AMENOREA PRIMER

DEFINISI
Amenore berarti tidak adanya menstruasi. Amenore primer adalah
tidak adanya menarche pada seorang gadis berusia 16 tahun atau lebih.
Amenore sekunder adalah tidak adanya menstruasi selama 6 bulan pada
wanita dengan siklus yang tidak teratur sebelumnya atau 3 bulan pada
wanita dengan siklus yang teratur (21-35 hari).1,2 Menarche adalah periode
menstruasi pertama dan dimulai setelah pengembangan karakteristik
seksual sekunder: rambut pubis dan aksila dan perkembangan payudara
(Tahap Tanner). Rata-rata usia menarche adalah 13,5 tahun, namun
terdapat perbedaan besar di antara dan di dalam negara. Umumnya,
gadis dari daerah pedesaan di negara negara dengan sumber daya yang
rendah lebih tua saat menarche dibandingkan dengan anak perempuan
dari daerah perkotaan. Kondisi hidup secara umum, status gizi, aktivitas
fisik dan faktor genetik semuanya mempengaruhi maturasi seksual dan
usia saat menarche.3

EPIDEMIOLOGI
Diperkirakan bahwa amenorea yang bukan karena kondisi fisiologis
memiliki prevalensi yang berkisar antara 3% sampai 4%. Penyebab yang
paling

sering

dari

amenore

ada

empat:

amenorea

hipotalamus,

hiperprolaktinemia, kegagalan ovarium, dan sindrom ovarium polikistik.4

ETIOLOGI
Penyebab utama dari amenorea primer termasuk defek anatomi
dari traktus genitalia, penyebab hipotalamus / hipofisis, insufisiensi
ovarium, endokrinopati dan oligo atau anovulasi kronis.4

Tabel 1. Penyebab umum dari amenorea primer1

Defek anatomi dari traktus genitalia

Defek anatomi genitalia termasuk agenesis vagina, septum vagina
transversalis, himen imperforata, agenesis atau disgenesis serviks,

hipoplasia atau aplasia endometrium, sindrom Mayer-Rokitansky-KusterHauser, dan sindrom insensitivitas androgen.4

Agenesis Vagina
Agenesis vagina harus dicurigai pada semua gadis dengan
amenorea primer yang sering menderita nyeri abdomen dan nyeri panggul
karena hambatan anatomi yang menghambat aliran darah. Selanjutnya,
kumpulan darah dalam uterus (hematometra) dapat memprovokasi
menstruasi retrograde yang mengarah pada pengembangan perlekatan
dan endometriosis.1,4

Agenesis Mullerian (Sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser)

Sindrom

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser

adalah

kelainan

kongenital pada saluran genital yang diakui sebagai penyebab yang lebih
umum dari amenore setelah disgenesis gonad, yang memiliki insiden 1 /
5.000. Sindrom ini juga disebut agenesis mullerian karena ia ditandai
dengan tidak adanya atau hipoplasia dari derivatif duktus Mullerian.
Bahkan, gambaran utama sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
adalah sebagai berikut: ovarium normal, anomali perkembangan uterus
mulai dari tidak adanya residu rudimenter dari uterus dan aplasia dari dua
pertiga atas vagina. Lebih lanjut lagi, wanita yang terpengaruh
menunjukkan perkembangan karakteristik seksual sekunder dengan
perempuan kariotipe 46, XX. Ada dua jenis sindrom Mayer-RokitanskyKster-Hauser: Tipe 1 menunjukkan variasi terisolasi, sementara tipe 2

terkait dengan beberapa kelainan organik yang melibatkan saluran kemih

bagian atas (40% kasus), skeleton (10-12% kasus), sistem pendengaran
(10-25% kasus), dan yang lebih jarang jantung. Etiologi sindrom Mayer
Rokitansky-Kster-Hauser

masih

belum

pasti:

meskipun

di

awal

disebutkan bahwa ini sindrom adalah hasil dari kelainan sporadis. Baru
baru ini telah diasumsikan latar belakang genetik berdasarkan pada
semakin banyaknya jumlah kasus familial.5

Gambar 1. T2-weighted MRI dari pelvis. Potongan sagital midline menunjukkan

kandung kemih normal di anterior, rektum di posterior, dan ketiadaan lengkap dari
uterus dan vagina.6

Embriologi
Griffin menggambarkan kemungkinan embriologis sebagai asal dari
sindrom MRKH. Duktus Mullerian (MD, ductus paramesonefrik)
berkembang secara independen terhadap epitel selomik di atas

mesonefros. Bagian dari duktus ini memunculkan infundibulum dengan

ostium abdominale berfimbria-nya. Bagian dari duktus terletak di
sepanjang mesonefros sejauh kutub kaudalnya berkontribusi terhadap
ampula dan kurang sering pada isthmus. Di area mesonefros, MD
bergabung dengan duktus Wolffii (WD; duktus mesonefrik). WD
memunculkan ampula dan isthmus. Di bawah kutub kaudal dari
mesonefros serta di luar titik perlekatan ligamentum inguinalis dari
mesonefros, kemudian broad ligament dari uterus, MD berkembang
sebagai pertumbuhan dari WD dan tidak lagi sebagai struktur
independen. Sindrom MRKH adalah, dalam genesisnya, merupakan
non-fusi dari MD dengan WD. Hal ini menjelaskan fakta bahwa dalam
kasus klasik dari sindrom MRKH, tuba fallopi dengan bagian yang
sangat kecil dari kornu uteri meluas hanya sejauh hubungan dengan
round

ligament

dari

uterus.

Disarankan

bahwa

penyebab

perkembangan sindrom MRKH bisa berupa kekurangan gestagen dan

/ atau reseptor estrogen. Ini juga akan menjelaskan berbagai bentuk
vagina

rudimenter.

