TUGAS KULIAH FARMAKOLOGI

MODERN PHARMACOLOGY WITH CLINICAL APPLICATIONS, SECTION I:

GENERAL PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY: METABOLISM AND
EXCRETION OF DRUGS

Oleh:
Devi Anggraeni Pramulawati

Pembimbing:
dr. Tri Oktaviyantini, Sp.KJ
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I PSIKIATRI FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET-RSUD Dr. MOEWARDI
SURAKARTA
2022
 METABOLISME OBAT

• Metabolisme dan Ekskresi merupakan proses yang bertanggungjawab

untuk eliminasi obat dari tubuh.
• Metabolisme obat mengubah struktur kimia obat untuk menghasilkan
metabolit obat, yang seringnya kurang aktif secara farmakologis.
Metabolisme juga membuat senyawa obat lebih larut dalam air dan
karena itu lebih mudah diekskresikan.
• Reaksi metabolisme obat dilakukan oleh sistem enzim .
• Sistem enzim untuk tujuan ini sebagian besar dapat dikelompokkan
menjadi dua kategori: enzim oksidatif atau reduktif fase I dan enzim
konjugatif fase II
ENZIM OKSIDATIF DAN REDUKTIF: REAKSI FASE I

ENZIM CYTOCHROME P450

Enzim Sitokrom P450 Superfamili enzim sitokrom P450 (CYP450)
adalah sistem enzim fase I utama yang terlibat dalam metabolisme
oksidatif obat dan bahan kimia lainnya. Enzim-enzim ini juga
bertanggung jawab atas semua atau sebagian metabolisme dan
sintesis sejumlah senyawa endogen, seperti hormon steroid dan
prostaglandin.
Sampai saat ini, 12 isoform unik (misalnya, CYP3A4, CYP2D6) telah
diidentifikasi memainkan peran dalam metabolisme obat manusia.

10%
30%
50%
 REGULASI ENZIM CYP
Enzim CYP450 dapat diatur oleh adanya obat lain atau oleh keadaan penyakit. Regulasi ini dapat
menurunkan atau meningkatkan fungsi enzim, tergantung pada agen modulasi. Fenomena ini
biasanya disebut sebagai Enzym Inhibition dan Enzime Induction.

Enzim Inhibition
Jenis penghambatan yang paling umum adalah penghambatan
kompetitif sederhana, di mana dua obat bersaing untuk berikatan
pada sisi aktif yang sama dan obat dengan afinitas tertinggi yang
menang. Dalam skenario ini, penambahan obat kedua dengan
afinitas yang lebih besar untuk enzim menghambat metabolisme
obat utama, dan hasilnya adalah peningkatan konsentrasi obat
primer dalam darah atau jaringan
Contoh : Pemberian Ketoconazole dan Triazolam bersamaan
sehingga berkompetisi berikatan pada sisi aktif CYP3A4. Hasil
akhirnya konsentrasi Triazolam dalam darah menjadi 17 kali lebih
banyak dibandingkan ketika ketoconazole tidak ada.
 Enzim Induction
Induksi aktivitas metabolisme obat dapat disebabkan
oleh sintesis protein enzim baru atau penurunan
degradasi proteolitik enzim. Peningkatan sintesis
enzim merupakan hasil dari peningkatan produksi
messenger RNA (mRNA) (transkripsi) atau dalam
translasi mRNA menjadi protein. Hasil bersih dari
induksi enzim adalah peningkatan pergantian
(metabolisme) substrat. Induksi enzim paling sering
dikaitkan dengan kegagalan terapi karena
ketidakmampuan untuk mencapai konsentrasi obat
yang dibutuhkan.
 ENZIM KONJUGATIF: REAKSI FASE II
Enzim konjugatif fase II memetabolisme obat dengan menempelkan (mengkonjugasi) molekul
yang lebih polar ke molekul obat asli untuk meningkatkan kelarutan dalam air, sehingga
memungkinkan ekskresi obat lebih cepat.

Glucoronosyl Transferases
Glucuronosyl transferases (UGTs) mengkonjugasikan molekul obat dengan bagian asam
glukuronat, biasanya melalui pembentukan ikatan eter, ester, atau amida. Bagian asam
glukuronat, yang sangat larut dalam air, umumnya membuat konjugat baru lebih larut dalam
air dan dengan demikian lebih mudah dihilangkan.

