Bab 10

Agen Analgesik

Terlepas dari seberapa ahli prosedur bedah dan anestesi dilakukan, resep yang
tepat obat analgesik, terutama opioid dan siklooksigenase (COX) inhibitor, dapat
membuat perbedaan antara ed satisfi dan pasien pasca operasi ed unsatisfi.
Penelitian telah menunjukkan bahwa hasil dapat ditingkatkan ketika analgesia
disediakan dalam "multimodal" format (biasanya menekankan inhibitor COX dan
teknik anestesi lokal dan meminimalkan penggunaan opioid) sebagai salah satu
bagian dari rencana yang ditetapkan dengan baik dan terorganisir dengan baik
untuk perawatan pascaoperasi (lihat Bab 48).
OPIOID
Mekanisme Kerja
Opioid berikatan dengan reseptor spesifik di seluruh sistem saraf pusat dan
jaringan lain. Empat jenis reseptor opioid utama telah diidentifikasi (Tabel 10-1):
mu (, dengan subtipe 1 dan 2), kappa (), delta (), dan sigma (). Semua
opioid reseptor pasangan protein G; pengikatan agonis reseptor opioid ke
menyebabkan membran hyperpolarization. Efek opioid akut dimediasi oleh
penghambatan adenilat siklase (penurunan konsentrasi adenosin monofosfat siklik
intraseluler) dan aktivasi fosfolipase C. Opioid menghambat tegangan-gated
saluran kalsium dan mengaktifkan hati meluruskan saluran kalium. Efek Opioid
bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi opioid menyebabkan
perubahan respon opioid. Meskipun opioid menyediakan beberapa derajat sedasi
dan (dalam banyak spesies) dapat menghasilkan anestesi umum jika diberikan
dalam dosis besar, mereka terutama digunakan untuk menyediakan analgesia.
Sifat opioid spesifik tergantung pada reseptor yang terikat (dan dalam kasus
administrasi tulang belakang dan epidural opioid, lokasi di neuraxis di mana
reseptor berada) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis (misalnya,
nalbuphine, nalorphine, butorfanol, dan pentazocine) memiliki khasiat kurang dari
apa yang disebut agonis penuh (misalnya, fentanil) dan dalam kondisi tertentu
akan menentang tindakan agonis penuh. Antagonis opioid murni dibahas dalam

Bab 17 Obat opioid endogen meniru senyawa. Endorfin, enkephalins, dan

dynorphins adalah peptida endogen yang mengikat reseptor opioid. Ketiga
keluarga peptida opioid berbeda dalam urutan mereka asam amino distribusi
anatomi, dan affinitas reseptor.
Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respon
postsinaptik untuk neurotransmitter rangsang (misalnya, asetilkolin, zat P) dari
neuron nosiseptif. Mekanisme seluler untuk tindakan ini digambarkan pada awal
bab ini. Transmisi impuls nyeri dapat selektif diubah pada tingkat tanduk dorsal
sumsum tulang belakang dengan atau intratekal administrasi epidural opioid.
Reseptor opioid juga menanggapi opioid sistemik diberikan. Modulasi melalui
turun jalur penghambatan dari materi abu-abu periaqueductal ke tanduk dorsal
sumsum tulang belakang juga mungkin memainkan peran dalam analgesia opioid.
Meskipun opioid mengerahkan efek terbesar mereka dalam sistem saraf pusat,
reseptor opiat juga telah diidentifikasi pada saraf perifer somatik dan simpatik.
Efek samping opioid tertentu (misalnya, depresi motilitas gastrointestinal) adalah
hasil dari opioid mengikat reseptor di jaringan perifer (misalnya, dinding saluran
pencernaan), dan sekarang ada antagonis selektif atas tindakan opioid di luar
sistem saraf pusat (alvimopan dan naltrexone oral). Distribusi reseptor opioid
pada akson saraf sensoris primer dan pentingnya klinis reseptor ini (jika ada)
masih bersifat spekulatif, meskipun praktek bertahan dari peracikan opioid dalam
solusi anestesi lokal diterapkan pada saraf perifer.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Reseptor opioid mengikat adalah properti bersama oleh sekelompok kimia
beragam senyawa. Meskipun demikian, ada karakteristik struktural umum, yang
ditunjukkan pada Gambar 10-1. Seperti yang terjadi bagi sebagian golongan obat,
perubahan molekul kecil dapat mengkonversi agonis menjadi antagonis. Isomer
levorotatory umumnya lebih kuat daripada isomer opioid dekstrorotatori.
Farmakokinetik
A. Penyerapan

