LETHAL MIDLINE GRANULOMA

Nikita Frinadya, Ashri Yudhistira

PENDAHULUAN
Lethal midline granuloma (LMG) adalah salah satu tipe dari limfoma
non-Hodgkin disebut juga nasal limfoma sel T/sel NK, polymorphic reticulosis,
atau limfoma angiosentrik. LMG merupakan keganasan dari sel limfosit T
atau sel natural killer (NK) yang menyebabkan lesi destruktif dengan
predileksi di daerah kavum nasi dan sinus paranasal. Proliferasi limfosit yang
angiosentrik dan angiodestruktif menyebabkan nekrosis jaringan yang luas.
LMG ini bersifat agresif, destruktif lokal, dan menyebabkan lesi nekrosis di
daerah midfasial (Mallya V., Singh A., Pahwa M., 2013)
Penyakit ini merupakan penyakit yang jarang ditemukan. Insidens di
Indonesia belum diketahui dengan pasti, namun dari beberapa literatur
dikatakan bahwa penyakit ini lebih sering ditemukan di negara-negara
belahan Timur dibandingkan negara belahan Barat. Midline granuloma
biasanya timbul pada dekade ke empat dan ke lima, namun pernah
dilaporkan terjadi pada usia dibawah 20 tahun dan di atas 70 tahun. Penyakit
ini lebih banyak terdapat pada laki-laki dibandingkan wanita dengan
perbandingan 2:1 sampai 8:1
Midline granuloma merupakan penyakit dengan gejala inflamasi lokal
disertai pembentukan granuloma yang bersifat ulseratif dan destruktif yang
progresif, bermanifestasi ganas, mengenai rongga hidung, sinus paranasal,
palatum dan midfasiai yang dapat meluas ke jaringan sekitarnya (Teli MA, et
al. 2009)

ANATOMI
Dinding medial hidung adalah septum nasi. Septum nasi membagi
cavum nasi menjadi dua rongga kiri dan kanan. Septum dibentuk oleh tulang
rawan dan tulang. Septum nasi dilapisi oleh perikondrium pada bagian tulang
rawan dan periosteum pada bagian tulang, sedangkan di luarnya dilapisi oleh
mukosa hidung. Bagian tulang adalah lamina perpendikularis os etmoid,
vomer, krista nasalis os maksila, krista nasalis os palatine. Bagian tulang
rawan adalah kartilago septum (lamina kuadrangularis) dan kolumela
(Soetjipto, Mangunkusumo,& Wardani 2009).
Bagian anterior septum terdiri dari lamina kuadrangularis dan
premaksila; bagian posterior terdiri dari lamina perpendikularis os etmoid dan
sphenoidal crest; dan bagian inferior terdiri dari os vomer, os maksilla dan os
palatine.
Bagian anterior dan superior berhubungan dengan os frontalis dan os
nasal, di posterior berhubungan dengan os sphenoid, di postero-inferior
dengan os vomer dan antero-inferior dengan kartilago septum. Vomer
terletak di septum nasi bagian posterior. Bagian superior vomer membentuk
sendi os sphenoid dan lamina prependikularis os etmoid, dan dibagian
inferior dengan Krista nasalis os maksila dan os palatina.Tulang rawan
septum bagian posterior mempunyai pinggir yang tipis dan masuk ke dalam
alur lamina prependikularis os etmoid, dan pinggir posterior juga masuk celah
Krista nasalis. Periostium dan perikondrium dari tulang rawan septum
dihubungkan oleh jaringan konektif yang dibentuk oleh ligamentum yang
memungkinkan terjadinya gerakan dari tulang tersebut. Apabila jaringan
konektif itu tidak ditemukan atau salah satu sisi alur atau celah dari Krista
nasal tidak tumbuh dengan baik maka dislokasi tulang rawan septum mudah
terjadi (Snell, 2006).