Ghirardini

dkk

menjelaskan

masalah

etiopatogenesis pada sindrom MRKH, yang mendukung hipotesis

Hauser dari inhibisi perkembangan duktus mullerian dengan produksi
MIF, yang memungkinkan untuk mempertimbangkannya sebagai
bentuk paling ringan dari pseudohermafroditisme perempuan. Selain
itu, istilah yang digunakan untuk menggambarkan kondisi ini, seperti
aplasia mullerian, aplasia duktus mullerian, agenesis duktus mullerian

dan agenesis uterovaginal, mungkin menyesatkan dan istilah sindrom

disgenesis mullerian telah diusulkan.7

Dasar Genetik dan Molekuler dari MRKH

Pavanello dkk menyatakan bahwa masalah genetik saling terkait
dengan agenesis ginjal unilateral atau bilateral, terutama yang
berhubungan dengan anomali mullerian seperti yang dijumpai pada
sindrom MRKH. Gennya adalah tunggal dan autosomal dominan
dengan ekspresi yang bervariasi. Ghirardini dkk menggambarkan
tampilan histologis dari uterus rudimenter, endometrium, tabung
uterus, duktus Gartner, round ligament, vagina dan ovarium dalam 10
kasus sindrom MRKH. Temuan mereka menyarankan bahwa sindrom
ini disebabkan oleh kekurangan reseptor estrogen dan gestagen.
Kekurangan ini dapat menghambat perkembangan lebih lanjut daru
duktus mullerian embrionik dan berperan dalam gangguan diferensiasi
selanjutnya dari elemen yang ada. Masih belum diputuskan mengapa
dalam kasus sindrom MRKH perkembangan duktus mullerian berhenti
pada

perlekatan

melaporkan

ligamentum

bahwa

agenesis

mesonefrik
vagina

kaudal.

mungkin

Cramer

terkait

dkk

dengan

penurunan aktivitas galactose-l-phosphate uridyl transferase (GALT).

Mereka mempelajari aktivitas dan genotipe dari GALT pada 13
perempuan dengan agenesis vagina dan ibu mereka. Mereka
menyimpulkan bahwa mutasi GALT janin atau ibu yang menurunkan
aktivitas GALT mungkin berhubungan dengan agenesis vagina dan,
sebagai kemungkinan dasar biologis mereka, mengalami peningkatan
6

paparan intrauterin dengan galaktosa yang telah dibuktikan pada

hewan pengerat dengan menyebabkan penurunan kelangsungan
hidup oosit dan penundaan bukaan vagina pada keturunan.7

Manifestasi Klinis MRKH

Pasien dengan sindrom ini memiliki kariotipe 46XX, genitalia eksterna
wanita yang normal, fungsi ovarium yang normal, ketiadaan parsial
atau komplit dari vagina, dan ketiadaan uterus atau hipoplasia uteri
dengan tuba non-kanal bilateral.8
Secara klinis, presentasi yang paling umum ditandai dengan amenorea
primer pada remaja dengan karakteristik perempuan sekunder yang
normal. Hanya dalam beberapa kasus, di mana pasien memiliki residu
rudimenter uterus dengan fungsi endometrium normal, ada riwayat
nyeri berat berulang pada abdomen bagian bawah; Selanjutnya,
beberapa remaja dapat menderita tekanan psikologis dari kehidupan
seksual yang gagal. Evaluasi endokrin menunjukkan kadar normal dari
gonadotropin dan steroid seks (estradiol) plasma basal, tanpa tandatanda biokimia dari kelebihan androgen.2,4
Berbagai defek mullerian yang telah dijelaskan adalah agenesis vagina
atau uterus, vagina atau uterus rudimenter / atretik. Ginjal unilateral
terkait dengan 50% kasus dan anomali skeletal dengan 12% kasus.
Kelainan skeletal yang dilaporkan adalah anomali fusi dari vertebra,
skoliosis kongenital dan deformitas tungkai, seperti brakhimesofalangi
jari, falang distal yang kecil dari digiti, falang proksimal yang panjang

dari digiti dan metakarpal yang panjang dari digiti. Selain itu, beberapa
pasien mungkin memiliki displasia radial yang berbeda dan kelainan
dari karpal.7

Gambar 2. tampilan superior dari pelvis menunjukkan tunas uterus yang tidak
menyatu, tuba fallopi, dan ovarium yang terletak pada masing-masing sisi pelvis. 6

Anomali ginjal unilateral berhubungan dengan 50% pasien. Berbagai

anomali saluran kemih yang dilaporkan adalah agenesis ginjal, ginjal
pelvis, anomali fusi, ginjal tapal kuda dan refluks vesikoureter.7
Dalam sebagian besar kasus, kedua ovarium normal dan wanita yang
terpengaruh memiliki aktivitas seksual yang normal. Kadang-kadang,
satu ovarium dengan tuba falopi ipsilateral mungkin tidak ada. Profil
hormon dan karakteristik seksual sekunder normal dalam kasus
sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser.7
Berbagai anomali terkait lainnya yang dilaporkan adalah sindrom
Klippel-Feil, deformitas Sprengel, dan ankilosis stapedial kongenital
dan kista ovarium.7

