ASPERGILOSIS PARU INVASIF PADA PASIEN KRITIS

DENGAN PNEUMONIA COVID-19 BERAT: HASIL

PENELITIAN PROSPEKTIF AspCOVID-19
Lahmer T dkk dalam PLoS ONE, 2021;16(3): p1-16

OLEH
dr. Nina Purnamasari

PEMBIMBING

BAGIAN/KSM PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA
RSUD DR. ZAINOEL ABIDIN
BANDA ACEH, 2021
Latar belakang: Superinfeksi termasuk oleh aspergilosis paru invasif (API)
merupakan komplikasi pada pasien kritis akibat pneumonia viral. Tujuan
penelitian adalah evaluasi insidensi, faktor risiko dan dampak API pada pasien
kritis akibat pneumonia COVID-19 berat.

Metode: Skrining prospektif 32 pasien kritis dengan pneumonia COVID-19

selama 28 hari menggunakan protokol standard untuk observasi perkembangan
COVID-19 dengan aspergilosis paru (CAPA). Kami mengumpulkan parameter
laboratorium, mikrobiologi, virologi dan klinis bersamaan dengan deteksi
antigen galactomannan dari usap bronkial tidak langsung. Analisis regresi logistik
digunakan untuk menilai COVID-19 secara bebas berhubungan dengan API serta
membandingkan dengan kelompok kontrol.
ABSTRAK
Temuan: CAPA didiagnosis pada rerata hari ke-4 rawatan ICU pada 11/32 (34%)
pada pneumonia COVID-19 berat dibandingkan kelompok kontrol sebanyak 8%.
Dalam cohort COVID-19, usia rerata, skor APACHE II dan mortalitas di ICU tinggi
pada pasien dengan CAPA dibandingkan tanpa CAPA (36% vs 9,5%). Rawatan ICU
dan durasi menggunakan ventilator mekanik tidak berhubungan signifikan.
Dalam analisis regresi, COVID-19 dan APACHE II berhubungan bebas dengan API.

Interpretasi: CAPA memiliki prevalensi tinggi dan berhubungan dengan

mortalitas tinggi. COVID-19 berhubungan dengan kejadian API. Skrining standard
dan pendekatan diagnostik dalam penelitian ini dapat digunakan untuk
identifikasi pasien berisiko pada awal sakit.
ABSTRAK
PENDAHULUAN

• SARS-CoV-2 mewabah pada bidang respirasi sejak Desember 2019, banyak pasien
dirawat dengan pneumonia virus dan insufisiensi respirasi

• Gejala tersebut merupakan manifestasi klinis COVID-19, sebanyak 5% gejala berat dan
membutuhkan rawat intensif (ICU) dan menggunakan ventilasi mekanik akibat ARDS

• Superinfeksi termasuk oleh aspergilosis paru invasif (API) merupakan komplikasi

pneumonia virus berat yang telah dideteksi sejak tahun 1950-an (pada 2009-2011 API
dengan infeksi H1N1 dideteksi oleh Wauters dkk).

• Algoritma AspICU pasien kritis digunakan untuk membangun skrining API pada
pneumonia COVID-19 (AspCOVID-19) untuk deteksi CAPA dengan skrining standard.
METODE

• Penelitian merupakan kohort prospektif, dari Maret hingga April 2020.

• Dilakukan pada 2 ICU (ICU interna dan ICU anestesi) Rumah Sakit Universitas Teknik
Munich, Jerman.

• Penelitian disetujui oleh komite etik Klinikum rechts der Isar, Munchen dan terdaftar.\

• Total 347 pasien diobservasi, 283 kriteria eksklusi sehingga sisa 64 pasien yang diikutkan
penelitian dan dibagi menjadi kelompok studi (32 sampel) dan kontrol (32 sampel).