Gambar 1. Anatomi Septum Nasi (Hwang & Abdalkhani, 2009)

Perdarahan
Kavum nasi mendapat suplai darah dari arteri etmoidalis anterior dan
posterior dan arteri sfenopalatina. Bagian anterosuperior septum nasi dan
dinding lateral memperoleh perdarahan dari arteri etmoidalis anterior dan
posterior, sedangkan bagian posteroinferior septum nasi memperoleh
perdarahan dari arteri sfenopalatina dan arteri maksilaris interna. Arteri
etmodialis anterior dan posterior adalah cabang dari oftalmika yang berasal
dari arteri karotis interna. Arteri etmoidalis anterior adalah pembuluh darah
kedua

terbesar

yang

memperdarahi

hidung

bagian

dalam,

yang

memperdarahi kedua bagian antero-superior dari septum dan dinding lateral

hidung. Vena-vena hidung mempunyai nama yang sama dan berjalan
berdampingan dengan arteri (Hwang & Abdalkhani, 2009; Snell, 2006).
Pada bagian depan septum terdapat anastomosis dari cabang-cabang
arteri sfenopalatina, arteri etmoidalis anterior, arteri labialis superior dan arteri

palatina mayor, yang disebut dengan pleksus Kiesselbach (Damayanti,

Endang, Retno 2009).

Gambar 2. Vaskularisasi Hidung (Hwang & Abdalkhani, 2009)

Persarafan
Persarafan sensoris hidung dipersarafi oleh nervus oftalmikus dan
nervus maksilaris yang merupakan bagian nervus kranialis V. Bagian
oftalmikus terbagi ke etmoid anterior dan posterior dan cabang infratrochlear.
Nervus etmoid anterior melewati lamina kribiformis dan masuk bersamaan
dengan arteri etmoid anterior melalui foramen etmoid anterior, yang setelah
itu terbagi ke cabang medial dan lateral. Cabang medial mempersarafi
septum nasi dan cabang lateral ke dinding lateral hidung. Nervus etmoid
posterior melewati lamina kribiformis masuk ke hidung bersamaan dengan
arteri etmoid posterior melalui foramen etmoid posterior mempersarafi
septum

nasi.

Nervus

maksilaris

memasuki

hidung

melalui foramen

sfenopalatina dan melewati bagian anterior dari tulang sfenoid untuk

mencapai septum nasi sebagai nervus nasopalatina dan kemudian menuju
kanal insisivus (Hwang & Abdalkhani, 2009).

Bagian anterosuperior hidung bagian dalam dipersarafi oleh nervus

etmoidalis anterior dan posterior, sedangkan cabang dari nervus maksilaris
dan ganglion pterigopalatina mempersarafi bagian posterior dan sensasi
pada bagian anteroinferior septum nasi dan dinding lateral. Rongga hidung
lainnya, sebagian besar mendapat persarafan sensoris dari nervus maksila
melalui

ganglion

sfenopalatinum.

Ganglion

sfenopalatinum,

selain

memberikan persarafan sensoris, juga memberikan persarafan vasomotor

atau otonom untuk mukosa hidung. Ganglion ini menerima serabut sensoris
dari nervus maksila (n. V-2), serabut parasimpatis dari nervus Petrosus
profundus.

Disamping

mensarafi

hidung,

ganglion

sfenopalatina

mempersarafi kelenjar lakrimalis dan palatum (Snell, 2006).

Gambar 3. Persarafan Hidung(Budiman & Prijadi 2013)

LETHAL MIDLINE GRANULOMA

DEFENISI
Lethal midline granuloma (LMG) adalah salah satu tipe dari limfoma
non-Hodgkin disebut juga nasal limfoma sel T/sel NK, polymorphic reticulosis,
5

atau limfoma angiosentrik. LMG merupakan keganasan dari sel limfosit T

atau sel natural killer (NK) yang menyebabkan lesi destruktif dengan
predileksi di daerah kavum nasi dan sinus paranasal. Proliferasi limfosit yang
angiosentrik dan angiodestruktif menyebabkan nekrosis jaringan yang luas.
LMG ini bersifat agresif, destruktif lokal, dan menyebabkan lesi nekrosis di
daerah midfasial (Teli MA, et al. 2009)