Sindrom Insensitivitas Androgen

Sindrom insensitivitas androgen adalah defek reseptor androgen
resesif terkait X yang langka yang memiliki insiden 1 / 20,000-99,000. Gen
yang bertanggung jawab untuk kondisi ini telah dipetakan pada kromosom
Xq11-12, dan sekitar 30% dari mutasi disebabkan anomali sporadis. Saat
ini, tiga varian sindrom insensitivitas androgen telah diakui berdasarkan
pada aktivitas reseptor androgen: sindrom insensitivitas androgen
lengkap, dengan fenotipe yang ditandai dengan genitalia eksterna wanita
yang normal; sindrom insensitivitas androgen ringan, dengan fenotipe
yang

ditandai

oleh

genitalia

eksterna

laki-laki

normal;

sindrom

insensitivitas androgen parsial, dengan fenotipe yang ditandai dengan

maskulinisasi genitalia eksterna parsial.4,9
Secara rinci, sindrom insensitivitas androgen lengkap memiliki
insiden 1 / 60.000 dan ditandai dengan agenesis kongenital dari uterus
dan tidak adanya atau belum sempurnanya vagina wanita yang
menunjukkan perkembangan normal dari karakteristik seksual sekunder
dengan adanya kariotipe 46, XY. Selain itu, pasien ini menunjukkan
kriptorkismus, dengan gonad yang terletak dalam kanalis inguinalis atau
rongga abdomen; testis fungsional dan memproduksi kadar testosteron
dan dihidrotestosteron yang normal. Meskipun biasanya pasien yang
dipengaruhi oleh sindrom insensitivitas androgen lengkap datang dengan
amenorea primer bersama-sama dengan rambut pubis dan aksila yang
jarang atau tidak ada, gadis ini juga dapat menunjukkan hernia inguinalis
selama masa bayi atau masa kanak-kanak. Selain itu, karena tingkat

insidensi sindrom insensitivitas androgen lengkap telah dilaporkan 1%

-2% pada subyek dengan hernia inguinalis, beberapa penulis telah
menyarankan untuk mempertimbangkan kariotipe pada setiap gadis
dengan massa inguinal.4,9
Insiden

keganasan

testis

telah

diperkirakan

sebesar

22%,

meskipun jarang terjadi pada subyek yang lebih muda dari 20 tahun.
Biasanya, evaluasi endokrin menunjukkan kadar yang tinggi dari
testosteron dan luteinizing hormone plasma basal, sering bersama
dengan kadar estradiol yang tinggi.4,9

Gambar 3. Seorang wanita berusia 30 tahun dengan sindrom insensitivitas

androgen lengkap dengan hernia inguinalis. Tampilan eksternal: wanita, tidak ada
rambut pubis dan aksila, dan payudara yang berkembang baik. Juga ditunjukkan
tampilan dari isi hernia pada sisi kiri: gonad, struktur tubular, dan pita
fibromuskular. Histopatologi menunjukkan jaringan gonad-testikular.10

10

Septum Vagina Transversalis

Septum

vagina

transversalis

merupakan

obstruksi

vagina

kongenital. Ada dua varietas dari septum transversal: parsial dan total;
hanya variasi total yang bertanggung jawab untuk amenorea. Obstruksi
dapat terletak di bagian inferior (16%), sentral (40%) atau superior (46%)
dari vagina. Serupa dengan agenesis vagina, cacat ini juga bertanggung
jawab atas nyeri abdomen dan nyeri pelvis berulang yang berasal dari
darah yang terakumulasi dalam uterus dan vagina (hematokolpos).2
Lokasi septum dapat mempengaruhi waktu presentasi. Septum di
sepertiga bagian bawah vagina memungkinkan distensi vagina yang lebih
besar dan presentasi yang lambat.11

Himen Imperforata
Himen imperforata telah diperkirakan memiliki insiden 1/1000.2
Diagnosis jarang pada masa bayi karena kondisi ini biasanya asimtomatik,
meskipun

dalam

kasus

yang

jarang

neonatus

dapat

menderita

pembesaran abdomen yang bermakna. Yang lebih umum, perempuan

dengan amenorea akan menerima diagnosis himen imperforata setelah
mengalami nyeri abdomen, hematometra atau hematokolpos selama
periode pubertas.4

11

Gambar 4. Foto menunjukkan himen yang menggelembung oleh kumpulan darah

menstruasi12

Himen

imperforata

adalah

sebuah

anomali

yang

ketika

bermanifestasi selama periode remaja, biasanya dapat didiagnosis

dengan anamnesis menyeluruh dan pemeriksaan fisik. Remaja biasanya
datang dengan amenorea primer, pola siklik dari nyeri abdomen bagian
bawah / panggul, dengan atau tanpa gejala seperti nyeri punggung (38%
-40%), retensi urin (37% -60%) atau konstipasi (27%). Pada pemeriksaan
fisik, massa abdomen bagian bawah mungkin teraba, atau massa pelvis
dapat dideteksi pada pemeriksaan rektal bimanual. Diagnosis himen
imperforata sering dapat ditegakkan dengan mudah selama pemeriksaan
perineum ketika himen imperforata yang menggembung dan berwarna
kebiruan ditemukan di introitus. Namun, kondisi tersebut dapat mudah
terlewatkan jika anamnesis yang cermat dan pemeriksaan yang rinci tidak
dilakukan. Ini menyoroti pentingnya mengejar prinsip-prinsip dasar dalam
pengobatan, yaitu anamnesis menyeluruh dan pemeriksaan fisik. Pada
anak perempuan yang mengalami nyeri abdomen, pemeriksaan yang

12

cermat dari introitus, selain pemeriksaan perrektal wajib dilakukan.

