Farmakologi Obat Antivirus

• Virus adalah parasit obligate intracellular,

pembiakan/replikasi-nya sangat tergantung pada proses
sintetik intrasel.
• Replikasi virus tdd 7 langkah: 1) adsorpsi & penetrasi sel,
2) pembukaan selubung asam inti virus’ 3)sintesis nucleic
acid polymerase, 4) sintesis DNA/RNA, 5) sintesis protein
struktural, 6) Penyatuan/maturasi partikel virus, 7)
penglepasan virus dari sel.
• Obat antivirus bekerja menghambat salah satu dari proses
replikasi itu.
• Lima gol. antivirus: anti herpes simpleks dan varicella-
zoster, anti cytomegalovirus, antiretroviral, antihepatitis,
dan anti virus influenza.
 Antivirus Herpes Simplex dan Varicella
Zoster (Acyclovir, Valacyclovir,
Famciclovir)
• Ketiganya mempunyai mekanisme kerja dan indikasi yang
sama. Acyclovir memerlukan tiga langkah fosforilasi
supaya aktif, fosforlasi pertama oleh thymidine kinase
virus, fosforilasi kedua dan ketiga oleh kinase sel pejamu.
• Bioavailabilitas acyclovir 15-20%, valacyclovir 48%,
famciclovir 70%. Valacyclovir dirubah menjadi acyclovir,
memberi kadar 3 kali acyclovir. Famciclovir dirubah
menjadi penciclovir. Penciclovir trofosfat lebih rendah
afinitasnya thd DNA polymerase, tetapi kadar intrasel
lebih tinggi dan lebih lama kerjanya.
• Resistensi thd acyclovir dan penciclovir terjadi karena
mutasi virus yang tak lagi menghasilkan thymidine kinase
dan DNA polymerase.
• I: memperpendek lama perjalanan klinis
herpes genitalis primer dan berulang, herpes
zoster dan varicella, dan mengurangi lama
nyeri pasca herpes zoster.
• ES: ringan dan aman. Acyclovir dosis
tinggi/iv dpt timbulkan nefropati dan
neuropati
 Anti Cytomegalovirus ( Ganciclovir,
Valganciclovir, Cidovir, Foscarnet,
Fomivirsen)
• Valganciclovir adalah prodrug; absorpsi peroral
ganciclovir 6-9%, valganciclovir 60%.
• Ganciclovir trifosfat hambat DNA polymerase virus dan
memutus rantai DNA. Aktifitas invitro meliputi virus
herpes simplex (HSV), varicella zoster (VZV), Epstein-
Barr (EBV). Aktifitasnya thd cytomegalovirus (CMV) 100
kali lebih besar dari aktifitas acyclovir.
• I: Ganciclovir IV perlambat CMV retinitis pada penderita
AIDS. Lebih efektif bersama foscarnet. Berguna pula utk
colitis dan esofagitis CMV, dan pneomonitis CMV
penderita HIV. Ganciclovir oral utk cegah organ CMV-
AIDS dan maintenance therapy retinitis CMV. Dapat pula
diberi intraokuler.
 Cidovir
• Analog cytosine nucleotide; in vitro aktif thd CMV, HSV-
1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, adenovirus,
poxvirus, polyoma virus, dan human papilloma virus.
• Fosforilasi cidovir tanpa bantuan kinase virus, inhibitor
kuat DNA polymerase. Resistensi dpt terjadi, resistensi
silang dgn ganciclovir, tidak dgn foscarnet.
• T1/2 cidofir difosfat 17-65 jam, probenecid hambat sekresi
cidovir di tubuli proximal, penetrasi buruk ke CSF.
• I: retinitis CMV, intravena bersama probenecid. Dosis
disesuaikan pd gangguan fungsi ginjal. Indikasi utk virus
lain sedang diteliti.
• ES: nefrotoksik.
 Foscarnet (Phosphonoformic acid)
• Senyawaan pirofosfat anorganik, hambat langsung DNA
polymerase, RNA polymerase, dan HIV transcriptase virus.