ETIOLOGI
Penyebab pasti dari midline granuloma sampai saat ini belum
diketahui. Diduga penyakit ini berhubungan dengan infeksi virus Epstein barr
yang ikut terlibat di dalam mekanisme patogenesis terjadinya penyakit ini,
dimana sel sel limfoid pada retikulosis polimorfik mengandung gen ataupun
antigen virus Epstein barr. Dari beberapa penelitian dikatakan bahwa virus
Epstein barr sering berhubungan dengan lesi imunoproliferatif angiosentrik,
khususnya di datam lesi derajat tinggi, dimana virus itu kemungkinan berada
di dalam sel sel tumor. Dan dikatakan bahwa virus Epstein barr mungkin ikut
terlibat didalam transformasi lesi imunoproliferatif angiosentrik derajat rendah.
(Liess BD, 2014)

GEJALA KLINIS
Berdasarkan perjalanan klinis dari midline granuloma, Stewart
membagi gejala klinis dalam 3 fase, yaitu :
1. Fase awal atau fase prodromal, adalah fase dimana terdapat keluhan
sumbatan hidung, ingus atau sekret yang encer. berlangsung dalam
beberapa bulan sampai beberapa tahun. belum terdapat gejala klinis yang
nyata.
2. Fase kedua atau fase aktif, adalah fase dimana dijumpai sekret purulen
yang berbau busuk atau dapat bercampur darah dan disertai dengan keluhan
hidung tersumbat. adanya ulserasi dapat menyebabkan perforasi septum dan
6

palatum durum, yang biasanya terdapat di bagian tengah. Muka menjadi

bengkak dan baal. Pada kavum nasi terdapat krusta dan sekuester dari
tulang rawan dan tulang hidung. Dapat pula terjadi epistaksis masif jika lesi
mengenai dasar hidung dan septum. Kadang kadang terjadi peningkatan
suhu tubuh seiring dengan pembentukan abses di daerah pipi. Gambaran
khas fase ini adalah terdapatnya destruksi masif pada daerah muka
3. Fase terminal, adalah fase dimana pasien masih mengalami demam dan
mengeluh sering terjadi epistaksis berulang. Destruksi dapat meluas dan
menghancurkan hidung, pipi, mata dan bila perluasan kearah otak dapat
menyebabkan kematian. Penderita akan meninggal disebabkan oleh
terjadinya meningitis, sepsis dan perdarahan.
Gejala lainnya yang tidak spesifik adalah timbul keluhan demam,
kelelahan, penurunan berat badan dan keringat malam. Lesi dapat terjadi
pada saluran napas atas saja atau bersamaan dengan organ lain. Sebagian
besar lesi terjadi di daerah hidung dan dapat disertai dengan keluhan
gangguan pada daerah sinus. Keterlibatan nasofaring bisa tanpa gejala atau
hanya berupa sakit ringan. Gejala di paru dapat menimbulkan keluhan
demam, batuk, nyeri dada dan hemoptisis. Sedangkan kerusakan pada kulit
akan timbul kemerahan yang berbentuk makulopapular sampai terjadi
ulserasi terutama pada bagian tubuh dan ekstremitas. Midline granuloma
jarang sekali mengenai daerah traktus gastrointestinal, sistim susunan saraf
pusat dan ginjal. (Teli MA, et al 2009)

gambar 4. Lethal Midline granuloma

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan laboratorium rutin kurang mempunyai nilai di dalam
menegakkan diagnosis, namun dibutuhkan untuk menyingkirkan penyakit
lainnya. Satu satunya pemeriksaan yang sangat membantu adalah nilai
sedimentasi eritrosit. Adanya peningkatan sedimentasi eritrosit lebih dari
60mm terjadi pada 90% pasien pasien dengan retikulosis polimorfik.
Secara radiologis gambaran yang menonjol adalah adanya gambaran
erosi tulang, terdapatnya perforasi septum nasi dan adanya destruksi.
Gambaran massa yang jelas jarang terlihat, biasanya tampak bayangan
keputihan/opak di daerah kavum nasi atau sinus paranasal (Borgas A, 2000)
Tomografi komputer dan MRI dapat membantu diagnosis dini, evaluasi
perluasan penyakit dan keterlibatan organ organ disekitarnya seperti sinus
sinus dan orbita, serta perluasan ke intrakranial. MRI sangat baik untuk

membedakan massa atau cairan di dalam sinus paranasal. Penilaian yang

tepat

mengenai

perluasan

penyakit

diperlukan

untuk

perencanaan

radioterapi. (Chim CS et all, 1999)