Pemeriksaan pencitraan atau laboratorium biasanya tidak diindikasikan
untuk presentasi klasik dari himen imperforata.12

Defek anatomi serviks

Defek anatomi serviks merupakan penyebab penting lain dari
amenorea primer. Ada dua jenis kelainan serviks: agenesis dan
disgenesis. Kedua defek ini dapat terkait dengan perkembangan normal
dari vagina. Secara rinci, sementara pada disgenesis pengembangan
serviks parsial diamati, pasien agenesis cenderung datang lebih dini
dengan riwayat amenorea primer dan nyeri abdomen bagian bawah yang
berat yang terjadi dengan interval yang tidak teratur.2

Hipoplasia atau aplasia endometrium

Hipoplasia atau aplasia endometrium mewakili perkembangan
parsial atau ketiadaan kongenital dari endometrium.4

Penyebab Hipotalamus
Penyakit hipotalamus merupakan penyebab paling sering dari
amenorea pada remaja. Bahkan, anak perempuan dengan gangguan
hipotalamus rentan terhadap perkembangan anovulasi kronis, karena
sekresi yang tidak memadai dari gonadotropin-releasing hormone yang
menyebabkan rendahnya kadar gonadotropin dan estradiol plasma basal.
Namun, setelah stimulasi

dengan gonadotropin-releasing hormone

13

eksogen, sekresi gonadotropin berada dalam kisaran fisiologis. Amenorea

hipotalamus sering memiliki asal disfungsional, meskipun dalam kasus
yang jarang terjadi ia dapat disebabkan oleh kondisi lain termasuk defisit
gonadotropin terisolasi, penyakit kronis, infeksi, dan tumor.2

Penyebab disfungsional dari amenorea hipotalamus

Penyebab disfungsional dari amenore hipotalamus termasuk stres
psikogenik, aktivitas fisik yang berlebihan dan gangguan gizi. Sebenarnya
mekanisme yang tepat di mana stres dan kehilangan berat badan yang
berlebihan berpengaruh negatif pada sekresi gonadotropin-releasing
hormone masih belum pasti. Namun, anak perempuan dengan gangguan
produksi gonadotropin-releasing hormone mungkin memiliki beberapa
implikasi pada sekresi luteinizing hormone, dari tidak ada atau penurunan
pelepasan hingga pelepasan yang normal atau meningkat.2,13
Stres psikogenik tampaknya menginduksi sekresi kadar yang tinggi
dari corticotrophin-releasing hormone, yang menghambat pelepasan
gonadotropin-releasing hormone.2
Selain itu, gadis yang melakukan aktivitas fisik yang berlebihan
cenderung untuk menunjukkan amenorea hipotalamus dan fase lutein
yang singkat. Kelainan ini disebabkan oleh aktivitas fisik berat dan asupan
kalori yang terbatas yang dibutuhkan untuk menjaga kerampingan.
Faktanya, atlet sering menunjukkan ketidakseimbangan yang kuat di
antara asupan gizi dan pengeluaran energi yang bermakna, terutama

14

dalam disiplin di mana berat badan yang rendah untuk kinerja dan estetika
dibutuhkan.13
Secara khusus, pada atlet ada risiko amenorea tiga kali lebih tinggi
daripada populasi umum, dengan dominasi di antara pelari jarak jauh.
Menariknya, kondisi aneh yang disebut yang trias atlet perempuan telah
diakui sebagai hasil dari asupan kalori yang tidak memadai. Kondisi ini
termasuk amenorea, gangguan makan, dan osteoporosis, dan atlet dapat
menunjukkan satu atau lebih komponen dari trias. Oleh karena itu, semua
perubahan ini harus diskrining untuk menegakkan diagnosis dini dan
untuk meningkatkan kualitas hidup perempuan yang terlibat dalam
olahraga kompetitif.4
Gangguan makan merupakan penyebab umum lain dari amenorea
hipotalamus fungsional. Sayangnya, gangguan ini meningkat di seluruh
dunia dan efek pada reproduksi lebih dari negatif. Secara khusus, pada
wanita aksis reproduksi sangat terkait dengan status gizi dan sangat
responsif terhadap stimulasi eksternal karena pengeluaran energi yang
tinggi selama kehamilan dan menyusui. Oleh karena itu, dalam kondisi
kekurangan gizi, reproduksi wanita dapat terganggu dan berlanjut dalam
periode yang lebih baik untuk mempertahankan fungsi yang penting.
Bahkan, penurunan 10% -15% dari berat tubuh normal tampaknya dapat
menyebabkan amenorea. Hingga kini, telah diperkirakan bahwa sekitar
1% -5% wanita dipengaruhi oleh amenorea terkait berat badan.
Meskipun mekanisme bertanggung jawab tidak sepenuhnya jelas, telah
diusulkan berat badan minimal 47 kg untuk timbulnya atau pemeliharaan

15

siklus menstruasi. Di antara gangguan makan yang paling penting,

anoreksia nervosa dan bulimia nervosa mempengaruhi sampai 5% dari
wanita usia reproduksi yang menyebabkan amenore dan infertilitas. 14
Secara rinci, anoreksia nervosa telah didefinisikan sebagai berat
badan kurang dari 85% dari berat badan yang diharapkan atau indeks
massa kurang dari 17,5 kg / m 2, restriksi kalori, takut akan peningkatan
berat badan dan gangguan persepsi citra tubuh. Bulimia nervosa telah
didefinisikan sebagai pesta makan diikuti dengan muntah, aktivitas fisik
yang intens dan tindakan kompensasi lainnya. Sekitar 15%-30% dari
perempuan yang terkena anoreksia nervosa menunjukkan amenorea,
sedangkan anak perempuan

dengan

bulimia

dapat

menunjukkan

oligoamenorrhea juga dengan adanya indeks massa tubuh yang

normal.4,14
Mekanisme yang mendasari preservasi atau penghentian regulasi
fungsi neuroendokrin ovarium fisiologis pada anak perempuan dengan
anoreksia atau bulimia masih belum diketahui. Namun, telah diusulkan
bahwa terjadinya gangguan sekresi gonadotropin-releasing hormone
dengan perubahan dalam sistem dopaminergik dan opioid. Baru-baru ini,
kadar yang rendah dari luteinizing hormone dan estradiol telah dibuktikan
pada wanita dengan amenorea hipotalamus, bersama dengan pelepasan
gonadotropin yang tidak cukup untuk memperpanjang perkembangan
folikel sampai ovulasi. Selain itu, akhir-akhir ini ditemukan bahwa leptin,
salah satu hormon turunan adiposa yang paling penting yang memainkan
peran kunci dalam mengatur asupan dan pengeluaran energi, tampaknya

16

benar-benar

terlibat

dalam

memediasi

aksis

reproduksi.

