Dengue

Hemorrhagic
Fever
Prevention and treatment of thrombocytopenia in dengue
patients: A narrative review
Oleh :
Rona Maulidia Bakhita
22304101037

Pembimbing:
dr. Khoirotul Ummah, Sp.PD
ABSTRAK • Demam berdarah merupakan masalah Kesehatan
yang besar,terutama di negara-negara maju,karena
sering menyebabkan penyakit demam yang tidak
dapat dibedakan seperti dengue haemorrhagic
fever dan dengue shock syndrome atau expanded
dengue syndrome . Sering dilaporkan dengan
trombositopenia (TCP).
• Karena tidak tersedianya vaksin demam berdarah
dan terapi antivirus diperlukan perhatian dan
upaya medis tambahan untuk mengobati
trombositopenia (TCP).
• Pendekatan ini termasuk agonis reseptor
trombopoietin seperti Oprelvekin, Eltrombopag,
Romiplostim dan kortikosteroid, serta transfusi
trombosit dan transfusi imunoglobulin intravena.
 Introduction

• Demam berdarah penyakit virus utama yang ditularkan oleh serangga pada manusia .
• Patogennya Virus Dengue (DV) adalah virus ribonukleat untai tunggal yang termasuk
dalam famili Flaviviridae .
• Terdapat 4 serotipe virus yaitu DEN-1,DEN-2, DEN-3 dan DEN-4 tsemuannya dapat
menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue
 EPIDEMIOLOGI
• Sekitar 23 juta kasus demam berdarah dan 82.000
kematian dilaporkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) dari tahun 1955 hingga 2012
• Diperkirakan kasus DBD pada tahun 2019 meningkat
hingga 40% dibandingkan kasus pada tahun 2018
• Tahun 2019 ditandai dengan meningkatnya epidemi
kasus demam berdarah dari Amerika Latin hingga Asia
Tenggara. Menurut Pan America Health Organization
(PAHO), 236.372 kasus dilaporkan dan 80.000 tes
mengonfirmasi kasus, sementara 68 kematian hanya
ditemukan di Amerika.
DF/DHF Derajat Gejala dan tanda Laboratorium
DF GAMBARAN KLINIS
Demam dengan gejala berikut :
1. Nyeri kepala
1.
2.
Leukopenia<5000 sel/mm3
Trombositopenia<150.000/
2. Nyeri retroorbital mm3
3. Myalgia 3. Peningkatan hematokrit 5-10%
4. Arthalgia 4. Tidak ada bukti kebocoran
5. Ruam plasma
6. Manifestasi perdarahan
7. Peningkatan hematokrit 5-10%
Tidak ada bukti kebocoran plasma
DHF I Tes Torniquet positif dan terdapat kebocoran 1. Trombositopenia <100.000/mm3
plasma antara lain : 2. Peningkatan hematokrit>20%
1. Efusi pleura
2. Asites
3. Hipoalbuminemia
DHF II Sama dengan derajat II plus perdarahan spontan Sama dengan derajat I

DHF III Sama dengan derajat I atau II plus kegagalan Sama dengan derajat I atau II
sirkulasi (nadi lemah,pulse pressure
sempit<20mmHg,hipotensi,kelemahan umum)

