Metode pembuatan tablet

Granulasi basah
Granulasi kering
Kempa langsung
 Pertimbangan dalam formulasi tablet
• Ukuran dosis atau kuantitas zat aktif
• Stabilitas zat aktif
• Kelarutan zat aktif
• Bobot jenis zat aktif
• Kompresibilitas zat aktif
• Seleksi eksipien
• Metode granulasi (persiapan untuk pengempaan)
• Karakter granulasi
• Mesin tablet, tipe, ukuran dan kapasitas
• Kondisi lingkungan (pengendalian lingkungan sekitar dan
kelembapan)
• Stabilitas produk jadi
• Ketersediaan hayati kandungan zat aktif tablet
 Beberapa alasan dilakukannya
granulasi
• Menjamin aliran serbuk yang bebas
• Memadatkan bahan (meningkatkan berat
jenis)
• Membentuk campuran homogen yang tidak
terpisah
• Meningkatkan karakteristik pengempaan obat
• Mengendalikan pelepasan obat
• Memfasilitasi pengaturan volume
• Mengurangi debu
• Meningkatkan penampilan tablet
 Granulasi basah
Zat aktif
• Tahan lembab
• Tahan panas
• Kompresibilitas buruk
• Dosis relatif
• Permasalahan selama granulasi basah
yang timbul
• Metode penambahan bahan pengikat
• Granulasi basah untuk kondisi khusus
(Granulasi terpisah, Semi granulasi)
 Perhitungan
• Formula konvensional (sederhana)
GRANULASI

Pembesaran ukuran partikel kecil menjadi agregat (gumpalan) yang lebih besar,
secara fisik lebih kuat (partikel orisinil masih teridentifikasi) dan dapat mengalir
bebas.

Maksud utama granulasi

• meningkatkan bobot jenis ruah nyata

• meningkatkan sifat mampu alir
• menyempurnakan kompresibilitas
• memodifikasi laju disolusi
• mengurangi terjadinya debu
 JENIS PROSES GRANULASI

Proses umum Metodologi Khusus

Proses basah • Pembasahan massa (Wet Massing)
• Granulasi dalam suspensi udara (Fluid Bed Granulation)
• Semprot kering (Spray Drying ) (pengeringan dengan
penyemprotan)
• Granulasi panci (Pan Granulation)
• Ekstrusi dan peletisasi ( Pelletizing)
Proses kering • Kempa gulungan ( Roller compaction)
• Pembongkahan ( Slugging )
Proses lain • Pelembaban (Humidification)
• Pembutiran (Prilling)
• Peletisasi lebur (Melt Pelletization)
Granulasi basah adalah proses menambahkan cairan pada suatu serbuk atau
campuran serbuk dalam suatu wadah yang dilengkapi sistem pengadukan yang
akan menghasilkan aglomerat atau granul

Sifat zat aktif untuk metode granulasi basah

1. Relatif sulit mengalir

2. Tahan panas
3. Tahan lembab
4. Memiliki kompresibilitas yang buruk
5. Memiliki sifat keterbasahan yang buruk
6. Dissolusi yang buruk
7. Memiliki densitas yang rendah (voluminous)
Pembentukan granul secara granulasi basah diperoleh melalui
1. Pembentukan jembatan kristalin oleh pengikat selama pengeringan
2. Struktur di bentuk dengan pengerasan pengikat dalam pengeringan
3. Meremukkan dan mengikat partikel-partikel selama pengempaan

Adhesi dan kohesi

Masalah variasi kualitas granul yang dibentuk selama penambahan

cairan, dikendalikan dengan cara mempertimbangkan

1. Kelarutan
2. Ukuran dan bentuk relatif partikel-parikel serbuk
3. Derajat kehalusan
4. Viskositas pengikat cair
5. Jenis pengadukan
 Keuntungan
 Sifat-sifat mengalir lebih baik
(diperbaiki)
 Pemadatan
 Karakteristik pengempaan
diperbaiki
(kohesivitas/adhesivitas)
 Distribusi zat pewarna dan zat
aktif yang larut lebih baik, jika
ditambahkan dalam larutan
pengikat
 Mengurangi debu
Keterbatasan
 Tahapan multi proses tambah
rumit dan membuat validasi dan
pengendalian sulit
 Waktu, ruangan, dan peralatan
yang diperlukan biaya mahal
 Stabilitas menjadi perhatian
untuk zat aktif peka lembab atau
termolabil
 Kehilangan bahan selama berbagai
tahapan proses

 Pencegahan pemisahan campuran

serbuk
 Membuat permukaan hidrofobik
lebih hidrofilik serta untuk
tujuan modifikasi pelepasan
 ALUR/TAHAP PEMBUATAN TABLET METODE GRANULASI BASAH