Bahkan,

rendahnya kadar leptin telah dilaporkan pada wanita dengan amenorea

hipotalamus. Meskipun masih belum jelas apakah leptin memiliki efek
langsung pada hipotalamus atau menambah ketersediaan substrat
metabolik, besar kemungkinan hormon ini memediasi kedua efek ini.4, 15

Defisit gonadotropin terisolasi

Defisit gonadotropin terisolasi merupakan penyebab yang jarang
dari

amenorea

hipotalamus,

termasuk

sindrom

Kallman

dan

hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik.4

Sindrom Kallman merupakan penyakit perkembangan heterogen
genetik yang ditandai dengan defisiensi gonadotropin-releasing hormone
dan gangguan perkembangan nervus olfaktorius, bulbus dan sulcus,
dengan insidensi 1/40000 anak perempuan dan 1: 8000 anak laki-laki.
Gangguan ini dapat bersifat autosomal dominan dengan penetrasi yang
tidak lengkap, autosomal resesif, resesif terkait X, atau dapat memiliki
pola warisan oligogenik / digenik.16 Hingga kini, lima gen telah terlibat
dalam patogenesis penyakit: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 dan
PROK2.17,18,19 Namun, jumlah yang lebih kecil (sekitar 30%) dari subjek
yang terkena menunjukkan mutasi pada salah satu gen ini. Wanita yang
terkena menunjukkan hipogonadisme hipogonadik, amenorea dan tidak
adanya karakteristik seksual sekunder bersama-sama dengan hiposmia
atau anosmia. Umumnya, diagnosis dilakukan selama masa remaja
berdasarkan pada gangguan reproduksi dan penciuman. Namun, pasien

17

dengan sindrom Kallman dapat memanifestasikan karakteristik lebih lanjut

serta retardasi mental, ataksia serebelar, anomali kardiovaskular,
perubahan kranio-fasial, agenesis ginjal, gangguan pendengaran, dan
perubahan yang abnormal dari visual spasial.4
Hipogonadisme hipogonadik idiopatik adalah penyakit genetik
langka yang disebabkan oleh defisiensi pelepasan gonadotropin-releasing
hormone hipotalamus; Namun, gangguan ini juga bisa disebabkan oleh
gangguan aksi gonadotropin-releasing hormone dalam sel gonadotropin di
hipofisis.20

Hipogonadisme

hipogonadik

idiopatik

telah

diusulkan

diakibatkan anomali fungsional terisolasi dari sinyal neuroendokrin untuk

pelepasan gonadotropin-releasing hormone atau gonadotropin. Bahkan,
pada subyek ini tidak ada perubahan perkembangan atau anatomi aksis
hipotalamus-hipofisis-gonadotropin yang telah dijelaskan; pasien yang
terkena menunjukkan penciuman yang normal dengan adanya fenotipe
yang berasal dari gonadotropin pra dan pasca kelahiran dan defisiensi
steroid seks.21 Hipogonadisme hipogonadotropik mungkin juga terjadi
karena mutasi pada gen reseptor gonadotropin-releasing hormone.22

Kondisi lainnya
Penyakit kronis aktif, tidak terkontrol atau tidak diobati yang
bertanggung jawab atas amenorea hipotalamus termasuk malabsorpsi,
HIV, diabetes, dan gangguan ginjal. Infeksi termasuk meningitis,
ensefalitis, sifilis, dan tuberkulosis.1

18

Tumor

yang

mungkin

menyebabkan

amenorea

hipotalamus

meliputi kraniofaringioma, histiositosis sel Langerhans, hamartoma,

germinoma, tumor sinus endodermal, teratoma, karsinoma metastasik.1

Penyebab Hipofisis
Gangguan
amenorea

hipofisis

termasuk

utama

tumor,

yang

bertanggung

gangguan

inflamasi

jawab
/

untuk

infiltratif,

panhipohipofisisme dan empty sella syndrome.2 Tumor hipofisis yang

dapat menyebabkan amenorea termasuk prolaktinoma, dan tumor lainnya
yang mensekresi hormon seperti hormon adrenokortikotropik, thyrotropinstimulating hormone, hormon pertumbuhan, gonadotropin (luteinizing
hormone, follicle-stimulating hormone).4
Hiperprolaktinemia

merupakan

penyebab

paling

sering

dari

amenorea dari hipofisis, yang bertanggung jawab atas 1% dari kasus

amenorea primer. Faktanya, kadar yang tinggi dari prolaktin menekan
pelepasan

gonadotropin-releasing

hormone

hipotalamus

yang

menentukan penurunan kadar estradiol. Sangat penting untuk mengenali

asal

hipersekresi

prolaktin.

Bahkan,

pada

wanita

dengan

hiperprolaktinemia telah diperkirakan prevalensi tumor hipofisis sekitar 5060%. Namun, juga penting untuk menyingkirkan penyebab lainnya yang
bertanggung

jawab

atas

kenaikan

kadar

prolaktin,

termasuk

makroprolaktinemia, hipotiroidisme, stres, antipsikotik dan massa yang

mengurangi pelepasan dopamin; pada kenyataannya, pelepasan prolaktin
hipofisis pada prinsipnya dihambat oleh dopamin. Selanjutnya, pada