N-Acetyltransferases
enzim N-acetyltransferase (NAT) mengkatalisis konjugasi bagian asetil yang berasal dari asetil
koenzim A menjadi molekul obat. Hasil bersih dari konjugasi ini adalah peningkatan kelarutan
dalam air dan peningkatan eliminasi senyawa. NAT yang diidentifikasi hingga saat ini dan
terlibat dalam metabolisme obat manusia termasuk NAT-1 dan NAT-2.
 Sulfotransferases dan Methyltransferases
Sulfotransferases (SULTs) penting untuk metabolisme sejumlah obat, neurotransmiter, dan
hormon, terutama hormon steroid. Kosubstrat untuk reaksi ini adalah 3-fosfoadenosin 5-
fosfosulfat (PAPS). Konjugasi sulfat biasanya membuat senyawa tidak aktif dan lebih larut
dalam air. Namun, proses ini juga dapat mengakibatkan aktivasi senyawa tertentu, seperti
minoxidil antihipertensi dan beberapa hormon steroid.

Methyltransferases (MTs) mengkatalisis konjugasi metil dari sejumlah molekul kecil, seperti
obat-obatan, hormon, dan neurotransmitter, tetapi mereka juga bertanggung jawab untuk
metilasi makromolekul seperti protein, RNA, dan DNA. Metilasi biasanya terjadi pada atom
oksigen, nitrogen, atau belerang pada suatu molekul. Sebagai contoh, catechol-
Omethyltransferase (COMT) bertanggung jawab untuk biotransformasi neurotransmiter
katekolamin seperti dopamin dan norepinefrin.
 EKSKRESI OBAT

• Ekskresi, bersama dengan metabolisme dan redistribusi jaringan,

penting dalam menentukan durasi kerja obat dan kecepatan eliminasi
obat.
• Ekskresi adalah proses transfer obat dari lingkungan internal ke
lingkungan eksternal, dan organ utama yang terlibat dalam aktivitas
ini adalah ginjal, paru-paru, sistem bilier, dan usus.
 EKSKRESI GINJAL
Ginjal adalah organ utama pembuangan sebagian besar obat terutama untuk obat yang larut
dalam air dan tidak mudah menguap. Tiga proses utama yang menentukan ekskresi obat
melalui urin adalah filtrasi glomerulus, sekresi tubulus, dan reabsorpsi tubulus
(kebanyakan difusi balik pasif).

GLOMELURAL FILTRATION
Ultrastruktur dinding kapiler glomerulus sedemikian rupa sehingga memungkinkan filtrasi
cairan tingkat tinggi dan membatasi lewatnya senyawa yang memiliki berat molekul relatif
besar. Filtrasi selektif ini penting karena mencegah penyaringan protein plasma (misalnya
albumin) yang penting untuk mempertahankan gradien osmotik dalam pembuluh darah dan
volume plasma. Beberapa faktor, termasuk ukuran molekul, muatan, dan bentuk,
mempengaruhi filtrasi glomerulus. Sekitar 130 mL air plasma disaring melintasi membran
kapiler glomerulus berpori setiap menit (190 L/hari). Faktor-faktor yang mempengaruhi laju
filtrasi glomerulus (GFR) juga dapat mempengaruhi laju klirens obat. Contohnya, peradangan
kapiler glomerulus dapat meningkatkan GFR dan meningkatkan filtrasi obat.
 PASSIVE DIFFUSION
Secara umum, pergerakan obat lebih disukai dari lumen tubulus ke darah, sebagian karena
reabsorpsi air yang terjadi di sebagian besar bagian nefron, yang menghasilkan peningkatan
konsentrasi obat dalam cairan luminal. Gradien konsentrasi yang terbentuk akan memfasilitasi
pergerakan obat keluar dari lumen tubulus, mengingat bahwa kelarutan lipid dan ionisasi obat
sesuai. PH urin (biasanya antara 4,5 dan 8) dapat secara nyata mempengaruhi kecepatan difusi
balik pasif. Difusi balik terjadi terutama di tubulus distal dan duktus kolektivus, tempat
sebagian besar pengasaman urin terjadi.

