuat ikatan 3’-5’-
phosphodiester  elongasi rantai DNA terhenti.
-Efek samping yg oarah: anemia, neutropenia, myalgia,
nausea, sakit kepala.
• Stavudine, didanosine, zalcitabine – among other NRTIs.
• Nevirapine, efavirenz – Non nucleoside RTIs - denature
RT.
Life Cycle of
HIV
HIV gp41-mediated fusion and enfuvirtide (T-20) action – Prohibits HIV entry
 Inhibitor enzim lainnya
• Zanamivir (Relenza) and Oseltamivir
phosphate (Tamiflu)- inhibitor
neuominidase
– Untuk influnza

• Indinavir- inhibitor protease. Menghambat

sintesis protein2 penting vius(e.g., RT) dg
protease spesifik virus.
 Interferons
• Cells infected by a virus often produce
interferon, which inhibits further spread of
the infection
• Alpha-interferon - drug for treatment of
viral hepatitis infections
 Kirby-Bauer Method for
Determining Drug Susceptibility
1. Bakteri disebar di permukaan agar
cawan
2. 12 disks, masing-masing berbeda
antimikroba.
3. Inkubai- obat berdifusi dan membunuh
mikroba.
4. Zone of inhibition around each disk
5. Compare size of zone to chart
Figure 21.10
 Resistensi ke obat-obatan
antimikroba
• Resistensi obat membatasi penggunaan
semua antimikroba yg sudah diketahui
• Penicillin G: first introduced, only 3% of
bacteria resistant
• Now, over 90% are resistant
 Mekanisme Resistensi:

1. Inaktivasi enzimyg menghancurkan obat

(e.g., β-lactamases).
2. Mengurangi akumulasi obat (e.g., tet).
3. Mengubah situs pengikatan (e.g.,
aminoglycosides and erythromycin).
4. Pengembangan jalur metabolic alternatif
(sulphonamides ( dihydropteroate
synthease) and trimethoprim
(dihydrofolate reductase).
 Bgm Bakteri menjadi Resistant?

1. Mutasi spontan: tjd sewaktu replikasi sel

tjd--happen as cells replicate
2. Gene Transfer or Transferred resistance:
Usually menyebar melalui transfer
konjugatif.