19

wanita dengan peningkatan prolaktin ringan umum untuk menemukan

perubahan sistem inhibitorik.2,4
Penyakit inflamasi sistemik / infiltratif, seperti hemocromatosis dan
sarkoidosis, mewakili penyebab hipofisis dari amenorea yang kurang
sering.2
insufisiensi ovarium
Insufisiensi ovarium mencakup spektrum yang luas dari penyakit
yang ditandai dengan hipogonadisme hipergonadotropik karena produksi
yang tidak memadai dari steroid seks dengan adanya kadar yang tinggi
dari luteinizing hormone dan follicle-stimulating hormone. Hipogonadisme
hipergonadotropik dapat disebabkan oleh beberapa kondisi termasuk
agenesis atau disgenesis gonad, kegagalan ovarium prematur dan defisit
enzimatik; masing-masing kondisi mencakup banyak gangguan lainnya.2
Disgenesis gonad
Disgenesis gonad termasuk situasi yang ditandai oleh anomali
perkembangan yang menghasilkan garis gonad. Kondisi ini dapat terjadi
pada pasien dengan kariotipe normal serta abnormal.4

Sindrom Turner
Sindrom Turner merupakan kelainan kromosom yang paling sering
bertanggung jawab atas disgenesis gonad, yang memiliki insidensi sekitar
1/2500 kelahiran hidup perempuan. Diagnosis sindrom Turner dilakukan
berdasarkan pada karakteristik fenotipik khas pada perempuan fenotipik
yang memiliki ketiadaan parsial atau total dari satu kromosom X, dengan

20

atau tanpa mosaicisme. Tampilan utama dari sindrom Turner adalah

webbed neck, cacat pada telinga, dada yang bidang, jarak antar-puting
yang lebar, cubitus valgus, malformasi jantung, penyakit ginjal dan
perawakan pendek. Selanjutnya, salah satu karakteristik sindrom Turner
yang paling sering adalah kurangnya perkembangan pubertas. Bahkan,
meskipun ovarium berkembang secara normal, mereka berdegenerasi
selama kehidupan intrauterin dan bayi, dan lebih dari 90% dari perempuan
akan menunjukkan kegagalan gonad. Namun,sekitar 30% dari pasien ini
akan menunjukkan perkembangan pubertas alami, dan menstruasi akan
terjadi pada 2-5% anak perempuan yang memiliki mosaicisme 46, XX / 45,
X karena jumlah oosit yang normal; Selanjutnya, sekitar 5% dari anak
perempuan dengan sindrom Turner akan menunjukkan kehamilan
spontan.4,23
Disgenesis gonad juga bisa terjadi pada subyek dengan kariotipe
46, XY atau 46, XX. Secara khusus, subyek dengan kariotipe 46, XY
diketahui dipengaruhi oleh sindrom Swyer. Subyek ini menunjukkan
genitalia eksterna perempuan atau ambigu dengan perkembangan normal
dari vagina dan uterus karena tidak ada atau tidak memadainya produksi
hormon anti-Mullerian dan testosteron. Diperkirakan bahwa sekitar 25%
dari subjek dengan diagnosis sindrom Swyer mengembangkan tumor
gonad; karena alasan ini, diperlukan untuk mengangkat gonad pada saat
diagnosis.4,24
Kegagalan ovarium prematur

21

Kegagalan ovarium prematur mengacu pada defek ovarium primer

yang terjadi pada wanita yang lebih muda dari 40 tahun. Kondisi ini dapat
bertanggung jawab atas amenore primer ataupun amenore sekunder bila
ada deplesi oosit prematur dan / atau penurunan folikulogenesis.25
Diperkirakan insidensi kegagalan ovarium prematur sekitar 1/1000 wanita
di bawah usia 30 tahun, 1/250 pada sekitar usia 35 tahun dan 1/100 pada
usia 40 tahun. Selain itu, telah dijelaskan bentuk familial dari kegagalan
ovarium prematur yang menyumbang 4-31% kasus.4
Kegagalan ovarium prematur dapat memiliki penyebab yang
berbeda: iatrogenik setelah operasi atau pengobatan kanker, autoimun,
infeksi (ooforitis mumps, sitomegalovirus, herpes zoster) dan metabolik
(galaktosemia).25,26 Namun, sebagian besar dari kasus kegagalan ovarium
prematur adalah idiopatik, dan

etiologi

genetik telah disarankan

berdasarkan pada gen kandidat yang ditemukan dalam beberapa

keluarga. Bahkan, gangguan kromosom X telah ditemukan berhubungan
dengan kegagalan ovarium prematur pada wanita dengan sindrom Turner,
delesi atau translokasi X parsial, atau adanya kromosom X tambahan.27
Khususnya dua gen, yaitu POF1 yang terlokalisasi pada Xq21.3-Xq27,
dan POF2 yang terlokalisasi pada Xq13.3-q21.1, telah ditemukan terkait
dengan

anomali

kromosom

yang

bertanggung

jawab

untuk

pengembangan POF.26 Namun, banyak gen lainnya yang telah terlibat

pada wanita dengan kegagalan ovarium prematur, termasuk BMP15,
FMR1, FMR2, LHR, FSHR, Inha, FOXL2, FOXO3, ERa, SF1, Erb dan gen
CYP19A1.28 Secara klinis, presentasi ditandai dengan amenorea primer

22

pada remaja tanpa karakteristik sekunder perempuan, atau tidak adanya

menstruasi pada wanita dengan perkembangan pubertas yang normal,
palpitasi, flushes, kelelahan dan depresi. Evaluasi endokrin menunjukkan
kadar gonadotropin basal yang tinggi dan nilai estradiol dan inhibin yang
rendah.26
Endokrinopati
Spektrum endokrinopati adalah luas dan mencakup penyakit
adrenal (termasuk defisiensi 17-a-hidroksilase, defisiensi 17,20-liase,
defisiensi aromatase), tiropati, diabetes yang terkontrol buruk dan
gangguan ovarium.2

Oligo atau Anovulasi Kronis

Oligo atau anovulasi kronis mengacu pada sindrom ovarium
polikistik, sebuah endokrinopati heterogen yang ditandai dengan spektrum
yang luas dari gambaran klinis dan biokimia. Bahkan, gangguan kompleks
ini membutuhkan adanya beberapa fenotipe, termasuk hiperandrogenisme
dan / atau hiperandrogenemia, dan normoovulasi atau oligoovulasi
dengan atau tanpa ovarium polikistik. Fenomena ini telah dijelaskan pada
setidaknya 6% wanita selama masa reproduksi. Namun, ia baru-baru ini
telah dilaporkan bahwa dengan menggunakan kriteria diagnostik yang
berbeda prevalensi sindrom ovarium polikistik adalah sekitar 18%.
Etiopatogenesis dari sindrom ovarium polikistik masih belum jelas
meskipun

tampaknya

merupakan

kombinasi

genetik

dan

faktor

lingkungan. Secara khusus, dua kondisi telah diakui memainkan peran

23

utama: resistensi insulin dengan hiperinsulinemia dan hiperandrogenisme.