DHF IV Sama dengan dengan derajat III plus syok berat Sama dengan derajat I
dengan tekanan dan nadi tidak terukur
 GAMBARAN KLINIS
• DF dinyatakan sebagai keadaan demam
non-spesifik, yang umumnya ditandai
dengan penularan virus dari orang yang
terinfeksi melalui gigitan nyamuk yang
mengakibatkan demam ringan hingga berat,
nyeri seluruh tubuh, kelemahan, artralgia,
mialgia, dan ruam. pada kulit.Di sisi lain,
DBD terjadi pada 1% - 5% kasus dan
menyebabkan beberapa masalah yang
sangat serius seperti kebocoran plasma,
perdarahan, asites, dan penurunan leukosit
dan trombosit
● Trombositopenia (TCP) adalah suatu
kondisi medis di mana darah memiliki
jumlah fragmen sel darah yang disebut
trombosit atau trombosit lebih rendah
dari normal, dengan kata lain, kurang
dari 150 ×109 /μl..Jumlah normal
trombosit per mikroliter darah pada
orang dewasa adalah antara kisaran
150.000 hingga 450.000 trombosit/μl
 METHODS
Pendekatan untuk mengobati trombositopenia
● Menurut WHO, protokol pengobatan dan
penatalaksanaan pasien demam berdarah
didasarkan pada “Grup A, B & C”.
● Pada Kelompok A, pasien DBD sebagian
besar dilaporkan mengalami demam tinggi
dan hanya diberikan Parasetamol setiap
enam jam dalam 24 jam (bersama dengan
garam rehidrasi oral) untuk menurunkan
demam. Hal ini diindikasikan dan obat
antipiretik lainnya dihindari karena diduga
menginduksi lebih banyak TC.
● Kelompok B terdiri dari pasien yang
mencapai fase kritis dan dirawat di rumah
sakit diikuti dengan pemberian larutan IV
(salin normal, ringer laktat) untuk
menghindari kehilangan plasma.
● Pasien Kelompok C sering kali mengalami
kondisi serius, sebagian besar menderita
syok demam berdarah dan komplikasi
pendarahan demam berdarah lainnya, yang
menyebabkan kebocoran plasma, gangguan
pernapasan, pendarahan parah, dan
kerusakan organ lainnya. Namun, pasien ini
diobati dengan larutan kristaloid isotonik,
transfusi darah (jika terjadi perdarahan
hebat) dan transfusi trombosit (untuk TCP
berat) termasuk langkah-langkah penting
lainnya yang dirinci pada Tabel 1.
Pendekatan untuk mengobati
Trombositopenia
Thrombopoietin Receptor Agonist
(TPO-R)
Penggunaan Interleukin Manusia Rekombinan 11 (rhIL-11;
Oprelvekin) pada TCP
● Interleukin Manusia Rekombinan 11 (rhIL-11), ● Selain itu, jumlah trombosit meningkat sebesar
juga dikenal sebagai Oprelvekin dan disahkan 20K/µL dibandingkan awal pada 48 jam, tanpa
oleh FDA AS pada tahun 1997, diindikasikan komplikasi perdarahan apa pun pada kelompok
untuk TCP yang parah. plasebo .
● RhIL-11 adalah faktor pertumbuhan
trombopoietik; mendorong proliferasi sel
progenitor megakariosit dan meningkatkan
produksi trombosit .
● Evaluasi rhIL-11 dari dua uji klinis yang
dilakukan di Pakistan menemukan lebih dari
40 pasien dengan trombosit kurang dari
30K/µl. RhIL-11 ditemukan memiliki
peningkatan jumlah trombosit pada masa
pemulihan.
Penggunaan Etrombapag olamine dalam pencegahan TCP

● Eltrombopag olamine adalah agonis reseptor Sedang dipertimbangkan sebagai pilihan