Penyerapan cepat dan lengkap mengikuti injeksi intramuskular hidromorfon,

morfin, atau meperidine, dengan kadar plasma puncak biasanya dicapai setelah
20-60 menit. Oral transmukosal fentanil sitrat penyerapan (fentanyl "lollipop")
memberikan onset yang cepat analgesia dan sedasi pada pasien yang tidak
kandidat yang baik untuk konvensional oral, intravena, intramuskular atau dosis
opioid.
Berat molekul rendah dan kelarutan lemak tinggi fentanil juga mendukung
penyerapan transdermal (transdermal fentanyl "patch"). Jumlah fentanyl diserap
per unit waktu tergantung pada luas permukaan kulit yang ditutupi oleh patch dan
juga pada kondisi kulit lokal (misalnya, aliran darah). Waktu yang dibutuhkan
untuk membangun reservoir obat di atas dermis penundaan oleh beberapa jam
pencapaian konsentrasi darah yang efektif. Konsentrasi serum fentanil mencapai
dataran tinggi dalam 14-24 jam dari aplikasi (dengan tingkat puncak terjadi
setelah penundaan yang lebih lama pada lansia dibandingkan pada pasien yang
lebih muda) dan tetap konstan hingga 72 jam. Lanjutan penyerapan dari reservoar
dermal

menyebabkan

bertahannya

serum

terukur

berjam-jam

setelah

pengangkatan tambalan. Patch fentanyl yang paling sering digunakan untuk

manajemen rawat jalan nyeri kronis dan sangat cocok untuk pasien yang
memerlukan dosis opioid terus menerus tetapi tidak dapat mengambil jauh lebih
murah, tapi sama efektif, obat oral seperti metadon.
Berbagai opioid efektif per oral, termasuk oksikodon, hydrocodone (paling
sering dalam kombinasi dengan acetaminophen), kodein, tramadol, morfin,
hidromorfon, dan metadon. Agen-agen ini banyak digunakan untuk manajemen
nyeri rawat jalan.
Fentanyl sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg) dengan anestesi
lokal untuk anestesi spinal, dan menambah analgesia ketika disertakan dengan
anestesi lokal di infus epidural. Morfin dalam dosis antara 0,1 dan 0,5 mg dan
hydromorphone dalam dosis antara 0,05 dan 0,2 mg menyediakan 12-18 jam
setelah pemberian analgesia intratekal. Morfin dan hydromorphone umumnya
termasuk dalam solusi anestesi lokal diresapi untuk pasca operasi analgesia

epidural. Extended-release morfin epidural (DepoDur) diberikan sebagai dosis

tunggal epidural (5-15 mg), efek yang bertahan selama 48 jam.
B. Distribusi
Tabel 10-2 merangkum karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan
jaringan yang mengikat analgesik opioid. Setelah pemberian intravena, distribusi
paruh dari semua opioid cukup cepat (5-20 menit). Kelarutan rendah lemak
morfin memperlambat bagian di seluruh penghalang darah-otak, bagaimanapun,
sehingga onset kerjanya lambat dan durasi kerjanya adalah berkepanjangan. Hal
ini bertentangan dengan kelarutan lemak meningkat dari fentanil dan sufentanil,
yang berhubungan dengan durasi yang lebih cepat onset dan lebih pendek dari
tindakan bila diberikan dalam dosis kecil. Menariknya, alfentanil memiliki onset
lebih cepat dari tindakan dan durasi yang lebih singkat dari tindakan dari fentanil
setelah injeksi bolus, meskipun kurang larut dalam lemak dari fentanyl. Fraksi
tinggi terionisasi dari alfentanil pada pH fisiologis dan volume kecil distribusi (V
d) meningkatkan jumlah obat (sebagai persentase dari dosis) tersedia untuk
mengikat di otak.
Sejumlah besar opioid larut lemak dapat disimpan oleh paru-paru (serapan
putaran-pertama); sebagai konsentrasi sistemik jatuh mereka akan kembali ke
aliran darah. Jumlah penyerapan paru dikurangi dengan akumulasi sebelum obat
lain, meningkat riwayat penggunaan tembakau, dan menurun bersamaan
pemberian anestesi inhalasi. Mengikat reseptor opioid dan redistribusi (obat dari
situs efek) mengakhiri efek klinis dari semua opioid. Setelah dosis yang lebih
kecil dari obat larut lipid (misalnya, fentanil atau sufentanil), redistribusi saja
driver untuk mengurangi konsentrasi darah, sedangkan setelah dosis yang lebih
besar biotransformasi menjadi pendorong penting dalam mengurangi kadar
plasma di bawah mereka yang memiliki efek klinis. Dengan demikian, waktu
yang dibutuhkan untuk konsentrasi fentanil atau sufentanil menurun setengahnya
adalah konteks sensitif; dengan kata lain, setengah-waktu tergantung pada total
dosis obat dan durasi paparan (lihat Bab 7).
C. Biotransformasi