• 283 pasien yang masuk eksklusi dengan rincian 215 tidak memenuhi kriteria, 67
memiliki faktor risiko sesuai kriteria EORTC/MSG dan 1 sudah lama mengidap
aspergilosis.
METODE
Kriteria sampel

SI EKSK
INKLU LU SI

• Pasien dewasa (usia >18 tahun) • Memenuhi kriteria EORTC/MSG

• COVID-19 berat terkonfirmasi
dengan klinis, laoratorium tipikal,
tes PCR positif, dan CT scan
• Indikasi rawatan ICU karena gagal
napas akut selama lebih dari 48
jam
• Membutuhkan ventilator mekanis
• Pasien dengan imunosupresi
• Spesimen jamur dari saluran napas
atas namun bukan dari cairan
bronkoalveolar
• Tidak mengikuti kriteria AspICU
• Kehamilan
• Usia < 18 tahun
METODE
Skrining aspergilosis pada COVID-19 berat dan kelompok kontrol

• Skrining secara prospektif pasien COVID-19 hingga menyebabkan API dalam interval
waktu sehingga dapat didefinisikan COVID dengan API (CAPA)

• Selain pemeriksaan mikrobiologi, terdapat pemeriksaan laboratorium dan virologi dalam

protokol skrining. Jika pemeriksaan dilakukan > 24 jam sebelum masuk ICU, maka
pemeriksaan harus diulang saat di ICU

• Pemeriksaan CT scan dilakukan sebelum ICU

• Pemeriksaan pneumonia atipikal termasuk PCR cairan bronkial deteksi Legionella,

Mycoplasma dan Chlamydia serta antigen pneumokokus urin juga dilakukan

• Untuk keamanan, maka pengambilan sampel dengan suction bronkial dalam dengan
sistem tertutup untuk mencegah penularan virus dan agen infeksius lain
METODE Hari-3
Skrining aspergilosis pada COVID-19 berat dan kelompok kontrol
Pemeriksaan lab
Sampel saluran napas bawah
untuk PCR dan Galactomannan
Pemeriksaan lab (CRP, PCT, IL6,
D-dimer, hitung limfosit dan Hari-7
leukosit)
Pasien masuk
ICU dengan Pemeriksaan lab
Antigen pneumokokus urin Uji mikrobiologi
ventilasi mekanik Kultur darah Sampel saluran napas bawah
Sampel saluran napas bawah untuk PCR dan Galactomannan
untuk PCR dan Galactomannan

Setelah Hari-7
Ulang pemeriksaan setiap 3
hari: protokol hari-3 atau hari-7
METODE
Skrining aspergilosis pada COVID-19 berat dan kelompok kontrol

• Skrining CAPA diakhiri setelah pasien diekstubasi, kecuali bagi yang positif antigen
galactomannan, tetap follow up post ekstubasi.

• Rerata observasi protokol skrining adalah 28 hari.

• Hasil pemeriksaan antigen galactomannan dari serum dan BAL digunakan untuk
kelompok kontrol, skrining sekali seminggu.

• Pemeriksaan pneumonia atipikal dari PCR bronkial dan antigen urin juga disertakan
untuk deteksi virus RSV dan influenza dalam kelompok kontrol.
METODE
Definisi

• Skor AspICU yang dimodifikasi, dikembangkan dari skor API dan influenza untuk
membentukan algoritma AspCOVID-19.

• API dalam menentukan CAPA didefinisikan apabila terdapat kriteria pertumbuhan koloni
Aspergilus spp dalam cairan bronkial, galactomannan optical density index (GM ODI) > 1
dari cairan bronkial atau > 0,5 dari serum, dan temuan klinis serta radiologis sugestif.

• Jika > 1 kriteria tidak terpenuhi maka tidak masuk CAPA, namun hanya koloni Aspergilus
biasa

• Definisi tersebut harus ditentukan melalui diskusi dengan spesialis (konsultan)

mikrobiologi dan spesialis (konsultan) rawatan intensif.
METODE
Metode mikrobiologi dan virologi

• Deteksi dengan antigen galactomannan (GM) sampel serum dan cairan bronkial dengan
suction trakea sistem tertutup.

