Dr Benny Christanto, Sp FK

Adverse Drug Reactions

Menurut World Heath Organization :
Efek berbahaya, tidak diinginkan, dan yang terjadi
pada dosis obat normal
Tidak termasuk dosis berlebihan
Dapat mengganggu hingga mengancam jiwa
Reaksi ringan : mengantuk, mual, gatal, dan ruam
Reaksi berat (berpotensi fatal) : depresi pernapasan,
neutropenia, cedera hepatoseluler, anafilaksis,
perdarahan
Paling umum pada orang tua dan usia muda
110.000 kematian per tahun karena ADR
Istilah yang Terkait dengan ADR
Efek samping
Toksisitas
Reaksi alergi
Efek idiosinkratik
Penyakit iatrogenik
Physical dependence
Efek karsinogenik
Efek teratogenik
Efek samping
Efek obat yang hampir tidak dapat dihindari sebagai
akibat dosis terapeutik
Dapat terjadi segera setelah obat diberikan atau setelah
diberikan selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan

Toksisitas :
Reaksi obat yang merugikan yang disebabkan oleh dosis
berlebihan
Dapat terjadi bahkan dengan dosis normal  obat
antikanker
Reaksi alergi
Respon imun terutama karena sensitisasi sistem
kekebalan tubuh, bukan oleh dosis obat
Kepekaan pasien terhadap obat dapat berubah seiring
waktu.
Sangat sedikit obat yang menyebabkan reaksi alergi
yang parah.
Penisilin adalah yang paling sering
Alergi juga dapat disebabkan oleh sulfonamid
(diuretik, antibiotik, dan agen hipoglikemik oral).
Efek idiosinkratik
Reaksi obat yang tidak umum yang disebabkan dari
faktor genetik
Kelumpuhan yang disebabkan oleh succinylcholine
Biasanya singkat
Dapat berlangsung selama berjam-jam pada pasien
yang memiliki faktor predisposisi genetik
Penyakit iatrogenik
 Iatros = kata Yunani yang berarti "dokter"
 Genic = bentuk penggabungan yang berarti
"menghasilkan“
 Iatrogenic = secara harfiah, "penyakit yang dihasilkan oleh
dokter," juga digunakan untuk merujuk pada penyakit
yang diproduksi oleh obat-obatan
 Contoh : obat-obatan untuk gangguan antipsikotik dapat
menyebabkan gejala seperti Parkinson
 Kadang-kadang juga disebut penyakit yang diinduksi obat
 Pada dasarnya identik dengan patologi yang terjadi secara
alami
Physical dependence
 Terjadi selama penggunaan jangka panjang obat-obatan
tertentu (opioid, alkohol, barbiturat, dan amfetamin)
 Keadaan di mana tubuh telah beradaptasi dengan paparan
obat sedemikian rupa
 Sindrom abstinensi akan terjadi jika penggunaan narkoba
dihentikan
 Penting untuk memperingatkan pasien terhadap
penghentian mendadak obat apa pun tanpa berkonsultasi
terlebih dahulu dengan ahli kesehatan yang
berpengetahuan
Efek karsinogenik
Beberapa obat yang digunakan untuk mengobati
kanker adalah di antara mereka yang memiliki
potensi karsinogenik terbesar. Contohnya adalah
diethylstilbestrol (DES).

Efek teratogenik
 Cacat lahir karena obat (talidomid)
Efek samping ada yang diinginkan atau tdk
diinginkan.
Benadryl diberikan sebelum tidur  kantuk
( diinginkan)
Pemberian Penisilin  syok anafilaksis (tdk
diinginkan)
Faktor pemicu efek samping
1. Faktor pasien :
a. Umur
b. Genetik
c. Penyakit yang diderita