Dengan pengecualian dari remifentanil, semua opioid terutama tergantung pada

hati untuk biotransformasi dan dimetabolisme oleh sitokrom P (CYP) sistem,
terkonjugasi dalam hati, atau keduanya. Karena rasio ekstraksi hepatik tinggi
opioid, klirens mereka tergantung pada aliran darah hati. The Vd kecil alfentanil
kontribusi untuk eliminasi pendek paruh (1,5 jam). Morfin dan hydromorphone
mengalami konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk, dalam kasus
yang pertama, morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronida, dan dalam kasus
terakhir, hydromorphone 3-glukuronida. Meperidine adalah N -demethylated
untuk normeperidine, metabolit aktif berhubungan dengan aktivitas kejang,
terutama setelah dosis meperidine sangat besar. Produk akhir fentanil, sufentanil,
alfentanil dan tidak aktif. Norfentanyl, metabolit dari fentanil, dapat diukur dalam
urin lama setelah senyawa asli tidak lagi terdeteksi dalam darah untuk
menentukan konsumsi fentanil kronis. Ini memiliki kepentingan terbesar dalam
mendiagnosis penyalahgunaan fentanil.
Kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah dimetabolisme oleh
CYP morfin. Tramadol sama harus dimetabolisme oleh CYP ke Odesmethyltramadol aktif. Oxycodone dimetabolisme oleh CYP seri senyawa aktif
yang kurang kuat dibandingkan orang tua nya.
Struktur ester dari remifentanil membuatnya rentan terhadap hidrolisis
(dalam cara yang mirip dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel darah
merah dan jaringan (lihat Gambar 10-1), menghasilkan eliminasi terminal paruh
kurang dari 10 menit. Biotransformasi remifentanil cepat dan durasi infus
remifentanil memiliki sedikit efek pada waktu bangun (Gambar 10-2). Kontekssensitif turun minum remifentanil tetap sekitar 3 menit terlepas dari durasi dosis
atau infus. Dalam kurangnya akumulasi remifentanil berbeda dari opioid lain yang
saat ini tersedia. Disfungsi hati tidak memerlukan penyesuaian dosis remifentanil.
Akhirnya, pasien dengan pseudokolinesterase defi siensi memiliki respon normal
terhadap remifentanil (seperti juga muncul berlaku untuk esmolol).
D. Ekskresi
Produk akhir morfin dan meperidine biotransformasi dieliminasi oleh ginjal,
dengan kurang dari 10% mengalami ekskresi bilier. Karena 5-10% morfin