Aktivitas in vitro thd HSV, VZV, CMV, HHV-6, HHV-8,
dan HIV. Resistensi karena mutasi gen DNA polymerase
dan HIV-1 reverse transcriptase. Resistensi silang dengan
ganciclovir dan cidovir, sebaliknya tidak.
• Hanya iv, penetrasi CSF 50% kadar plasma, 30% disimpan
di tulang. Eliminasi ginjal; sesuaikan dosis pd gangguan
ginjal.
• I: retinitis, colitis dan esofagitis CMV, HSV dan VZV
resisten acyclovir.
• ES: gangguan ginjal, hypo-/hypercalcemia,
hypo-/hyperfosfatemia. Sal cerna, neurotoksisk sentral.
 Fomivirsen
• Oligonicleotide, ikat mRNA, hambat
sintesis protein, hambat replikasi. Tak ada
resistensi silang dengan anti CMV lain.
• I: retinitis CMV, intravitreosa, bila tak
toleran atau resisten dengan obat lain. T1/2
intravitreosa 55 jam. Uji klinik terbaru
menyarankan pemberian awal bersama obat
sistemik.
 Obat Antiretrovirus (ARVs)
• Kombinasi berbagai antiretrovirus efektif menurunkan
kadar RNA HIV, dan meningkat perlahan CD4.
Monitoring viral load dan CD4 utk memantau keberhasilan
pengobatan.
• Terbagi 5 kelompok: nucleoside transcriptase inhibitors
(NRTIs): zidovudine, didanosine, lamivudine, zalcitabine,
stavudine, abacavir; nucleotide inhibitor (NI): tenofovir;
nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
nevirapine, delavirdine, efavirenz; protease inhibitors
(PIs): saquinavir, ritonavir, lopinavir, indinavir, nefinavir;
dan fusion inhibitors (FI): enfuvirtide.
 NRTIs
• Hambat kompetitif HIV-1&-2 transcriptase, diikat
oleh DNA virus yg sedang tumbuh, pemanjangan
cincin DNA virus terhenti. Lebih dahulu
diaktifkan menjadi senyawaan trifosfat.
• Manfaat pengobatan: perlambat pemburukan
klinik HIV, tingkatkan imunitas, perpanjang lama
hidup. Resistensi tiadakan manfaat klinis.
• ES NRTIs umumnya, sendiri atau kombinasi:
lactic acidosis, hepatomegaly, obesitas.
Pengobatan dihentikan bila ada lactic acidosis,
gangguan fungsi hepar, atau hepatomegaly.
Zidovudine (Azidothymidine, AZT)
• Analog deoxythymidine, absorpsi baik, distribusi
luas, kadar CSF 65% kadar plasma darah,
konyugasi di hepar dan ekskresi oleh ginjal.
• AS zidovudie: myelosupresi, saluran cerna,
neurotoksik sentral.
• Interaksi: kadar zidovudine meningkat bila
bersama lamivudin, probenecid, fenitoin,
methadone, fluconazole, valproic acid. Zidovudine
dapat menurunkan kadar fenitoin. Myelotoxicity
meningkat bersama ganciclovir, ribavirine, dan
cytotoxics.
 Didanosine
• Analog deoxyadenosine, absorpsi turun bersama
makanan, kadar CFS 20% kadar plasma, t1/2 0.6-
1.5 jam, t1/2 didanosine fosfat 12-24 jam. Eliminasi
oleh filtrasi glomeruli dan sekresi tubuli, turunkan
dosis pd gangguan fungsi ginjal. Resistensi silang
dengan abacavir, lamivudine, dan zalcitabine,
tetapi tidak dengan zidovudine.
• ES: pancreatitis
• Interaksi: didanosine meningkatkan kadar
ganciclovir, methadone menurunkan kadar
didanosine.