HISTOPATOLOGI
Midline granuloma menunjukan serbukan berbagai macam sel atipik
dalam lamina propria di sekitar kelenjar mukosa disertai nekrosis koagulativa.
Serbukan sel atipik terdiri dari sel limfosit kecil, sel limfosit matur, imunoblas,
sel plasma, eosinofil dan histiosit. Ciri lainnya adalah infiltrasi sel atipik ke
sekitar pembuluh darah (angiosentrik) dan ke dalam dinding pembuluh darah
(angioinvasif). Infiltrasi sel atipik ke dalam dinding pembuluh darah. Akan
menyebabkan destruksi dinding pembuluh darah. Nekrosis dapat terjadi di
sekitar pembuluh darah atau dapat mengenai epitel permukaan sehingga
menimbulkan ulserasi mukosa dan dapat pula mengenai jaringan yang lebih
dalam hingga mencapai tulang rawan atau tulang. Ulserasi dapat pula
mengenai kulit muka dan dapat bersifat progresif (Chim CS et all, 1999)

gambar 5. Gambaran sel sel atipik pada LMG

DIAGNOSIS
Diagnosis midline granuloma ditegakkan berdasarkan anamnesis
gejala klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang.
Diagnosis ditegakan selain dari gejala klinis, juga oleh berbagai pemeriksaan
penunjang, diantaranya (El-omari, 2002) :
Endoskopi
Endoskopi hidung ditemukan ulserasi 2-5 cm di pertengahan palatum
anterior disertai sekret kotor dan berbau.
Pencitraan
Pada pemeriksaan radiologis foto tampak destruksi tulang midfacial
disertai relatif sedikit penebalan jaringan lunak yang berhubungan
dengannya.
CT scan dan MRI
Pemeriksaan ini CT-Scan digunakan untuk mengetahui perluasan lesi
dan menentukan staging dari lethal midline Granuloma. Bila lethal
midline Granuloma dicurigai meluas ke intrakranial, MRI mungkin
berguna untuk mendeteksi perluasan tersebut.
Biopsi
Pada biopsy, biopsi sumsum tulang bilateral biasanya tidak ada bukti
infiltrasi dari limfoma.
Biopsi superfisial ulangan pada ulkus akan di temukan jaringan nekrotik
saja tanpa organisme yang infeksius atau neoplasia.
Biopsi terbuka pada lesi akan ditemukan ulserasi disertai infiltrasi
campuran sel sel limfoid berbagai ukuran (sel sel pleomorfik atipikal)
dan juga jaringan nekrosis koagulatif. (Ribeiro et al, 2012)

Diagnosis pasti midline granuloma ditegakkan berdasarkan pemeriksaan

patologi anatomi melalui biopsi yang diambil pada daerah lesi. Biopsi yang

10

berulang-ulang seringkali diperlukan dalam usaha untuk menegakkan

diagnosis midline granuloma. Biopsi yang terlalu superfisial dari ulkus
seringkali menunjukan diagnostik reaksi inflamasi akut dan kronis dengan
nekrosis. Perhatian utama adalah kesulitan dalam membedakan midline
granuloma dengan tumor traktus respiratoris bagian atas yang disebabkan
oleh nekrosis atau inflamasi, sehingga biopsi gagal menunjukan adanya
suatu keganasan yang mendasarinya.
Pemeriksaan

imunohistokimia

dan

flow-sitometri

akan

didapatkan

petanda/marker yang berhubungan dengan sel T, seperti CD2, CD3, CD7,

CD45RO, dan CD43. Pada tumor ini juga sering didapatkan marker sel NK
yaitu CD56

STAGING
Penentuannya staging pada lethal Midline Granuloma dilakukan
dengan pemeriksaan CT Scan. Luasnya invasi tumor diklasifikasikan sebagai
berikut :