Penghalusan

Penimbangan

Pencampuran ZA, desintegran, pengisi, Pencampuran ZA, desintegran, pengisi

pengikat
Pelarut pengikat Larutan pengikat

Pembentukan masa lembab/basah

Pengayakan/ekstrusi masa basah (ayakan 10-14)

Pengeringan

Pengayakan mesh 16-22

Pencampuran dengan FL Pengempaan tablet

Metodologi
1. Pembasahan massa (Wet Massing)
2. Fluid Bed Granulation
3. Semprot kering (Spray Drying )
4. Granulasi panci (Pan Granulation)
5. Ekstrusi dan peletisasi ( Pelletizing)
Wuster fluid-bed coater
Granulasi kering

Pembentukan granul yang dibuat dengan mengempa langsung seluruh atau

sebagaian campuran formulasi dengan cara memberikan tekanan
menggunakan mesin pembuat bongkah (slugging) atau mesin kompaktor,
tanpa menggunakan pelarut pengikat.

Sifat bahan aktif untuk granulasi kering

• Tidak tahan lembab dan panas

• Sifat aliran yang relatif buruk
 Zat aktif dan
Tahap Granulasi Kering eksipien

Dihaluskan
secara individu

Dicampur (zat aktif dan

eksipien)

Kembali Dibongkah atau Kembali

dilempengkan

Ekstrusi
18-20 mesh

Hasil ekstrusi

Granul rapuh Serbuk atau

Granul memenuhi partikel halus
syarat

Campuran dengan fasa luar: lubrikan,

disintegran, glidan massa kempa

Kempa

Tablet jadi
 Teknologi pembuatan granulasi kering

Pembuatan Slugging
Granulasi kering dapat dibuat dengan menggunakan mesin khusus pembuat
bongkah (slugging) atau pembuat tablet besar dengan lubang cetakan
biasanya diameter 2,5 cm atau lebih lalu tablet tersebut diekstrusi
dengan mesin granulator untuk memperoleh karakteristik granul yang
dikehendaki.

Keterbatasan Pembuatan Slugging

1. Proses bets tunggal

2. Tidak ekonomis
3. Hasil perjam rendah
4. Persyaratan sistem pendukung yang berlebihan
5. Polusi udara dan bunyi yang berlebihan
6. Logistik yang berlebihan
7. Wadah dan ruang penyimpanan meningkat
8. Lebih banyak energi diperlukan untuk menghasilkan 1 kg bongkahan
(Slugging) dari pada menghasilkan 1 kg kompak gulung
Pembuatan Lempengan (Kompaktor berputar)

Pembuatan lempengan dengan menggunakan peralatan prosesing

khusus, disebut kompaktor berputar (roller compactor) atau
Chilsonator. Mesin ini memadatkan serbuk yang telah dicampur
terlebih dulu di antara dua rol penggulung (roller) yang berputar
berlawanan.

Bahan kempa yang diperoleh dari kompaktor itu adalah lempengan

pita rapuh atau lembaran atau potongan-potongan, tergantung
pada bentuk rol penggulung. Zat campuran yang telah dipadatkan
itu kemudian digiling (diekstrusi) untuk memperoleh granul
dengan ukuran yang sesuai.
Keuntungan proses teknologi pemadatan berputar

1. Menyederhanakan pengolahan.
2. Meniadakan penggranulasi berair dan pelarut.
3. Menghasilkan kembali granulometri dan bobot jenis yang konsisten.
4. Memperbaiki keseragaman kandungan.
5. Mempermudah kemampuan alir serbuk.
6. Menggunakan lebih sedikit energi untuk pengoperasian.
7. Memerlukan lebih sedikit tenaga kerja untuk pengoperasian.
8. Menghasilkan produk kering.
9. Tidak memerlukan ruangan dan peralatan tahan ledakan.
10. Memperbaiki siklus waktu.
11. Mencegah pemisahan.
12. Memudahkan sistem manufaktur kontinu.
Kompaktor berputar
Kempa langsung

• Kempa langsung digunakan untuk menyatakan proses pembuatan tablet

dikempa langsung dari campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang
sesuai (termasuk pengisi, disintegran dan lubrikan), yang akan
mengalir dengan seragam ke dalam lubang kempa dan membentuk
suatu padatan yang kokoh tanpa pra perlakuan seperti ganulasi basah
atau kering.

• Ada kalanya zat aktif berkhasiat keras disemprotkan dari larutannya

pada salah satu dari eksipien. Walaupun demikian, jika tidak dilibatkan
granulasi atau aglomerasi, proses pentabletan akhir seperti itu masih
dengan benar dapat disebut kempa langsung.