ACTIVE TUBULAR SECRETION

Sistem sekretorik aktif ini penting dalam ekskresi obat karena anion dan kation bermuatan
sering terikat kuat dengan protein plasma dan oleh karena itu tidak tersedia untuk
diekskresikan melalui filtrasi. Namun, karena pengikatan protein biasanya reversibel, sistem
sekretori aktif dapat dengan cepat dan efisien mengeluarkan banyak obat yang terikat protein
dari darah dan mengangkutnya ke dalam cairan tubulus.
ACTIVE TUBULAR REABSORBSION
Beberapa zat yang difiltrasi di glomerulus direabsorbsi oleh sistem transpor aktif yang
ditemukan terutama di tubulus proksimal. Reabsorbsi aktif sangat penting untuk zat endogen,
seperti ion, glukosa, dan asam amino
 EKSKRESI BILIER
Hati mensekresi sekitar 1 L empedu setiap hari. Aliran dan komposisi empedu bergantung pada aktivitas
sekresi sel-sel hati yang melapisi kanalikuli bilier. Saat empedu mengalir melalui sistem saluran empedu,
komposisinya dapat diubah di dalam duktus dan duktus melalui proses reabsorpsi dan sekresi, terutama
elektrolit dan air.
Masuknya sebagian besar senyawa asing dari darah ke hati secara normal tidak dibatasi karena endotelium
sinusoid darah hepatik berperilaku sebagai membran berpori. Oleh karena itu, obat dengan berat molekul lebih
rendah daripada kebanyakan molekul protein dengan mudah mencapai cairan ekstraseluler hati dari plasma.
Sejumlah senyawa diserap ke dalam hati oleh sistem yang diperantarai pembawa, sementara lebih banyak obat
lipofilik melewati membran hepatosit melalui difusi. Akan tetapi, perjalanan zat selanjutnya ke dalam empedu
jauh lebih selektif. Setidaknya tiga kelompok senyawa memasuki empedu.

A (rasio empedu plasma 1) B (rasio empedu plasma >1) C ( rasio empedu plasma (<1)
• glukosa • garam empedu • insulin
• ion seperti Na, K, dan Cl • bilirubin glukuronida • sukrosa
• sulfobromoftalein • protein
• prokainamid
Penyakit atau cedera hati dapat mengganggu sekresi empedu dan dengan demikian menyebabkan akumulasi
obat-obatan tertentu, misalnya probenesid, digoxin, dan dietilstilbestrol. Gangguan fungsi hati dapat
menyebabkan penurunan kecepatan baik metabolisme obat maupun sekresi obat ke dalam empedu
 EKSKRESI PARU

Setiap bahan yang mudah menguap, terlepas dari rute pemberiannya, memiliki potensi
untuk ekskresi paru. Tentu saja, gas dan zat volatil lainnya yang masuk ke tubuh terutama
melalui saluran pernapasan diharapkan dapat dikeluarkan melalui rute ini

Tingkat kehilangan gas tidak konstan; tergantung pada laju respirasi dan aliran darah paru.
Derajat kelarutan suatu gas dalam darah juga akan mempengaruhi laju kehilangan gas. Gas
seperti nitrous oxide, yang tidak terlalu larut dalam darah, akan diekskresikan dengan
cepat, yaitu, hampir pada kecepatan di mana darah mengantarkan obat ke paru-paru.
Peningkatan curah jantung memiliki efek terbesar pada pembuangan gas yang sukar larut;
misalnya, menggandakan curah jantung hampir menggandakan tingkat kehilangan
 EKSKRESI DALAM CAIRAN TUBUH LAIN

ASI
Ekskresi terutama tergantung pada difusi bentuk obat yang larut dalam lemak yang tidak
terionisasi melintasi sel-sel epitel kelenjar. Dengan demikian, pKa obat dan pH sekresi
individu yang terbentuk di kelenjar merupakan penentu penting dari jumlah total obat yang
muncul dalam cairan tubuh tertentu. Tidak pasti apakah transpor obat aktif terjadi melintasi
saluran kelenjar.
Obat-obatan atau metabolitnya yang diekskresikan ke dalam keringat mungkin setidaknya
sebagian bertanggung jawab atas dermatitis dan reaksi kulit lainnya yang disebabkan oleh
beberapa agen terapeutik
Ekskresi obat ke dalam air liur bertanggung jawab atas rasa obat yang kadang dilaporkan
pasien setelah senyawa tertentu diberikan secara intravena.
 KERINGAT DAN SALIVA
Konsentrasi akhir senyawa individu dalam susu akan tergantung pada banyak faktor, termasuk
jumlah obat dalam darah ibu, kelarutan lemaknya, derajat ionisasinya, dan tingkat ekskresi
aktifnya
Karena susu lebih asam (pH 6,5) daripada plasma, senyawa basa (misalnya, alkaloid, seperti
morfin dan kodein) mungkin agak lebih terkonsentrasi dalam cairan ini. Sebaliknya, kadar
asam organik lemah mungkin akan lebih rendah daripada yang ada di plasma.