• Cairan bronkial murni digunakan dengan metode kultur untuk pemeriksaan GM

sebanyak 30 µL dalam agar (kolombia dan coklat), inkubasi selama 48 jam

• Ketika pertumbuhan Aspergilus aktif, maka dilanjutkan kultur dengan agar saboraud
dekstrosa selama 48-72 jam. Identifikasi secara mikroskopik, makroskopik dan
MALDITOF

• Skrining fenotip resistensi azol pada Aspergilus dilakukan rutin dengan agar RPMI
ditambah voriconazol 2mg/L dan itraconazol 4 mg/L serta kontrol dengan agar tanpa
antijamur (Inkubasi 5 hari).

• Uji virologi dengan RT PCR untuk deteksi gen nukleokapsida SARS-CoV-2

METODE
Analisis statistik

• Menggunakan IBM SPSS 25, distribusi normal diuji dengan Saphiro-Wilk.

• Data deskriptif disajikan dalam rerata + standard deviasi (parametrik) atau median dan rentang
(non-parametrik)

• Analisis variabel non parametrik dengan Mann-Whitney-U dan Kruskas-Wallis

• Data distribusi normal dianalisis dengan uji t dan ANOVA

• Perbandingan parameter kualitatif menggunakan chi-square dan Fisher

• Probabilitas disajikan dalam odd ratio (OR) dengan 95% CI menggunakan nilai p 5% (0,05) dua sisi.

• Faktor risiko aspergilosis diidentifikasi dengan uji regresi logistik biner, dimana p < 0,05 termasuk
risiko aspergilosis.
HASIL

• 32 pasien COVID-19
berat masuk penelitian
AspCOVID-19 dengan
ketentuan negatif hasil
pemeriksaan RSV dan
influenza

• Seluruh pasien dalam

penelitian memiliki PCR
positif dan dirawat di
ICU.
HASIL

• Data signifikan 0,026 adalah pada skor SOFA antara CAPA yang bertahan hidup dan
CAPA yang meninggal. Skor SOFA lebih tinggi pada penderita CAPA yang tidak
bertahan atau meninggal.
HASIL
• Pemeriksaan lab signifikan: IL-6 dan LDH yang lebih tinggi pada CAPA yang tidak
bertahan (meninggal).
HASIL

• Komorbiditas yang meningkatkan kejadian CAPA adalah hipertensi, diabetes melitus

tipe 2 dan penyakit jantung koroner.
HASIL

• Penggunaan ventilator dan lama rawatan ICU tidak berhubungan dengan kejadian
COVID-19 baik dengan API maupun tanpa API. CAPA tidak berhubungan dengan lama
rawatan ICU dan penggunaan ventilator.
HASIL
Regresi logistik: pasien COVID-19 dan kontrol:
PJK dan skor SOFA menyinggung garis vertikal
maka tidak berhubungan. Namun, skor
APACHE yang tinggi meningkatkan kejadian
API pada COVID-19 berat.

Ini adalah plot regresi logistik COVID dg

kontrol

Pada regresi logistik ini, seluruh parameter

menyinggung garis vertikal maka tidak ada
yang menunjukkan signifikansi antara COVID-
19 dengan API.

Ini adalah plot regresi logistik COVID-19 tanpa

kontrol
DISKUSI

• Penelitian ini bertujuan untuk menilai insidensi, faktor risiko dan dampak pasien COVID-
19 berat dengan API menggunakan protokol skrining standard

• Sebagai perbandingan dengan cohort lain, ternyata COVID-19 meningkatkan API dari 8%
menjadi 34%, penderita CAPA memiliki mortalitas 36%.

• Temuan sama dengan pasien pneumonia akibat influenza

• Hipertensi, diabetes melitus tipe 2 dan penyakit jantung koroner merupakan faktor
risiko tipikal COVID-19 namun tidak berisiko menjadi CAPA

• Sebagian besar penderita COVID-19 memiliki gejala flu, namun 15% diantaranya
membutuhkan bantuan oksigen, serta 5% gejala berat ARDS
DISKUSI

• Penelitian gejala berat COVID-19 sangat terbatas, hanya beberapa yang menunjukkan
kerusakan alveolus difus atau kombinasi dengan infiltrasi netrofil intraalveolus. Gejala
berat lain adalah badai sitokin inflamasi paru luas.