2. Faktor intrinsik obat

a) Pemilihan obat
b) Jangka waktu
c) Interaksi obat
Umur
Pada pasien anak-anak (khususnya bayi) sistem
metabolismenya belum sempurna
Pasien geriatrik (lansia) yg kondisi tubuhnya sudah
menurun
Genetik
Pada orang-orang tertentu dengan variasi atau
kelainan genetik, suatu obat mungkin dapat
memberikan efek farmakologi yg berlebihan  dapat
menyebabkan efek samping.
Genetik ini juga berhubungan dengan
kecenderungan terjadinya alergi.
Contoh : pada penisilin, sekitar 1-5% orang yang
mengonsumsi penisilin  mengalami reaksi alergi.
Penyakit yg diderita
Untuk pasien yang mengidap suatu penyakit
tertentu, hal ini memerlukan perhatian khusus.
Misalnya untuk pasien yg memiliki gangguan hati
atau ginjal, beberapa obat dapat menyebabkan efek
samping serius,
Contoh : obat antituberkulosis  fungsi hati
meningkat
Pemilihan Obat
Setiap obat tentu memiliki mekanisme kerja yang
berbeda-beda, tempat kerja yang berbeda, dan
tentunya efek yang berbeda pula.
Maka dari itu, harus diwaspadai juga efek samping
yang mungkin terjadi dari obat yang dikonsumsi
Contoh :
Obat antituberkulosis  gangguan irama jantung
Jangka waktu penggunaan obat
Efek samping beberapa obat dapat timbul jika
dikonsumsi dalam jangka waktu yang lama.
Contoh :
Penggunaan parasetamol dosis tinggi pada waktu
lama  hepatotoksik
Kortikosteroid oral pada jangka waktu lama 
moonface, hiperglikemia, hipertensi
Penggunaan AINS (anti inflamasi non steroid)
berkepanjangan  iritasi dan nyeri lambung.
Interaksi obat
Ada beberapa obat ketika dikonsumsi secara
bersamaan  akan muncul efek yang tidak
diinginkan.
Contoh :
Kombinasi obat hipertensi inhibitor ACE + dengan
diuretik potasium-sparing (spironolakton) 
hiperkalemia.
Mencegah timbulnya efek samping
1. Berikan perhatian khusus terhadap konsumsi obat
dan dosisnya pada anak dan bayi, usia lanjut, dan
pasien-pasien yang juga menderita gangguan ginjal,
hati dan jantung.
2. Perhatikan petunjuk pada leaflet/ kemasan obat
3. Perhatikan juga riwayat alergi yang terjadi
4. Gunakan obat dengan indikasi yang jelas dan tepat,
5. Hindari pengobatan dengan berbagai jenis obat dan
kombinasi sekaligus
Hepatotoksik
Penyebab gagal hati yang utama di Amerika Serikat Lebih
dari 50 obat diketahui bersifat hepatotoksik.
Karena beberapa obat mengalami metabolisme di hati,
obat diubah menjadi produk toksik yang dapat merusak
sel-sel hati.
Menggabungkan obat-obatan hepatotoksik dapat
meningkatkan risiko kerusakan hati — misalnya,
acetaminophen dan alkohol.
Pantau aspartat aminotransferase (AST) dan alanine
aminotransferase (ALT) .
Perhatikan tanda-tanda hepatotoksik : jaundice, urin
gelap, tinja berwarna terang, mual, muntah, malaise,
ketidaknyamanan perut, kehilangan nafsu makan
Obat yang memperpanjang
interval QT
Interval QT: ukuran waktu yang diperlukan untuk
ventrikel untuk melakukan repolarisasi setelah setiap
kontraksi
Obat yang memperpanjang interval QT berakibat
risiko serius dysrhythmias yang mengancam jiwa
Contoh: torsades de pointes
Meminimalkan risiko pasien berisiko tinggi termasuk
wanita, lansia, dan pasien dengan bradikardi, gagal
jantung kongestif (CHF), perpanjangan QT bawaan,
kalium rendah, dan magnesium rendah.
Adverse drug event (ADE):
Kejadian efek tidak diinginkan akibat penggunaan
obat.
1. ADE yang Dapat Dicegah: yang dihasilkan dari
kesalahan pengobatan dalam prescribing, dispensing,
administering, atau pemantauannya
2.ADE yang Tidak Dapat Dicegah = Adverse Drug
Reaction. Hal ini dari penggunaan obat di mana
tidak ada kesalahan yang terlibat
 Relationship ADEs and ADRs
Not
NotPreventable
Preventable Preventable
Inherent
InherentRisk
Risk of Drug
Drug Medication Errors