 Lamivudine
• Analog cytosine, aktif thd HIV-1 dan HBV,
sinergistik dengan antiretoviral (ARV) lain,
bioavailabilitas (BA) 80%, t1/2 lamivudine 10-15
jam. Eliminasi ginjal, turunkan dosis pd disfungsi
ginjal. Kombinasi dgn ARV lain agar efek
suppresi sempurna, pembentukan mutant yg
resisten kurang.
• ES: ringan.
• Interaksi: co-trimoxazole tingkatkan kadar
lamivudine.
 Zalcitabine
• Analog cytosine, sinergistik dengan ARV lain. BA
80%, t1/2 intrasel 10-12 jam, kadar CSF 20%
plasma.
• ES: dose-dependent neuropati perifer.
Amphotericine B, foscarnet, aminoglikosida
kurang klirens ginjal, neuropati meningkat.
• Interaksi. Kadar zalcitabine meningkat bersama
probenecid, cimetidine; dan menurun bersama
antacid, metoclopramide. Lamivudin hambat
fosforilasi zalcitabine.
 Stavudine dan Abacavir
• Stavudine: BA 86%, ikatan protein tak ada,
eliminasi oleh filtrasi glomeruli dan sekresi tubuli.
ES: neuropati sensorik, pancreatitis, disfungsi
hepar. Zidovudine kurangi fosforilasi stavudine,
tak boleh diberi bersama.
• Abacavir: analog guanosine, BA 83%, ikatan
protein 50%, eliminasi hati, sesistensi mudah
terjadi. SE: reaksi hipersensitifitas fatal, sal cerna.
• Interaksi: hampir tak ada, alkohol tingkatkan
kadar abacavir.
 Tenovofir (Nucleotide Inhibitor)
• Analog adenosine, hambat kompetitif HIV reverse
transcriptase, hentikan penambahan cincin DNA. BA 25%
dan 40% setelah makan berlemak tinggi. Eliminasi ginjal.
• Digunakan bersama dengan ARV lain. Resistensi silang
dengan zidovudine, tidak dengan lamivudine dan abacavir.
• Tenofovir berkompetesi dengan cidofovir, acyclovir dan
ganciclovir dalam sekresi di ginjal. Tak dimetabolisme di
cytochrom P450, tak ada interaksi dengan obat lain.
• ES: lactic acidosis dan hepatomegali
 NNRTIs
• Ikat langsung HIV-1 reverse transcriptase, hambat
RNA dan DNA polymerase. Tempat ikatannya
dekat tetapi berbeda tempatnya dengan NRTIs.
Beda lain dengan NRTIs, NNRTIs tak perlu
fosforilasi utk aktif. Tak ada resistensi silang
dengan NRTIs dan PIs. ES: hipersensitifitas.
• Tak ada resistensi silang dengan NRTIs, belum
ada laporan klinik resistensi silang antar NNRTIs.
 Nevirapine (NNRTIs)
• BA> 90%, lipofilik, ikatan protein 60%, kadar CSF 65%
kadar plasma, metabolisme ekstensif oleh CYP3A; sebagai
susbstrat dan inducer CYP3A, termasuk iduksi
metabolismenya sendiri. Interaksi: induksi metabolisme
ketoconazole, rifabutin, dan rifampicin; cimetidine dan
clarithromycin hambat metabolisme nevirapine.
• Selalu dikombinasi dangan ARV lain.
• SE: hipersensitifitas, termasuk sindr. Steven-Johnson,
hepatitis fulminan, dan toxic epiferma necrolysis.
• KI: riwayat hipersensitifitas
 Delavirdine (NNRTIs)
• BA 85%, ikatan protein 98%, kadar CSF 0.4%
kadar plasma. Eliminasi hati, hambat metabolisme
sendiri dan obat lain.
• Interaksi: hambat CYP3A, turunkan dosis
indinavir dan saquinavir bila bersama delavirdine.
Kadar delavirdine turun bila diberi bersama
antacid, fenitoin, carbamazepine, rifampin,
rifabutin; kadarnya dalam plasma naik bila
bersama clarithromycin, flouxetine,
dexamethasone, ketoconazole.