diekskresikan tidak berubah dalam urin, gagal ginjal memperpanjang durasi

morfin tindakan. Akumulasi metabolit morfin (morphine 3-glukuronida dan
morfin 6-glukuronida) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan
pembiusan berkepanjangan dan ventilator depresi. Bahkan, morfin 6-glukuronida
merupakan agonis opioid yang lebih kuat dan lebih tahan lama daripada morfin.
Seperti disebutkan sebelumnya, normeperidine pada konsentrasi meningkat dapat
menghasilkan kejang; ini tidak terbalik oleh nalokson. Disfungsi ginjal
meningkatkan kemungkinan efek racun dari akumulasi normeperidine. Namun,
baik morfin dan meperidine telah digunakan dengan aman dan berhasil pada
pasien dengan gagal ginjal. Metabolit dari sufentanil diekskresikan dalam urin dan
empedu. Metabolit utama remifentanil dihilangkan dalam urin, beberapa ribu kali
lebih kuat daripada senyawa induknya, dan dengan demikian tidak mungkin untuk
menghasilkan efek opioid klinis.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Secara umum, opioid memiliki sedikit efek langsung pada jantung. Meperidine
cenderung meningkatkan denyut jantung (itu secara struktural mirip dengan
atropin dan pada awalnya disintesis sebagai pengganti atropin), sedangkan dosis
yang lebih besar dari morfin, fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil
berhubungan dengan saraf-dimediasi bradikardia vagus. Dengan pengecualian
meperidine (dan hanya kemudian pada dosis yang sangat besar), opioid tidak
menekan kontraktilitas jantung asalkan mereka dikelola sendiri (yang hampir
tidak pernah keadaan dalam pengaturan anestesi bedah). Meskipun demikian,
tekanan darah arteri sering jatuh sebagai akibat dari bradikardia, venodilation, dan
penurunan refleks simpatik, kadang-kadang memerlukan dukungan vasopressor.
Efek ini lebih jelas ketika opioid diberikan dalam kombinasi dengan
benzodiazepin, di mana obat kasus seperti sufentanil dan fentanil dapat dikaitkan
dengan curah jantung berkurang. Dosis bolus meperidine, hidromorfon, dan
morfin membangkitkan pelepasan histamin pada beberapa individu yang dapat
menyebabkan tetes besar dalam resistensi dan arteri pembuluh darah tekanan

darah sistemik. Potensi bahaya dari pelepasan histamin dapat diminimalkan pada
pasien yang rentan dengan menanamkan opioid perlahan atau dengan pretreatment
dengan H1 dan H2 antagonis, atau keduanya. Efek akhir pelepasan histamin dapat
dibalik dengan infus cairan intravena dan vasopressor.
Hipertensi intraoperatif selama dosis besar opioid anestesi atau nitrous
oxide-opioid anestesi umum. Hipertensi seperti ini seringkali dikaitkan dengan
tidak memadai kedalaman anestesi, sehingga secara konvensional diobati dengan
penambahan agen anestesi lain (benzodiazepin, propofol, atau agen inhalasi
poten). Jika kedalaman anestesi yang memadai dan hipertensi berlanjut,
vasodilator atau antihipertensi lain dapat digunakan. Stabilitas jantung yang
melekat disediakan oleh opioid sangat berkurang dalam praktek yang sebenarnya
ketika obat bius lainnya, termasuk nitrous oxide, benzodiazepin, propofol, agen
volatil atau, biasanya ditambahkan. Hasil akhir dari polifarmasi dapat termasuk
depresi miokard.
B. Pernapasan
Opioid menekan ventilasi, tingkat terutama pernapasan. Dengan demikian,
pemantauan frekuensi napas menyediakan nyaman, cara yang mudah untuk
mendeteksi depresi pernafasan awal pada pasien yang menerima analgesia opioid.
Opioid meningkatkan tekanan parsial karbon dioksida (PaCO2) dan menumpulkan
respon untuk tantangan CO2, mengakibatkan pergeseran kurva respon CO2 ke
bawah dan ke kanan (Gambar 10-3). Efek ini disebabkan oleh opioid mengikat
neuron di pusat-pusat pernapasan batang otak. Ambang apnea PaCO2 terbesar di
mana pasien tetap apnea naik, dan dorongan hipoksia menurun. Morfin dan
meperidine dapat menyebabkan histamin-induced bronkospasme pada pasien
yang rentan. Administrasi cepat dari dosis yang lebih besar dari opioid (terutama
fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) dapat menginduksi kekakuan
dinding dada cukup parah untuk mencegah tas-dan-mask ventilasi yang memadai.
Kontraksi otot terpusat dimediasi ini secara efektif diobati dengan agen
memblokir neuromuskuler. Masalah ini jarang terlihat sekarang bahwa besar dosis
opioid anestesi jarang digunakan dalam praktek anestesi kardiovaskular. Opioid