Selain itu, gangguan hipotalamus / hipofisis, kegagalan ovarium dan
obesitas terlibat dalam patogenesis sindrom ovarium polikistik. Sindrom ini
menjadi simptomatik selama masa remaja dengan gejala psikologis,
metabolisme dan reproduksi, termasuk depresi, kecemasan, hirsutisme,
oligoamenorea atau amenorea, infertilitas, sindrom metabolik, diabetes
tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Secara khusus, 70% - 80% dari wanita
dengan sindrom ovarium polikistik, oligoamenorrhea atau amenorea
disebabkan oleh oligo-ovulasi / anovulasi kronis. 4

Keterlambatan Konstitusonal
Constitutional delay of growth and puberty (CDGP) merupakan
penyebab yang paling umum dari pubertas tertunda. Ia dapat didiagnosis
hanya setelah kondisi yang mendasarinya telah disingkirkan. Diagnosis
CDGP dapat dibagi menjadi tiga kategori utama: hipogonadisme
hipergonadotropik

(ditandai

dengan

peningkatan

kadar

luteinizing

hormone dan FSH karena kurangnya umpan balik negatif dari gonad),
hipogonadisme

hipogonadisme

permanen

(ditandai

dengan

kadar

luteinizing hormone dan FSH yang rendah karena gangguan hipotalamus

atau hipofisis), dan hipogonadisme hipogonadotropik transien (hipogonadisme hipogonadotropik fungsional), di mana pubertas tertunda
disebabkan oleh maturasi yang tertunda dari aksis HPG akibat kondisi
yang mendasarinya.29,30

24

Pada hipogonadisme hipergonadotropik, penyebab yang umum

adalah sindrom Turner, disgenesis gonad, dan kemoterapi atau terapi
radiasi. Pada hipogonadisme hipogonadisme permanen, penyebab yang
umum adalah tumor atau penyakit infiltratif dari sistem saraf pusat,
defisiensi GnRH (hipogonadisme hipogonadisme terisolasi, sindrom
Kallmann), defisiensi kombinasi hormon hipofisis, dan kemoterapi atau
terapi radiasi. Pada hipogonadisme hipogonadotropik transien, penyebab
yang umum adalah penyakit sistemik (penyakit usus inflamatorik, penyakit
celiac, anoreksia nervosa atau bulimia), hipotiroidisme, dan olahraga yang
berlebihan. Namun, sebagian besar pasien tidak akan memiliki penyebab
alternatif yang jelas dari pubertas tertunda pada evaluasi awal, yang
menunjukkan CDGP sebagai diagnosis yang memungkinkan.29,31

DIAGNOSIS
Dokter harus melakukan anamnesis pasien secara komprehensif
dan pemeriksaan fisik secara menyeluruh pada pasien dengan amenore.
Banyak algoritma yang ada untuk evaluasi amenore primer. Gambar 5.
adalah salah satu contohnya. Uji laboratorium dan radiografi, jika
diindikasikan, harus dilakukan untuk mengevaluasi dugaan penyakit
sistemik. Jika karakteristik seksual sekunder dijumpai, kehamilan harus
disingkirkan. Radiografi rutin tidak dianjurkan.32

25

Gambar 5. Algoritma evaluasi amenorea primer32

Dalam semua kasus, kehamilan pertama kali harus disingkirkan.

Langkah evaluatif awal adalah serupa; Namun, perbedaan utamanya
adalah kebutuhan untuk menentukan ada atau tidak adanya uterus pada
pasien dengan amenore primer. Penting untuk mempertimbangkan semua
penyebab amenore sekunder dalam evaluasi amenore primer.1,32,33,34

Anamnesis3

Adanya karakteristik seksual sekunder. Apakah rambut aksila dan

pubis ada dan ada perkembangan payudara (lihat stadium Tanner).
Jika tidak ada karakteristik seksual sekunder, biasanya ada penundaan
dalam pubertas karena malnutrisi (stunting), penyakit kronis pada
masa

kanak-kanak,

aktivitas

fisik

yang

berlebihan

yang

dikombinasikan dengan kurangnya asupan energi.

26

Riwayat infeksi, terutama ensefalitis. Ensefalitis dan meningitis

mungkin telah merusak hipotalamus atau hipofisis.

Riwayat operasi (abdomen). Pengangkatan ovarium karena tumor,

kista atau abses tubo-ovarii.

Usia ibu dan kakak perempuan saat menarche. Usia yang lebih tua
saat menarche bersifat herediter.

Penyakit kronis (di masa kecil) dan / atau riwayat penyakit mayor
dalam 3 tahun terakhir. Penyakit kronis yang melemahkan dapat
menyebabkan anovulasi melalui disfungsi hipotalamus.

Nyeri abdomen siklik. Bersama dengan massa abdominal, gejala ini

bisa mengindikasikan septum vagina atau himen imperforata

Berat badan. Penurunan berat badan yang berat Misalnya karena

penyakit kronis mempengaruhi fungsi hipotalamus.