Potential Adverse
Adverse Drug Reactions Drug Events
Adverse Drug Events
Trivial Medication
Errors

25
NONIMUNOLOGIC DRUG REACTION
TYPES

26
Efek Toksik
Oat digunakan dgn melebihi dosis terapinya  efek
toksik,
Obat bisa menyebabkan keracunan pada berbagai anggota
tubuh terutama anggota tubuh yg banyak dilewati oleh
aliran darah.
Contoh :
Ginjal (oleh obat cefalexin, cisplatin, gentamisin)
Hati (contoh obat parasetamol, isoniazid, clorpromazin)
Paru-paru (contoh amiodaron, bleomisin)
Sistem reproduksi (contoh obat kanker bisa menimbulkan
fertilitas pada pria)
Spektrum Efek Toksik
1. Efek lokal dan Sistemik
2. Efek berpulih dan Nirpulih
3. Efek Segera dan Tertunda.
4. Efek Morfologis, Fungsional, dan Biokimia
5. Reaksi Alergi dan Idiosinkrasi
Efek lokal dan Sistemik
Efek lokal ini dapat diakibatkan oleh senyawa
kaustik, misalnya pada saluran pencernaan, bahan
korosif pada kulit, serta iritasi gas atau uap pada
saluran napas. Efek lokal ini menggambarkan
perusakan umum pada sel-sel hidup.
Efek sistemik terjadi hanya setelah toksikan diserap
dan tersebar ke bagian lain tubuh  hanya
mempengaruhi satu atau beberapa organ saja.
Contoh :
Metil merkuri dgn kerusakan organ SSP, tetapi kadar
metil merkuri di hati dan ginjal jauh lebih tinggi
Efek berpulih dan Nirpulih

Efek berpulih (reversibel) terjd pd kadar rendah &

wkt singkat shg efek dapat hilang dengan sendirinya
Contoh :
Obat antituberkulosis

Efek nirpulih (ireversibel) krn pajanan dgn kadar

tinggi / wkt lama shg dpt menetap atau bertambah
parah setelah pajanan toksikan dihentikan
Contoh :
Karsinoma, mutasi, kerusakan saraf, dan sirosis hati.
Efek Segera dan Tertunda
Efek segera, yaitu efek yang timbul segera setelah
satu kali pajanan.
Contoh : keracunan sianida

Efek tertunda timbul beberapa waktu setelah

pajanan. Contoh ; efek karsinogenik stl 10 – 20 thn
terpajan
Efek Morfologis, Fungsional, dan Biokimia

 Efek morfologis berkaitan dengan perubahan bentuk luar dan

mikroskopis pada morfologi jaringan.
 Misalnya nekrosis dan neoplasia  bersifat nirpulih dan berbahaya

 Efek fungsional berupa perubahan berpulih pada fungsi organ sasaran

 sifat berpulih

 “efek biokimiawi” adalah efek toksik yg tidak menyebabkan

perubahan morfologis.
 Contoh : penghambatan enzim kolinesterase setelah pajanan
insektisida organofosfat dan karbamat
Reaksi Alergi dan Idiosinkrasi
Reaksi alergi (reaksi hipersensitivitas atau sensitisasi)
terhadap toksikan disebabkan oleh sensitisasi sebelumnya
oleh toksikan itu atau bahan yg mirip secara kimiawi.