Kehadiran kempa langsung dimungkinkan oleh ketersediaan secara komersial

pembawa tablet yang memiliki sifat mudah mengalir dan kompresibel
Keuntungan

1. Lebih ekonomis
2. Prosesing tanpa memerlukan lembab dan panas
3. Menghindari tekanan kempa yang tinggi seperti yang diperlukan
dalam memproduksi tablet dengan pembongkahan (slugging) atau
kempa gulung
4. Optimisasi disintegrasi tablet
5. Disintegran dapat berfungsi secara optimum
6. Ketersediaan hayati zat aktif
7. Masalah stabilitas kimia
8. Perubahan dalam profil disolusi lebih sedikit
KETERBATASAN

• Peranan zat aktif

• Pengisi- pengikat dan kompresibilitas
• Keseragaman kandungan
• Peranan Lubrikan
 Granulasi Basah Kempa Langsung
Tablet yang lebih keras untuk zat Masalah yang mungkin untuk zat
Kompresibilitas
yang kompresibilitasnya buruk aktif/dosis tinggi

Unggul dalam kebanyakan hal Banyak formulasi memerlukan

glidan
Fluiditas
Zat aktif dosis tinggi tidak dapat
dimikronisasi

Lebih besar dengan rentang yang Lebih kecil dengan rentang sempit
Ukuran Partikel
lebih lebar

Diinduksi pembuatan massa dan Pemisahan dapat terjadi dalam

Keseragaman
pengeringan transpor corong dan bingkai
kandungan
pengisi massa

Kecepatan tinggi atau rendah Kecepatan rendah dengan

Pencampuran
pencampuran yang berurut

Kurang peka terhadap pelunakan Pencampuran minimal dengan

lubrikan dan lewat Lubrikan magnesium stearat
penyampuran

Sering masalah dengan granul Biasanya diperlukan tingkat yang

Disintegrasi
lebih rendah
 Granulasi Basah Kempa Langsung
1) Zat aktif dibasahi selama 1) Pada umumnya lebih 1) Tidak ada pembasahan,
prosesing cepat dari pada dapat memerlukan zat
granulasi basah aktif permukaan
1) Disolusi zat aktif dari granul
 
mungkin suatu masalah
1) Pada umumnya lebih lambat dari
kempa langsung
Peningkatan dalam peralatan, tenaga Peningkatan dalam bahan
kerja, waktu, validasi proses, energi Biaya mentah dan pengendalian
mutunya
Granulasi mencakup Sifat-sifat bahan mentah
ketidaksempurnaan bahan mentah. Kelenturan Formulasi harus secara teliti
ditetapkan
i. Masalah dengan panas atau i. Tidak ada panas atau
lembab lembab yang
Stabilitas ditambahkan
i. Laju disolusi dapat menurun
ii. Laju disolusi jarang
dengan waktu
berubah
Mungkin lebih cepat Memerlukan laju yang lebih
Laju pentabletan
lambat
Kurang berdebu Debu Lebih banyak berdebu
Zat pewarna atau lakes Warna Hanya lake
Faktor yang Mempengaruhi Pemilihan Pengisi Kempa Langsung

Kompresibilitas
Sendirian
Faktor kapasitas pengenceran
Pengaruh lubrikan, glidan, disintegran
Pengaruh pekerjaan ulang

Mampu alir Sendirian

Dalam formulasi jadi (akhir)
Memerlukan glidan

Ukuran dan distribusi partikel

Pengaruh pada mampu alir
Pengaruh pada kompresibilitas
Pengaruh pada penyampuran
Masalah debu.
Kandungan lembab • Ketersediaan untuk degradasi kimia
• Pengaruh pada kompresibilitas
• Higroskopisitas

Bobot jenis ruah volume tablet

a. Perbandingan kempa = volume ruah serbuk

b. Pengaruh pada penanganan dan penyampuran

Kelarutan (dalam saluran cerna)