T1

untuk tumor yang masih terbatas pada hidung

T2

untuk tumor yang sudah menginvasi sinus maksilaris dan sinus

etmoidalis anterior dan/atau palatum durum

T3

untuk tumor yang sudah menginvasi sinus etmoidalis posterior, sinus

sfenoid, orbita, tulang prosessus alveolar maksilaris, dan jaringan
bukkal

T4

untuk tumor yang sudah menginvasi keluar dari tulang prosessus

alveolar maksilaris, ke fossa infratemporal, ke nasofaring dan ke fossa
kranial.

11

DIAGNOSIS BANDING

Terdapat empat penyakit yang sulit dibedakan, walaupun sudah

diperoleh gambaran histopatologinya, yang disebut dengan istilah "Lethal
Midline Granuloma Syndrome". Penyakit-penyakit tersebut adalah Idiopathic
Midline Destrucfive Diseases, Lethal Midline Granuloma, Non Hodgkin's
Lymphoma dan Wegener's Granulomatosis. Gambaran histopatologis
Idiopathic midline destructive disease adalah terlihatnya infiltrat; sel-sel
radang dan tidak terdapatnya sel-sel atipik. Gambaran histopatologis midline
granuloma adalah terlihatnya infiltrasi selsel radang dan sel-sel atipik
limfoproliferatif dengan susunan angiosentrik. Sel-sel atipik cenderung
menyerupai histiosit dengan sitoplasma dan inti selnya pleomorfik. Gambaran
histopatologis Non Hodgkin's lymphoma adalah hampir sama dengan midline
granuloma, hanya saja susunan sel-sel yang terinfiltrasi tidak angiosentrik.
Gambaran histopatologis Wegeners granulomatosis adalah terlihat gambaran
yang berbeda dengan lainnya yaitu adanya vaskulitis.
Yang paling menyerupai lethal midline granuloma ini sendiri adalah
wagener granulomatosis, dimana perbedaan antara lethal midline granuloma
dengan Wagener granulomatosis (WG) antara lain: (1) distribusi ulserasi
pada LMG bersifat fokal, terlokalisasi, dan eksplosif, sedangkan pada WG
ulserasi bersifat difus; (2) keterlibatan sistemik dan infiltrat paru dapat
ditemukan pada keduanya, namun pada LMG jarang terjadi kelainan di
telinga, trakea, dan ginjal; (3) perbedaan utama terlihat pada pemeriksaan
histopatologi dimana WG ditemukan gambaran khas vaskulitis, nekrotik dan
terdapatnya giant cells yang tidak terdapat pada LMG yang hanya terdapat
gambaran pleomorphocellular histiocytes dengan infiltrat limfoid polimorfik
dan gambaran angiosentrik serta angioinvasif.

12

PENATALAKSANAAN
Seperti limfoma yang lain, reseksi bedah dari limfoma sinonasal tidak
dianjurkan. Pada awalnya sebagian besar kasus lethal midline granuloma
diterapi dengan radioterapi lokal dosis rendah yang bervariasi dalam usaha
untuk menghentikan atau mengurangi progresivitas penyakit ini. Banyak
pasien yang diterapi dengan cara ini menjadi bebas dari penyakit, namun
tidak mengobati penyakit dalam

jangka

panjang,

setelah dilakukan

pemeriksaan lanjutan dalam jangka panjang. Penelitian terakhir menyelidiki

efektivitas dari radioterapi itu sendiri di dalam mengobati limfoma non
Hodgkin's di traktus sinonasal dan ternyata mempunyai risiko yang tinggi di
dalam terjadinya rekurensi. (Sakata, 1997)

KOMPLIKASI
Komplikasi tidak dapat dipisahkan dengan perluasan intrakranial
(penyakit stadium terminal), perdarahan yang tak terkontrol dan kematian,
iatrogenic injury terhadap struktur vital, dan transfusi perioperative.
Komplikasi lainnya meliputi: perdarahan yang banyak (excessive bleeding).
Transformasi keganasan (malignant transformation). Kebutaan sementara
(transient blindness) sebagai hasil embolisasi, namun ini jarang terjadi.
Osteoradionecrosis dan atau kebutaan karena kerusakan saraf mata dapat
terjadi dengan radioterapi (Teli MA et al, 2009)

PROGNOSIS
Secara

umum

prognosis

midline

granuloma

adalah

buruk.