dapat secara efektif menumpulkan respon bronchoconstrictive terhadap stimulasi

saluran napas seperti terjadi selama intubasi trakea.
C. Serebral
Efek dari opioid pada perfusi otak dan tekanan intrakranial harus dipisahkan dari
efek opioid pada PaCO2 Secara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen otak,
aliran darah otak, volume darah otak, dan tekanan intrakranial, tetapi dalam
tingkat yang jauh lebih rendah daripada barbiturat, propofol, atau benzodiazepin.
Efek ini akan terjadi selama pemeliharaan normocarbia oleh ventilasi buatan;
Namun, ada beberapa laporan dari peningkatan kecepatan aliran darah arteri
serebral yang ringan tapi sementara dan hampir pasti tidak penting dan
tekanan intrakranial berikut bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau
trauma kepala. Jika dikombinasikan dengan hipotensi, lalu turunnya tekanan
perfusi serebral dapat merusak pada pasien dengan hubungan tekanan volume
intrakranial

yang

abnormal.

Namun

demikian,

penting

klinis

pesan bahwa setiap peningkatan opioid-induced sepele tekanan intrakranial

kemungkinan akan jauh lebih penting daripada peningkatan besar jauh lebih
mungkin dalam tekanan intrakranial berhubungan dengan intubasi yang dapat
diamati pada pasien yang tidak cukup dibius (dari siapa opioid ditahan). Opioid
biasanya hampir tidak memiliki efek pada electroencephalogram (EEG),
meskipun dosis besar berhubungan dengan aktivitas -gelombang lambat. Ada
kasus sporadis penasaran melaporkan bahwa dosis besar fentanil mungkin jarang
menyebabkan aktivitas kejang; Namun, beberapa di antaranya kejang jelas telah
retrospektif didiagnosis sebagai kekakuan otot opioid-induced parah. Aktivasi
EEG dan kejang telah dikaitkan dengan metabolit normeperidine meperidine,
seperti dicatat sebelumnya.
Stimulasi zona pemicu medula chemoreceptor bertanggung jawab untuk
opioid-induced mual dan muntah. Anehnya, mual dan muntah lebih sering terjadi
berikut kecil (analgesik) dari yang sangat besar (anestesi) dosis opioid. Dosis oral
berkepanjangan opioid atau infus dosis besar remifentanil selama anestesi umum
dapat menghasilkan fenomena toleransi opioid-induced. Dosis berulang opioid
andal akan menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di mana dosis yang lebih

besar diperlukan untuk menghasilkan respon yang sama. Ini tidak sama dengan
ketergantungan fisik kecanduan atau yang mungkin berkaitan dengan administrasi
opioid berulang. Dosis berkepanjangan opioid juga dapat menghasilkan "opioidinduced hiperalgesia," di mana pasien menjadi lebih sensitif terhadap rangsangan
yang menyakitkan. Infus dosis besar (khususnya) remifentanil selama anestesi
umum dapat menghasilkan toleransi akut, di mana jauh lebih besar dari dosis
biasa opioid akan dibutuhkan untuk analgesia pascaoperasi. Relatif dosis besar
opioid yang diperlukan untuk membuat pasien tidak sadar (Tabel 10-3). Terlepas
dari dosis, namun, opioid tidak akan andal menghasilkan amnesia. Opioid
parenteral telah menjadi andalan kontrol nyeri selama lebih dari satu abad.
Penggunaan yang relatif baru opioid dalam ruang epidural dan intratekal telah
merevolusi manajemen nyeri akut dan kronis (lihat Bab 47 dan 48).
Unik di antara opioid umum digunakan, meperidine memiliki kualitas
anestesi kecil lokal, terutama bila diberikan ke dalam ruang subarachnoid.
Penggunaan klinis meperidine sebagai anestesi lokal telah dibatasi oleh potensi
dan kecenderungan yang relatif rendah untuk menyebabkan efek samping opioid
khas (mual, sedasi, dan pruritus) pada dosis yang diperlukan untuk menginduksi
anestesi lokal. Meperidine intravena (10-25 mg) lebih efektif dibandingkan morfin
atau fentanyl untuk mengurangi menggigil di unit perawatan postanesthetic dan
meperidine tampaknya menjadi agen terbaik untuk indikasi ini.
D. Gastrointestinal
Opioid lambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat reseptor opioid dalam
usus dan mengurangi peristaltik. Kolik bilier mungkin akibat dari kontraksi
opioid-induced sfingter Oddi. Spasme bilier, yang dapat meniru empedu batu
saluran pada cholangiography, dibalik dengan opioid antagonis nalokson atau
glukagon. Pasien yang menerima terapi jangka panjang opioid (misalnya, untuk
nyeri kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak efek samping tetapi
jarang sembelit. Ini adalah dasar untuk pengembangan terbaru dari opioid perifer
antagonis methylnaltrexone dan alvimopan, dan efek yang bermanfaat dalam
mempromosikan motilitas pada pasien dengan sindrom usus opioid, mereka yang