• ES: hipersensitifitas. KI: kehamilan.
 Efavirenz (NNRTIs)
• T1/2 40-55 jam, BA 45% dan 65% sesudah makan
berlemak, metabolisme CYP3A4 dan CYP2B6, ikatan
protein plasma >99%.
• ES: gangguan saraf pusat, hipersensitifitas.
• Interaksi: merupakan substrat, inhibitor dan inducer
CYP3A4. Induksi metabolisme sendiri; ribafutin, rifampin,
dan fenobarbital induksi metabolisme efavirena; hambat
metabolisme etynil estradiol, induksi metabolisme
calrythromycin, methadone. Dosis indinavir ditinngikan
bila bersama efavirenz. Hindari kombinasi dgn saquinavir,
karena efavirenz induksi metabolisme saquinavir.
 Protease Inhibitors (PIs)
• Pd tahap lanjut siklus replikasi HIV, gen Gag dan Gag-Pol
polyprotein yang kemudian berubah menjadi partikel
putik. Protease melepas putik itu dari tangkainya utk
menghasilkan protein struktural dari inti virion yang
matang. Proteasi inhibitors hambat penglepasan putik,
partikel virus tak jadi dewasa dan tak infeksius. Resistensi
mudah terjadi, harus kombinasi dengan obat lain, ada
resistensi silang dengan PIs lain.
• SE: redistribusi dan akumulasi lemak (central obesity,
buffalo hamp, sindr. Cushingoid, gynecomastia.
• Interaksi: semua PIs substrat CYP3A4, semua juga sbg
metabolic inhibitor dan ritonavir sbga inducer. Berpotensi
interaksi dengan obat yg dimetabolisir melalui CYP3A4.
 Saquinavir dan Ritonavir(PIs)
• Saquinavir: BA 4% dan 12% dalam kapsul lunak,
metabolisme lintas pertama ekstensif, ikatan
protein 98%, t1/2 12 jam, ekskresi feses. Kombinasi
dengan ritonavir tingkatkan kemanjuran dan
tingkatkan kadar ritonavir. Ritonavir sendiri
adalah metabolic inducer.
• Ritonavir: hambat protease HIV-1 dan 2, BA 75%,
kadar naik bila bersama makanan. Substrat dan
inhibitor CYP3A4, dikombinasi dengan PI lain
untuk tingkatkan kadar. ES: saluran cerna.
 Lopinavir 100/Ritonavir 400 (PIs)

• Kombinasi utk tingkatkan kemanjuran dan

keamanan. Ritonavir hambat metabolisme
lopinavir, efek terapi naik, halangi. Ekskresi
feses resistensi.
• Interaksi: kadar lopinavir diturunkan oleh
rifampisin, carbamazepine, fenobarbital,
fenitoin, dexamethasone.
 Indinavir, Nelvinavir, Amprenavir
(PIs)
• Indinavir: BA 65%, ikatan protein 60%, penetrasi ke CSF
paling tinggi (76%), ekskresi feses, mutasi berganda. ES:
hiperbilirubinemia, nephrolithiasis. Interaksi: kadar turun
bila bersama rifampicin, rifabutin, fenitoin,
carbamazepine, dexamethasone.
• Nelvinavir: absorpsi baik sudah makan, ikatan protein
58%, ekskresi feses. Interaksi: sbg metabolic inhibitor
berinteraksi dengan banyak obat.
• Amprenavir: absorpsi baik tanpa makanan, t1/2 7-10 jam,
ikatan protein 90%. Interaksi: merupakan substraty dan
inhibitor CYP3A4. KI: disfungsi hati.
 Enfuvirtide (Fusion Inhibitors)
• Peptida sintetik tdd 36 asam amino, ikat subunit
gp41 glycoprotein yg selubungi virus, cegah
perubahan konformasi, hambat masuknya virus ke
diding sel. Resistensi dapat timbul, tak ada
resistensi silang. Pemberian subkutan, kombinasi
dengan obat lain, pengganti obat yang sudah
resisten. Ikatan protein 92%, dihidrolisis tanpa
melalui CYP. ES: sakit pd tempat suntikan.