trombopoietin molekul kecil (TPO-R) untuk
pemberian oral.
● Berinteraksi dengan domain transmembran
reseptor TPO sehingga meningkatkan
produksi trombosit melalui sinyal kaskade
JAK2/STAT yang menginduksi proliferasi dan
diferensiasi dari sel progenitor sumsum tulang.
● Eltrombopag dikonsumsi sekali sehari pada
waktu perut kosong (yaitu 1 jam sebelum atau
2 jam setelah makan).
pengobatan kedua pada pasien ITP (FDA, 26
Agustus 2014).
Tinjauan literatur dari dekade terakhir tidak
menunjukkan banyak data berharga yang
mendukung pengobatan TCP pada pasien demam
berdarah dengan eltrombopag
Penggunaan Romiplostim dalam Pencegahan TCP
● Romiplostim juga termasuk dalam obat
golongan agonis TPO-R.
● Pemberiannya secara subkutan mengikat
romiplostim ke TPO-R, yang kemudian
mengaktifkan aktivasi reseptor dan
menghasilkan peningkatan produksi trombosit.
● Obat ini banyak digunakan untuk mengobati
TCP imun dibandingkan dengan bentuk oral
lainnya
● FDA AS telah menyetujui indikasinya untuk
pasien dewasa dan anak-anak di atas satu
tahun dengan ITP yang menderita respon yang
tidak memadai terhadap kortikosteroid,
imunoglobulin, atau splenektomi
● Seperti agonis TPO-R lainnya setelah berikatan
dengan reseptor c-Mpl, memicu aktivasi JAK-
STAT dan jalur terkait. Ketika dikultur bersama
dengan sel sumsum tulang murine, ini
menunjukkan pertumbuhan megakariosit unit
pembentuk koloni (CFU) dan mendorong
proliferasi dan pematangan megakariosit.
● serangkaian kasus pasien positif demam berdarah
wanita berusia 56 tahun yang diikuti dengan
anemia, leukopenia, TCP. Intensi sebelumnya
untuk filgrastim (300 mcg/hari) dan
hidrokortison (300 mg/ hari) memperoleh hasil
yang baik dengan penurunan trombosit secara
tiba-tiba.
● Dengan romiplostim (4mcg/kg/minggu)
mengurangi TCP dalam 48 jam berikutnya
dengan peningkatan terus menerus tanpa efek
samping
Pendekatan Imunologis Dalam
Pencegahan TCP
Penggunaan Intratravenous Immunoglobulin (IVIG)
● Imunoglobulin Intra Vena (IVIG) adalah
produk darah dari sekitar 1500 donor darah per
batch yang dibuat dari serum
● IVIG adalah pilihan pengobatan untuk pasien
yang kekurangan antibodi.
● IVIG biasanya diberikan tiga kali seminggu
(200mg/kg hingga 400mg/kg) kepada pasien.
IVIG (hdIVIG) dosis tinggi sering diresepkan
dengan dosis 2g/kg/ bulan, yang diindikasikan
sebagai mediator imunomodulator dalam
konteks kondisi imun dan inflamasi.
● Awalnya, hdIVIG hanya diresepkan pada
anak-anak untuk penyakit purpura
trombositopenik imun (ITP). Obat ini pertama
kali digunakan sebagai mediator
imunomodulator untuk menangani ITP pada
orang dewasa
● Kumar dkk, melaporkan kasus ITP pada wanita
berusia 30 tahun dengan laporan positif demam
berdarah. Pengobatan dengan infus trombosit IV
tidak menunjukkan hasil yang diinginkan.
Masing-masing, dilakukan transfusi multipel
unit trombosit dari donor tunggal dan multipel,
namun tidak memberikan hasil yang
signifikan.Namun, transfusi IVIG (2 g/kg)
selama dua hari langsung meningkatkan
jumlah trombosit, hingga 35x109/L, 78x109/L
dan 130x109/.
● Pemberian infus IVIG selama lima hari berturut-
turut dengan pemberian 0,5 g/kg secara
signifikan membantu pasien pulih dari sindrom
kebocoran kapiler dengue
Penggunaan Anti-D Immune Globulin
● Globulin imun anti-D adalah fraksi IgG ● Globulin imun anti-D yang dikonfirmasi dalam
plasma yang dibuat dari individu “D-Imunisasi RCT yang dilaporkan oleh Rajapakse dkk,
Sel Merah Positif” dan kemungkinan besar menyatakan bahwa pasien demam berdarah
kaya akan spesifisitas Anti-D poliklonal. berhasil berhasil pulih dengan imunoglobulin
● Globulin imun anti-D memblokir reseptor Fcγ anti-D.
dan mengurangi kerusakan kekebalan pada
pasien yang diikuti oleh ITP. Sehingga
memulihkan TCP pada pasien demam berdarah
● Kharya et al melaporkan seorang pasien
berusia 16 tahun dengan DBD dan TCP
refraksi serius yang menjalani 6800/mm3nilai
trombosit. Terlihat rata-rata jumlah trombosit
setelah 48 jam dilanjutkan dengan pemberian
IG Anti-D pada pasien menunjukkan respon
positif sebesar 37.800/mm.3trombosit
 Pendekatan Lain
Dalam Pencegahan
TCP
Penggunaan Kortikosteroid dalam Pencegahan TCP
● Menurut tinjauan ini, tidak cukup bukti yang
mendukung efektivitas kortikosteroid (CS)
dalam gangguan sistem kekebalan tubuh
akibat demam berdarah.
● Penggunaan CS tidak ditentukan dalam
pedoman WHO untuk protokol manajemen
dan pengobatan demam berdarah.
● dalam uji klinis di mana anak-anak diobati
dengan hidrokortison hemi suksinat diikuti
dengan pengurangan dosis selama tiga hari,
namun hasilnya tampaknya signifikan pada
anak-anak yang berusia lebih dari delapan
tahun
● Verma et al melaporkan kasus pasien berusia
65 tahun yang didiagnosis menderita demam
berdarah dan TCP yang dimediasi
kekebalan. Dimulai dengan prednisolon
oral 1mg/kg setelah percobaan empat unit
transfusi trombosit, CS merespons untuk
mencapai efek yang diinginkan.
● RCT dan laporan kasus lain yang disebutkan
dalam (Tabel 4) tidak menunjukkan
perbaikan hemodinamik yang efisien
dibandingkan dengan kortikosteroid
(hidrokortison hemisuksinat, metil
prednisolon, prednisolon, dan
deksametason) pada DS dan DBD .
Penggunaan Tranfusi Trombosit dalam Pencegahan TCP