menerima pengobatan opioid kronis nyeri kanker, dan mereka yang menerima
opioid intravena setelah operasi perut.
E. Endokrin
Respon stres neuroendokrin terhadap stimulasi bedah diukur dalam hal sekresi
hormon tertentu, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. Dosis
besar opioid (biasanya fentanyl atau sufentanil) memblokir pelepasan hormon ini
dalam menanggapi operasi lebih lengkap daripada anestesi volatile. Meskipun
banyak dibahas, manfaat hasil klinis yang sebenarnya dihasilkan oleh pelemahan
respon stres, bahkan pada pasien jantung berisiko tinggi, masih bersifat spekulatif
(dan mungkin tidak ada).
Interaksi obat
Kombinasi meperidine dan monoamine oxidase inhibitor harus dihindari karena
dapat menyebabkan hipertensi, hipotensi, hiperpireksia, koma, pertahanan saluran
pernapasan atau. Penyebab interaksi bencana ini tidak sepenuhnya dipahami.
(Hasil kegagalan untuk menghargai interaksi obat ini dalam kasus Libby Zion
dirayakan menyebabkan perubahan dalam peraturan kerja untuk petugas rumah
pejabat di Amerika Serikat.)
Propofol, barbiturat, benzodiazepin, dan depresan sistem saraf pusat dapat
memiliki kardiovaskular sinergis, pernapasan, dan efek sedatif dengan opioid.
Biotransformasi alfentanil mungkin terganggu setelah perawatan dengan
erythromycin, menyebabkan sedasi berkepanjangan dan depresi pernapasan.
CYCLOOXYGENASE INHIBITOR
Mekanisme Kerja
Banyak agen antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang dijual bebas bekerja melalui
penghambatan

siklooksigenase

(COX),

langkah

kunci

dalam

sintesis

prostaglandin. COX mengkatalisis produksi prostaglandin H1 dari asam

arakidonat. Dua bentuk enzim, COX-1 dan COX-2, telah differring distribusi
dalam jaringan. COX-1 reseptor secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh,
termasuk usus dan trombosit. COX-2 diproduksi dalam menanggapi inflinflamasi.

Enzim COX-1 dan COX-2 berbeda jauh dalam ukuran tempat mengikat
mereka: COX-2 situs dapat menampung molekul yang lebih besar yang dibatasi
dari mengikat di COX-1 situs. Perbedaan ini sebagian bertanggung jawab untuk
selektif COX-2 penghambatan. Agen yang menghambat COX nonselektif
(misalnya, aspirin) akan mengontrol demam, peradangan infl, nyeri, dan
trombosis. COX-2 agen selektif (misalnya, asetaminofen [parasetamol], celecoxib,
etoricoxib) dapat digunakan perioperatif tanpa kekhawatiran tentang platelet
penghambatan atau gangguan pencernaan. Anehnya, sedangkan COX-1
penghambatan

menurunkan

trombosis,

selektif

COX-2

penghambatan

meningkatkan risiko serangan jantung, trombosis, dan stroke.