Reaksi idiosinkrasi didasari oleh faktor keturunan yg

menyebabkan reaktivitas abnormal terhadap bahan kimia
tertentu.
Contoh : kekurangan NADH methemoglobinemia
reduktase yg sangat peka terhadap nitrit dan bahan kimia
lain sehingga terjadi methemoglobinemia
Interaksi Obat
Interaksi dapat terjadi bila seorang pasien
membutuhkan lebih dari satu obat.
Beberapa interaksi ada yang diinginkan dan juga
tidak diinginkan.
Interaksi obat dalam klinis sulit diprediksi karena :
1. Dokumentasinya masih kurang baik
2.Kurangnya pengetahuan terkait mekanisme obat
3. Adanya variasi individu dan variasi penyakit
(komplikasi)
Pasien rentan terhadap interaksi obat adalah:
1. Orang usia lanjut
2.Orang minum lebih dari 1 macam obat
3. Pasien dgn gangguan fungsi ginjal dan hati
4.Pasien dgn penyakit akut
5.Pasien dgn penyakit tidak stabil
6.Pasien yg memiliki karakteristik genetik tertentu
7.Pasien yg dirawat oleh lebih dari 1 dokter
8.Pasien hamil dan menyusui
Akibat dari Interaksi Obat
 Meningkatnya efek terapeutik (Sulbactam + ampicillin) / efek
samping (Aspirin + warfarin)
 Mengurangi efek terapeutik (Propranolol + albuterol) / efek
samping (Naloxone utk terapi overdose morfin)
 Interaksi farmaseutik atau inkompatibilitas,
 Interaksi farmakokinetik,
 Interaksi farmakodinamik
lnkompatibilitas
lnkompatibilitas ini terjadi diluar tubuh (sebelum
obat diberikan) antara obat yang tidak dapat
dicampur (inkompatibel).
Pencampuran obat menyebabkan terjadinya interaksi
langsung secara fisik atau kimiawi, yang hasilnya
mungkin terlihat sebagai pembentukan endapan,
perubahan warna dan lain- lain, atau mungkin juga
tidak terlihat.
lnteraksi ini biasanya berakibat inaktivasi obat.
Contoh :
Gentamisin mengalami inaktivasi bila dicampur
dengan karbenisilin,
Penisilin G bila dicampur dengan vitamin C
Amfoterisin B mengendap dalam larutan garam
fisiologis atau larutan Ringer,
INTERAKSI FARMAKOKINETIK
Perubahan absorpsi
Perubahan distribusi
Perubahan metabolisme
Perubahan ekskresi ginjal
Mekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara
lain :
1. Kompleksasi dan adsorbsi (interaksi langsung)
2.Perubahan pH saluran pencernaan
3. Perubahan motilitas atau laju pengosongan lambung
4.Penghambatan Enzim Pencernaan
5. Perubahan Flora Saluran Pencernaan
Kompleksasi dan adsorbsi (interaksi langsung)
Interaksi langsung yaitu terjadi reaksi/pembentukan
senyawa kompleks antar senyawa obat yg
mengakibatkan salah satu atau semuanya mengalami
penurunan kecepatan absorpsi.
Interaksi ini dapat dihindarkan bila obat yg
berinteraksi diberikan dalam jangka waktu minimal 2
jam.
Perubahan Absorbsi
Perubahan pH cairan saluran cerna.
Cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya akibat
antasid, akan meningkatkan kelarutan obat bersifat
asam yang sukar larut dalam cairan tersebut, misalnya
aspirin.

Berkurangnya keasamanan lambung oleh antasid

akan mengurangi absorpsi Fe, yang diabsorpsi paling
baik bila cairan lambung sangat asam.
Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu
transit dalam usus (motilitas saluran cerna).
Usus halus adalah tempat absorpsi utama untuk
semua obat termasuk obat bersifat asam. Absorpsi
terjadi jauh lebih cepat drpd di lambung. Makin cepat
obat sampai di usus halus, makin cepat pula
absorpsinya.
Obat yang memperpendek waktu pengosongan
lambung, misalnya metoklopramid, akan
mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan pada
waktu yang sama
Obat yang memperpanjang waktu pengosongan
lambung, misalnya antikolinergik, antidepresi
trisiklik, beberapa antihistamin, antasid garam Al dan
analgesik narkotik, akan memperlambat absorpsi obat
lain.
Perubahan Absorbsi
Perubahan pH cairan saluran cerna :
Antasid + Fe  pH lambung ↑ , jumlah absorpsi Fe↓