● Platelet Transfusion (PT) umumnya ● pedoman transfusi trombosit yang

digunakan selama atau setelah penggunaan berbasis bukti masih sangat kurang
kemoterapi, bagi pasien yang terluka/cedera
ketika pasien mengalami gejala
dan bagi mereka yang sedang menjalani
pembedahan atau pemeriksaan penunjang perdarahan pada infeksi dengue.
invasif. Penggunaan trombosit yang tidak tepat
● pada tahun 2012, yang melibatkan anak usia pada pasien stabil dengan jumlah
0 – 12 tahun, dikonfirmasi dengan DF. Dari trombosit rendah menyebabkan
total 17 anak, 17 anak menerima transfusi ketersediaan trombosit menurun.
unit trombosit. Di antara anak-anak, 12 anak
memiliki rata-rata PC lebih dari
20.000/mm3, sedangkan anak lainnya
berkisar antara 20000/mm3dan 50000/mm3.
Anak-anak yang menerima transfusi
trombosit sembuh total
 KESIMPULAN
● Demam berdarah adalah penyakit virus yang
ditularkan melalui serangga dan
memerlukan perhatian medis karena dapat
menyebabkan TCP dan kondisi yang
mengancam jiwa.
● CS adalah pilihan obat yang paling umum
digunakan untuk mengobati TCP, namun
WHO belum merekomendasikannya dalam
pedomannya. CS diketahui memiliki
respons perilaku imunosupresan pada
pasien, terutama pada kasus DV. Kompleks
antibodi-virus lebih rentan menargetkan sel
dan menyebabkan lebih banyak kerusakan
trombosit. Untuk hasil di masa depan,
peneliti harus menilai secara menyeluruh
penggunaan CS dalam uji coba terkontrol
secara acak
● RhIL-11 berguna untuk mengobati TCP
yang diinduksi kemoterapi, Rh IL-11
(Oprelvekin) banyak digunakan bersama
dengan kemoterapi di rumah sakit besar di
Pakistan dan negara-negara maju lainnya
untuk melawan TC yang diinduksi
kemoterapi.
● Hanya dua penelitian kecil yang dilaporkan
di Pakistan yang m endukung
penggunaan RhIL-11 dalam pengobatan
TCP akibat infeksi demam berdarah.
● Dari temuan ini menunjukkan pentingnya
pertimbangan untuk memilih modalitas
pengobatan untuk perbaikan TCP pada
demam berdarah.uji klinis acak tersamar
ganda yang tidak memihak harus dilakukan
untuk kemanjuran, keamanan, efek samping,
dan efektivitas biaya
 KESIMPULAN
● Para ilmuwan harus fokus untuk
menguraikan peran semua pendekatan dan
pilihan pengobatan terkait demam berdarah
Selain agonis TPO-R, imunoglobulin Anti-D,
Imunoglobulin G Intravena (iv-ig) dan
transfusi trombosit dapat dipertimbangkan
untuk mengurangi TCP.
● Selain itu, IVIG didukung oleh beberapa
laporan kasus yang dilakukan dan dilaporkan
hanya di India,
● sementara banyak penelitian menunjukkan
bahwa transfusi trombosit mendukung
pembalikan TCP namun membawa banyak
komplikasi lain karena PT diperoleh dari
banyak donor dan lebih rentan terhadap
respons imunologis pada pasien.
● Pemahaman mendalam mengenai peran
mereka dalam pengobatan pasien DBD
TCP sangat dibutuhkan. Mengingat
komplikasi ini dengan transfusi
imunoglobulin PT, IVIG dan Anti-D dan
lainnya
● TPO-R seperti eltrombopag dan
romiplostim dan faktor pertumbuhan
seperti Rh IL-11 (oprelvekin) adalah
pendekatan yang baik dan mudah yang
harus dicoba dalam pengelolaan TCP
pada pasien demam berdarah.
TERIMAKASIH