Aspirin, yang pertama dari apa yang disebut NSAID, sebelumnya
digunakan sebagai antipiretik dan analgesik. Sekarang digunakan hampir secara
eksklusif untuk pencegahan trombosis pada individu yang rentan atau untuk
pengobatan infark miokard akut. Aspirin adalah unik karena ireversibel
menghambat COX-1 oleh acetylating residu serin di enzim. Sifat ireversibel
penghambatan mendasari hampir 1 minggu durasi efek klinis (misalnya,
kembalinya agregasi platelet normal) setelah penghentian obat.
Yang pertama relatif selektif COX-2 agen untuk dikembangkan adalah
acetaminophen (parasetamol). Anehnya, agen ini, sementara efektif untuk
analgesia, menghasilkan hampir tidak ada efek pada infl inflamasi relatif terhadap
COX-2 agen selektif lainnya. Dengan beberapa pengecualian, inhibitor COX
adalah agen oral. Acetaminophen dan ketorolac tersedia dalam bentuk intravena
untuk penggunaan perioperatif.
Multimodal analgesia biasanya mencakup penggunaan inhibitor COX,
atau daerah teknik anestesi lokal, dan pendekatan lain yang bertujuan untuk
mengurangi kebutuhan untuk opioid pada pasien pasca operasi. Harapannya
adalah bahwa paparan dikurangi untuk opioid akan mempercepat dan
meningkatkan pemulihan dari prosedur bedah.
Hubungan Struktur-Aktivitas

Enzim COX dihambat oleh kelompok yang luar biasa beragam senyawa yang
dapat dikelompokkan menjadi asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam
asetat (misalnya, ketorolak), turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen),
heterocyclics (misalnya, celecoxib), dan lain-lain. Dengan demikian diskusi
konvensional struktur dengan potensi (dan faktor lainnya) tidak berguna untuk
bahan kimia ini, selain untuk dicatat bahwa heterocyclics cenderung senyawa
dengan selektivitas terbesar bagi COX-2 daripada COX-1 bentuk enzim.
FARMAKOKINETIK
A. Penyerapan
Semua inhibitor COX (kecuali ketorolac) baik diserap setelah pemberian oral dan
semua biasanya akan mencapai konsentrasi puncak darah mereka dalam waktu
kurang dari 3 jam. Beberapa inhibitor COX diformulasikan untuk aplikasi topikal
(misalnya, sebagai gel untuk diaplikasikan di atas sendi atau sebagai cairan tetes
ditanamkan pada mata).
B. Distribusi
Setelah penyerapan, inhibitor COX sangat terikat oleh protein plasma, utamanya
albumin. Kelarutan lipid mereka memungkinkan mereka untuk siap menembus
sawar darah-otak untuk menghasilkan analgesia pusat dan antipyresis, dan untuk
menembus

ruang

bersama

untuk

menghasilkan

(dengan

pengecualian

acetaminophen) efek antiinflamasi.

C. Biotransformasi
Kebanyakan inhibitor COX menjalani biotransformasi hepatik. Agen dengan
metabolit yang paling penting adalah acetaminophen yang pada beracun,
peningkatan dosis menghasilkan konsentrasi N-acetyl-p-benzoquinone imina yang
cukup besar untuk menghasilkan gagal hati.
D. Ekskresi
Hampir semua inhibitor COX diekskresikan dalam urin setelah biotransformasi.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular

Inhibitor COX tidak bertindak langsung pada sistem kardiovaskular. Setiap efek
kardiovaskular akibat dari tindakan agen ini pada koagulasi. Prostaglandin
mempertahankan patensi duktus arteriosus, inhibitor prostaglandin sehingga telah
diberikan pada neonatus untuk mempromosikan penutupan patent ductus
arteriosus persisten.
B. Pernapasan
Pada dosis klinis yang tepat, tidak ada inhibitor COX memiliki efek pada fungsi
respirasi atau paru-paru. Aspirin overdosis memiliki efek yang kompleks pada
keseimbangan asam-basa dan respirasi.
C. Gastrointestinal
Komplikasi klasik COX-1 penghambatan adalah gangguan pencernaan. Dalam
bentuknya yang paling ekstrim ini dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna
atas. Kedua komplikasi hasil dari tindakan langsung obat, dalam kasus yang
pertama, pada efek perlindungan dari prostaglandin di mukosa, dan dalam kasus
yang terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan menghambat agregasi platelet.
Acetaminophen penyalahgunaan atau overdosis merupakan penyebab umum dari
gagal hati fulminan sehingga kebutuhan untuk transplantasi hati pada masyarakat
Barat.