• Penelitian lanjutan harus dilakukan untuk menilai kerusakan paru akibat mekanisme
penyakit COVID-19

• Selain itu, masalah superinfeksi akibat gangguan aktivitas mukosiliar, disfungsi imunitas
serta disregulasi marker inflamasi menyebabkan infeksi tambahan selain COVID-19.

• Contoh superinfeksi adalah API dalam penelitian ini, dengan insidensi 1%-7% sehingga
memerlukan deteksi dini aspergilosis terutama COVID-19 berat yang dirawat di ICU.

• Skrining dengan skor AspICU dan definisi kasus CAPA untuk diterapkan saat rawatan.
DISKUSI

• Gejala CAPA harus ditegakkan dengan uji mikologi selain dari gejala klinis COVID-19

• Deteksi GM dalam cairan BAL merupakan pemeriksaan valid untuk konfirmasi API
dengan sensitivitas dan spesifisitas 90% serta patokan GM ODI > 0,8.

• Untuk keamanan, maka sampel diambil dari cairan bronkial tidak langsung melalui
suction sistem tertutup, namun tidak valid digunakan untuk sampel deteksi GM.

• Apabila sampel bronkial tidak langsung ingin digunakan untuk GM, maka patokal GM
ODI ditingkatkan menjadi > 1 agar hasil pemeriksaan valid (dijumpai 34% pasien API)

• Gambaran konsolidasi pada COVID-19 tidak dapat dipastikan apakah oleh SARS-CoV-2
atau oleh agen jamur, terkadang terjadi overdiagnosis API akibat sampel yang diambil
adalah cairan bronkial tidak langsung.
DISKUSI

• Dalam penelitian ini, meskipun standard GM ODI adalah > 0,8 (sampel BAL) atau > 1
(sampel bronkial tidak langsung), rerata dijumpai GM ODI 5,4.

• Kultur Aspergillus pada 82% sampel memiliki hasil deteksi GM >0,5 sebanyak 4 kasus
CAPA sehingga menurut penelitian ini, CAPA merupakan komplikasi COVID-19

• Diagnosis CAPA ditegakkan saat rawatan ICU hari ke-4, dicurigai proses patologis jamur
dimulai sejak masa inkubasi COVID-19

• Terapi antimikotik dimulai pada pasien dengan dugaan API. Berkurangnya antigen GM
dan peningkatan indeks Horovitz (skor SOFA) diduga merupakan efek berhasilnya
antimikotik selain dari terapi ARDS definitif lainnya.
DISKUSI

• Hari rawatan dan lama penggunaan ventilator tidak menunjukkan hasil signifikan dalam
penelitian ini baik COVID-19 dengan atau tanpa CAPA.

• CAPA pada COVID-19 rerata usia tua, skor APACHE II tinggi dan dinyatakan tinggi
mortalitasnya.

• Peningkatan serum IL-6 dan LDH berhubungan dengan perburukan dampak pada pasien
COVID-19, dimana pada penderita CAPA yang tidak bertahan menunjukkan peningkatan
serum tersebut.

• Dalam penelitian ini, CAPA yang berhasil bertahan bersih dari RNA SARS-CoV-2 dan IgG
yang masih tersisa, sedangkan pada CAPA yang tidak bertahan tetap memiliki RNA virus
hingga kematiannya.
KETERBATASAN PENELITIAN

• Penelitian dilakukan pada satu institusi saja, namun kelebihannya pada metode cohort
prospektif yang lebih kuar daripada metode lain

• Penggunaan sampel bronkial tidak langsung untuk keamanan transmisi virus lebih
rendah daripada BAL sehingga memiliki faktor pengganggu tinggi.

• Kasus COVID-19 masih baru, sehingga patofisiologi masih terbatas termasuk mekanisme
dengan kejadian aspergilosis paru invasif.

• KESIMPULAN adalah pasien COVID-19 memiliki risiko tinggi aspergilosis paru invasif,
terutama usia tua dan skor APACHE II tinggi sehingga protokol skrining dapat digunakan
untuk mencegah kejadian CAPA sejak fase awal sakit.
Terima Kasih
Bagian/KSM Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi
Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS-I)
FK USK – RSUDZA
Banda Aceh, 2021