Perubahan waktu pengosongan lambung dan transit

usus
Metoklopramid + Parasetamol/ diazepam/
propanolol  metoklopramid memperpendek waktu
pengosongan lambung dan mempercepat absorpsi
obat Parasetamol/ diazepam/ propanolol
Penghambatan Enzim Pencernaan
Alopurinol dan sediaan atau makanan mengandung
besi tidak boleh diberikan secara bersamaan 
alopurinol memblok sistem enzim yg mencegah
absorbsi besi.
Kelebihan absorbsi dan kelebihan muatan besi pada
pasien dapat terjadi  menyebabkan hemosiderosis
(deposit hematin yg tidak larut di dalam jaringan).
Perubahan Flora Saluran Pencernaan
Pemberian antibakteri spektrum luas mengubah atau
menekan flora normal  mengakibatkan:
1. Meningkatnya aktivitas antikoagulan oral (antagonis
Vitamin K) yang diberikan bersamaan
2.Menurunnya efektivitas sulfasalasin
3. Meningkatnya bioavailabilitas levo-dopa dan digoksin
4.Menurunnya efektivitas kontrasepsi oral.
Distribusi
Banyak obat terikat pada protein plasma, obat yang
bersifat asam terutama pada albumin, sedangkan obat
yang bersifat basa pada asam α1-glikoprotein
Akan menimbulkan masalah apabila :
Mempunyai ikatan yang kuat dengan protein plasma
(minimal 85%) & volume distribusi kecil  sedikit saja
obat yang dibebaskan akan meningkatkan kadarnya 2-3
kali lipat; ini berlaku terutama untuk obat bersilat asam,
 Mempunyai batas keamanan yang sempit, sehingga
peningkatan kadar obat bebas tersebut dapat mencapai
kadar toksik
Distribusi
Pemberian Warfarin + salisilat  perdarahan >>
Metotreksat + salisilat  Pansitopenia
Metabolisme
1. Metabolisme obat dipercepat
2. Metabolisme obat dihambat
Metabolisme
Metabolisme obat dipercepat.
Banyak obat yang larut dalam lemak dapat
menginduksi sintesis enzim mikrosom hati, misalnya
fenobarbital,fenitoin, rifampisin, karbamazepin.

Dipercepatnya metabolisme antikoagulan oral oleh

fenobarbital atau rilampisin menyebabkan dosis
warfarin perlu ditingkatkan 2-4 kali lipat (dalam
waktu beberapa minggu)
Akibat farmakologis dari induksi enzim
( metabolisme dipercepat) adalah:
1. Peningkatan bersihan ginjal
2.Penurunan kadar obat di dalam plasma
Metabolisme obat dihambat
Obat yang seringkali menghambat metabolisme obat
lain adalah, eritromisin, ketokonazol, kloramlenikol,
dikumarol, simetidin, fenilbutazon  sehingga
meningkatkan toksisitasnya
Eritromisin dilaporkan meningkatkan kadar plasma
karbamazepin, benzodiazepin, teofilin, kortikosteroid
Metabolisme
Simetidin menghambat metabolisme warfarin shg
efek toksik warfarin meningkat
 Fenitoin meningkatkan metabolisme kortikosteroid
sehingga kadar obat kortikosteroid dalam plasma
turun  efek terapi kurang
Perubahan Ekskresi
 Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatik
 Obat Probenesid mengurangi ekskresi obat Rifampisin melalui
empedu & efek obat Rifampisin meningkat