Interaksi: tak ada.
 Lamivudine (Antihepatitis)
• T1/2 intrasel panjang (17-19 jam), dosis lebih
rendah dan frekuensi pemberian lebih jarang.,
suppresi HBV DNA, replikasi virus turun
mencapai 3-4 log copy. Turunkan HBV DNA
97% setelah 2 minggu dan 98% setelah 1 tahun,
80% kambuh sesudah obat dihentikan.
Serokonversi HBeAg 80% dan biasanya menetap,
perlambat fibrosis hepar. Tinggi ALT serum
prediktor serokonversi. Mutasi setelah 8-9 bulan
pengobatan, disertai munculnya kembali HBV
DNA.
 Adefovir (Antihepatitis)
• Analog adenosine monofosfat, diubah menjadi adefovir
difosfat yg aktif hambat kompetitif HBV DNA
polymerase, terminasi rantai DNA setelah terbawa ke
dalam rantai DNA virus.
• BA 95%, ikatan protein 4%, eliminasi/ekskresi ginjal.
• Supresi HBV setelah 1 tahun terapi, histologi hati
diperbaiki; terapi dihentikan HBV muncul kembali. Tak
ada resistensi.
• SE: dose-dependent nefrotoksik, lactic acidosis,
hepatomegaly. Interaksi: Indomethacin tinggikan kadar
adefovir.
 Interferon A (Antihepatitis)
• Hambat transcripsi, translasi, sintesis protein, dan maturasi virus HBV
dan HCV. Interferon A-2b diindikasikan utk hepatitis B dan hepatitis
akut C. Efeknya HbeAg, normalisasi serum aminotransferase,
perbaikan histologik hati menetap 1/3 penderita hepatitis B kronik.
• Dosis yg lebih besar utk hepatitis C, clearance menetap pada 98%
penderita. Prediktor keberhasilan terapi adalah HCV genotip 2 atau 3,
tak ada cirrhosis pd biopsi, kadar HCV RNA rendah. Dikombinasi
dengan ribavirin. Respon maksimum terlihat setelah 24-48 mg
pengobatan.
• SE: flu-like syndr, thrombo-/granulocytopenia, peningkatan
aminotransferase, hepatitis, oedema, neuropsikiatrik.
• Pegylated interferon A-2a/2b: t1/2 panjang, eliminasi lebih lambat, utk
hepatitis C kronik.
 Ribavirine (Antihepatitis)
• Analog guanosine, aktif setelah fosforilasi, hambat sintesis
guanosin trifosfat, hambat capping (pembungkusan) m
RNA virus, dan hambat RNA-dependent RNA polymerase.
Ribavirine trifosfat hambat replikasi berbagai virus RNA
dan DNA.
• BA 64%, naik bersama makanan berlemak, turun dengan
antacid; eliminasi urin.
• I: bersama interferon utk hepatitis C kronis.
• ES: dose-dependent anemia hemolitik.
• KI: anemia, gagal ginjal, payah jantung, kehamilan.
 Anti-influenza: (Amantadine,
Rimantadine, Zanavimir, Oseltamivir)
• Amantadine&Rimantadine: Hambat uncoating RNA virus
influenza A, replikasi berhenti. Tak ada resistensi silang
Eliminasi amantadine oleh ginjal, rimantadine oleh hati.I:
cegah pemburukan gejala klinik influenza. KI: kehamilan
• Zanamivir&Oseltamivir: hambat neuraminidase, enzim yg
berperan pd replikasi dan penglepasan virus. I: terapi
influenza akut, berikan 36-48 jam gejala awal, perpendek
lama penyakit, ringankan gejala, kurang komplikasi
saluran nafas. Aktif thd influenza A dan B. Zanamivir per
inhalasi, oseltamivir prodrug per oral.