a. Laju disolusi
b. Pengaruh pH

Stabilitas tablet jadi

a. Warna
b. Volume
c. Kekerasan
 Biaya dan ketersediaan

Penerimaan pemerintah Indonesia dan negara asing

Standar Farmakope Indonesia

Nama dagang Kimia/Pemerian

Ac-Di-Sol Croscarmellose
Anhydrous lactose Laktosa (anhidrat kempa langsung)
Avicel 101; 102 Selulosa mikrokristalin
Cel-O-Cal Koproses selulosa mikrokristalin dan kalsium sulfat
Compritol 88 Gliseril behenat
DCL - Lactose Laktosa
Delaflo Kalsium sulfat kempa langsung
Des - Tab Sukrosa kompresibel
Di - Pac Sukrosa kompresibel
Di - Tab Di basik kalsium fosfat
Elcema – G 250 Selulosa yang diserbuk
Emcocel Selulosa mikrokristalin
 Nama dagang Kimia/Pemerian
Emcompress Dikalsium fosfat dibasik
Emdex Dekstrat
Explotab Natrium pati glikolat
Fast – Flo Lactose Laktosa semprot kering
Lubritab Minyak sayur yang dihidrogenasi
Maltrin Maltrodekstrin yang diaglomerasi
Neosorb 60 Sorbitol (kempa langsung)
Nu - Tab Gula kompresibel
Polyplasdone XL Krospovidon (hubungan silang polivinil pirolidon)
Primojel Natrium pati glikolat (karboksimetil pati) (pati karboksimetil)
Solka Floc Selulosa floc
Sorbitol 834 Sorbitol (Kristal untuk kempa langsung)
Spray – dried lactose Laktosa (semprot kering)
Sta – Rx 1500 (starch 1500) Pati yang dipragelatinisasi (kompresibel)
Sterotex Minyak sayur yang dihidrogenasi
Tab – Fine Nama dagang untuk mengidentifikasi sejumlah gula kompresibel,
mencakup sukrosa, fluktosa, dekstrosa.
Tablettose Laktosa (untuk kempa langsung)
Tritab Trikalsium fosfat anhidrat kompresibel
Vitacel Produk kopres mengandung kalsium karbonat 30% dan selulosa
mikrokristalin 70%
BEBERAPA MASALAH DALAM PEMBUATAN TABLET

Melekat (Binding) pada cetakan

lubrikasi yang tidak cukup, gesekan dengan mesin

tablet sehingga pinggiran jadi rusak dan biasanya
ada berkas vertikal pada dinding radial tablet

Hal ini dapat diatasi dengan

1. Peningkatan lubrikasi
2. Menggunakan lubrikan yang lebih efisien
3. Menyempurnakan distribusi lubrikasi dengan
pengayakan melalui saringan pengayak 30 mesh dan
mencampur dengan sebagian “fines” yang diayak dari
granulasi.
4. Meningkatkan kandungan lembab granulasi.
5. Menggunakan lubang kempa yang telah dilicinkan
Stiking (Sticking) Piking (Picking) dan Filming

Stiking biasanya terjadi disebabkan pengeringan dan

lubrikasi yang kurang benar, men yebabkan permukaan
tergarut atau bintik-bintik. Stiking juga dapat
menimbun bahan pada permukaan pons

Piking adalah suatu bentuk stiking ketika bagian kecil granulasi

melekat pada permukaan pons dan tumbuh pada setiap putaran
mesin tablet, membuat lubang pada permukaan tablet

Filming adalah bentuk lambat dari piking dan sebagian besar

disebabkan oleh lembab berlebihan dalam granulasi,
kelembapan tinggi, suhu tinggi atau hilangnya permukaan pons
yang dipoles
 Masalah Penyebab Piking dan Solusinya
Penyebab Stiking
Lembab berlebihan
Bahan titk cair/rendah
Serbuk berlebihan
Lubrikasi yang tidak cukup
Lubang kempa dan pons kasar
Desain ukiran tidak sempurna
Solusi
Menurunkan kandungan lembab, keringkan
granul dan/atau ruangan dilengkapi air
condition
Menambahkan adsorben, yakni silika
aerogel, aluminium hidroksida, selulosa
mikrokristalin
Bahan demikian digranulasi terpisah.
Ayak serbuk yang berlebihan
Tingkatkan atau ganti lubrikan
Poles lubang kempa dan pons
Gunakan pinggiran yang bulat
Kaping dan Laminasi

Kaping adalah suatu istilah yang digunakan untuk menggambarkan

pemisahan sebagian atau sama sekali mahkota atas atau bawah, dari
suatu tablet dari tubuh utama tablet. Kaping terjadi apabila bagian
atas tablet berpisah dari bagian utama tablet dan terlepas sebagai
suatu topi

Laminasi adalah pemisahan tablet menjadi dua atau lembih lapisan

berbeda
Cara mengatasi masalah kaping dan laminasi

1. Lembab tidak cukup (semprot granul dengan air atau campuran air-
gliserin).
2. Mengganti prosedur granulasi
3. Meningkatkan kuantitas pengikat atau regranulasi dengan pengikat yang
lebih sesuai.
4. Menambahkan pengikat kering seperti amylum pragelatinisasi, gom arab,
sorbitol yang diserbuk, PVP, silika hidrofilik, atau gula yang diserbuk.
5. Peningkatan kuantitas atau mengganti lubrikasi, atau pengurangan
lubrikasi.
6. Pengurangan kuantitas fines dengan pengayakan.
7. Menggunakan pons yang ditirus (taper) (untuk menghindari udara yang
berlebihan dalam cetakan)