 Sekrcsi tubuli ginjal

 Pemberian salisilat akan menghambat sekresi metotreksat sehingga
bersihan metotrexat menurun & efek toksik metotrexat meningkat
Amfetamin + natrium bikarbonat (menaikkan pH
urin)  efek amfetamin dapat berlangsung selama
beberapa hari
Obat yg bersifat asam (salisilat, sulfonamid,
fenobarbital,) + obat yg menyebabkan pH alkalis spt
diuretik penghambat karbonat anhidrase
(asetazolamid), atau antasida sistemik (natrium
bikarbonat),  obat asam lebih cepat terekskresi
Interaksi Farmakodinamik
lnteraksi farmakodinamik adalah interaksi antara
obat yang bekerja pada sistem reseptor, tempat kerja
atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek
yang aditif, sinergistik atau antagonistik.
Efek adisi terjadi ketika dua obat atau lebih dengan
efek yang sama digabungkan dan hasilnya
merupakan jumlah efek secara tersendiri sesuai dosis
yang digunakan.
Efek aditif ini mungkin bermanfaat atau berbahaya
terhadap klien
Contoh : barbiturate dan obat penenang 
diberikan sebelum bedah untuk membuat pasien
rileks.
Efek sinergis terjadi ketika dua obat atau lebih,
dengan atau tanpa efek yang sama digunakan secara
bersamaan untuk mengombinasikan efek yang
memiliki outcome yang lebih besar dari jumlah
komponen aktif satu obat saja
Reaksi antagonis memiliki efek sinergisme yg
sebaliknya  menghasilkan suatu efek kombinasi yg
lebih rendah dari komponen aktif secara terpisah
 Protamine yang diberikan sebagai antidotum
terhadap kerja antikoagulan dari heparin.
INTERAKSI FISIOLOGIK.
lnteraksi pada sistem fisiologik yang sama dapat
menghasilkan peningkatan atau penurunan respons
(potensial atau antagonisme)
Cn : hipnotik sedatif + morfin  depresi nafas
Antikoagulan + aspirin  efek antikoagulan
Obat antidiabetik + beta bloker  efek antidiabetik
meningkat
Kasus akibat interaksi obat :
1. Antitiroid hipertiroid pd janin
2.Barbiturat ketergantungan obat pd janin
3. AINS kontriksi pada ductus arteriosus
4.Beta-blocker  hambatan pertumbuhan pada masa
kehamilan
5.Tetrasiklin pewarnaan pd gigi, hambatan
pertumbuhan tulang
Interaksi Obat dengan
Makanan
Efek toksik / efek yg tidak diinginkan obat atau
penurunan efektivitas obat  adanya percampuran
dengan zat yg ada dalam makanan.

Parasetamol, Cetirizin, loratadin, CTM  diminum

dlm keadaan perut kosong.
Bila diminum bersamaan dgn alkohol  kerusakan
hati atau pendarahan saluran cerna.
Tetracyclin + susu  Susu mengandung kalsium 
chelate  sulit diserap oleh tubuh
Teofilin / albuterol / ephinephrine + makanan lemak
tinggi  meningkatkan jumlah teofilin dalam darah
Teofilin/ albuterol / ephinephrine + tinggi
karbohidrat  menurunkan jumlah teofilin dalam
darah
Makanan/minuman mengandung tiramin (alkohol,
keju dan daging olahan) + obat antidepresan 
peningkatan tekanan darah.
Jus jeruk + obat penurun kolesterol  meningkatkan
penyerapan zat aktif obat kolesterol  kerusakan otot
yg parah.
Jeruk + obat anti-inflamasi / aspirin  memicu
rasa panas dan asam di perut.
Kafein (kopi/ teh/ soda) + ciprofloxacin /
norfloksasin) palpitasi, tremor, berkeringat atau
halusinasi
Interaksi Obat dengan
Makanan
Penyerapan digoksin akan terganggu bila diberikan
dengan makanan tinggi serat
Pemberian warfarin sebaiknya dihindari dengan diet
tinggi vitamin K (Brokoli, kembang kol, kubis,
asparagus, lobak, bayam, sawi, kangkung, dan daun
selada hijau)
Kontraindikasi
 Efek obat yg secara nyata dapat memberikan dampak kerusakan
fisiologis atau anatomis secara signifikan, memperparah penyakit
serta lebih lanjut dapat membahayakan kondisi jiwa pasien.

 Pemberian obat yg dikontraindikasikan pada kondisi tertentu ini

harus dihindarkan atau di bawah penanganan khusus.

 Contoh :
 Asetosal dikontraindikasikan anak di bawah 12 tahun, ibu hamil dan
menyusui karena sifat antiplateletnya (antitrombosit)
 Fenilpropanolamin  timbulnya stroke hemorragik pada penderita
selesma dgn hipertensi berat
 Beberapa faktor penyebab yg dapat menimbulkan kontraindikasi
(atau menimbulkan efek samping obat) adalah:
1. Usia pasien (misalnya, anak di bawah < 2 tahun atau lansia > 65
tahun).
2. Kondisi penyakit tertentu pada pasien (misalnya, kerusakan fungsi
hati dan ginjal).
3. Reaksi hipersensitivitas (alergi) terhadap obat tertentu.
4. Interaksi membahayakan dengan senyawa kimia atau obat – obatan
lain.
5. Kondisi hamil dan menyusui.
6. Perbedaan ras dan genetika.
7. Jenis kelamin.
8. Polifarmasi (pengobatan yang tidak rasional).