Kekambuhan atau perluasan akan lebih memperburuk prognosis

13

KESIMPULAN

1. Midline Granuloma merupakan penyakit yang jarang ditemukan di

Negara belahan barat dibandingkan di Negara belahan timur.
Biasanya timbul di dekade ke empat dan ke lima dan lebih banyak
ditemukan pada laki-laki.
2. Penyebab dari midline granuloma sampai saat ini belum diketahui
tetapi diduga berhubungan dengan infeksi virus Epstein-Barr yang ikut
terlibat dalam mekanisme pathogenesis penyakit ini
3. Diagnosis midline granuloma ditegakkan berdasarkan anamnesis,
gejala klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang
4. Pada awalnya sebagian besar kasus lethal midline granuloma diterapi
dengan radioterapi lokal dosis rendah, namun tidak mengobati jangka
panjang bahkan mempunyai resiko terjadinya rekurensi

14

Daftar Pustaka

Ballenger, JJ. Penyakit Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher, ed. 13,
VolI,Binarupa aksara, Jakarta, 1994. p. 346-353

Borgas,A., Fink, J., Villablanca, P., et al. Midline Destructive Lesions of the
Sinonasal Tract: Simplified Terminology Based on Histopatologic
Criteria, American Journal of Neuroradiology, Retrieved September
11,2014 from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10696019

Chim, CS., Ool, GC., Shek, TWH., et al. Lethal Midline Granuloma Revisited:
Nasal T/Natural-Killer Cell Lymphoma, Journal of Clinical Oncology,
retrieved

October

5,

2014

from

http://jco.ascopubs.org/content/17/4/1322.full.

Dhingra, P. (2010). Diseases of Ear, Nose and Throat 5th Ed.(pp. 253-257)
India: Elsevier

Company

El-Omari, A. Lethal Midline Granuloma Importance of early diagnosis : a Case

Report.

Retrieved

September

20,

2014

from

http://www.jrms.gov.jo/Portals/1/Journal/2004/pdf%20June2004/LETH
AL%20MIDLINE%20GRANULOMA%20IMPORTANCE%20OF%20EA
RLY%20DIAGNOSIS%20A%20CAS.pdf
Ishman,SL., Smith, DF., Shott, SR. Baileys Head and Neck Surgery
Otolaryngology. 5th ed. Vol I. Lippincot Wilkins, Philadelphia, 2014. p.
2225 2226

15

Liess, BD. NK-Cell Lymphoma of the Head and Neck. retrieved September
20, 2014 from http://emedicine.medscape.com/article/871609-overview

Mallya, V., Singh, A., Pahwa, M..

Lethal Midline Granuloma, Indian

Dermatology Online Journal, retrieved September 27, 2014 from

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3573451/

Resnick, N., Skerrett,PV. Lethal Midline Granuloma of the Face : Report of

case and Review of the Literature. Retrieved September 23, 2014 from
http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=562811

Sakata, K., Hareyama, M., Ohuci, A., et al. Treatment of Lethal Midline
Granuloma Type Nasal T-Cell Lymphoma, Acta Oncologica. retrieved
September

22,

2014

from

http://informahealthcare.com/doi/pdf/10.3109/02841869709001268

Snell, R. Anatomi Klinik. Jakarta : EGC, 2006. 803-871.

Teli, MA., Gupta, M., Arshd, S., et al. Lethal Midline Granuloma Presenting
as

Facial

Cellulitis,

Retrieved

September

17,

2014

from

http://jkscience.org/archive/111/13-CR-Lethal%20Midline.pdf

16