Hirsutisme. Distribusi maskulin dari rambut tubuh (payudara, abdomen,

wajah, paha) dan / atau akne mengindikasikan kelebihan androgen
dan gejala sindrom ovarium polikistik.

Hubungan seksual (kehamilan). Tanyakan gadis dengan hati-hati

tentang seks: apakah dia terlibat dalam hubungan seksual konsensual
atau ia adalah korban kekerasan seksual? Infeksi menular seksual
(IMS), termasuk HIV dan kehamilan harus disingkirkan.

Tabel 2. Temuan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang terkait dengan amenorea32

27

Pemeriksaan
Pemeriksaan Fisik
Selalu jelaskan kepada perempuan atau wanita apa yang akan
Anda lakukan dan tanyakan kepadanya apakah dia ingin seseorang yang
dia percaya hadir pada saat pemeriksaan.3

Tinggi dan berat badan. Indeks massa tubuh (IMT): Berat (kg) /
panjang panjang (m). IMT <18 adalah underweight dan IMT> 30
adalah obesitas.

Tanda-tanda malnutrisi, TBC, HIV / AIDS, penyakit kronis.

28

Peningkatan

pertumbuhan

rambut

pada

wajah,

daerah

pubis,

abdomen dan / atau paha.

Karakteristik seksual sekunder (perkembangan payudara dan rambut

pubis dan aksila).

Payudara:

keluarnya

susu

secara

spontan

atau

setelah

mengeluarkannya dengan hati-hati.

Pemeriksaan abdomen: kehamilan, tumor.

Genitalia eksternal: klitoris, himen, pertumbuhan rambut. Pada

seorang gadis dengan amenore primer cari himen yang menggembung
yang menunjukkan himen imperforata.

Pemeriksaan spekulum dan pemeriksaan pelvis (jika seorang gadis /

wanita tidak virgin): atrofi, sekret, kelainan serviks, eksitasi serviks,
ukuran uterus, massa pelvis.

Pemeriksaan USG (abdominal dengan kandung kemih penuh atau

vaginal): ada tidaknya uterus, ukuran uterus, endometrium, ukuran
ovarium dan ada atau tidaknya folikel, massa tubo-ovarium, kista,
cairan bebas. Pada seorang gadis dengan amenore primer yang
secara khusus dicoba untuk memvisualisasikan uterus dengan tanpa
uterus menunjukkan kelainan kongenital atau kelainan kromosom.

Pemeriksaan laboratorium3
Pemeriksaan awal mencakup tes kehamilan dan kadar luteinizing
hormone, follicle-stimulating hormone, prolaktin, dan thyroid-stimulating
hormone serum. Jika anamnesis atau pemeriksaan menunjukkan keadaan

29

hiperandrogenik, konsentrasi testosteron bebas dan total serum dan

dehidroepiandrosteron sulfat dapat berguna.35 Jika pasien berperawakan
pendek, analisis kariotipe harus dilakukan untuk menyingkirkan sindrom
Turner.1,36 Jika adanya sekresi estradiol endogen tidak jelas dari
pemeriksaan fisik (misalnya, perkembangan payudara), estradiol serum
dapat

diukur.

Hitung

darah

lengkap

dan

panel

metabolik

yang

komprehensif mungkin berguna jika anamnesis atau pemeriksaan sugestif

dari penyakit kronis.34

Pemeriksaan Diagnostik
Ultrasonografi pelvis dapat membantu mengkonfirmasi ada atau
tidaknya uterus, dan dapat mengidentifikasi kelainan struktural organ
saluran reproduksi. Jika tumor hipofisis dicurigai, magnetic resonance
imaging (MRI) dapat diindikasikan. Hormonal challenge (misalnya,
medroxyprogesterone asetat [Provera], 10 mg oral per hari selama tujuh
sampai

10

hari)

mengkonfirmasi

dengan

antisipasi

anatomi yang

withdrawal

fungsional

dan

bleeding

estrogenisasi

untuk
yang

memadai, secara tradisional menjadi pusat evaluasi. Beberapa ahli

menunda pengujian ini karena korelasinya dengan status estrogen relatif
tidak dapat diandalkan.1,33,37
Sebagian besar laboratorium dengan pengaturan sumber daya
yang rendah tidak memiliki fasilitas untuk mengukur FSH, estradiol,
thyroid-stimulating hormone (TSH) dan prolaktin. Pemeriksaan hormonal

30

ini secara rutin digunakan dalam diagnosis amenorea dalam pengaturan

klinis dengan sumber daya yang tinggi.3

Gambar 6. Pemeriksaan diagnostik amenorea primer di daerah dengan sumber

daya yang rendah3

Dengan adanya karakteristik seksual sekunder, langkah pertama

adalah untuk menyingkirkan kehamilan. Kemudian lakukan progestational

31

challenge test dengan norethisterone 10 mg setiap hari selama 10 hari.

Jika pasien berdarah, adanya uterus dengan endometrium yang cukup
siap oleh estrogen dan aliran keluar yang kompeten dari saluran genitalia
dikonfirmasi. Jika pasien tidak berdarah, langkah selanjutnya adalah
memberikan kombinasi pil kontrasepsi oral untuk satu siklus yang akan
menyebabkan withdrawal bleeding saat uterus dan saluran keluar yang
fungsional dijumpai. Tidak adanya withdrawal bleeding biasanya berarti
ada

defek

pada

endometrium,

uterus

atau

saluran

keluar

dan

pemeriksaan selanjutnya harus diarahkan untuk menilai hal ini.3

Pemeriksaan pada Sindrom MRKH

Pemeriksaan ini meliputi pemeriksaan fisik umum, radiografi dari
kolumna vertebra, ekstremitas atas dan urografi intravena (IVU),
pemeriksaan otorhinolaringologi umum dan rantai osikular. USG dari
abdomen dan pelvis, yang dapat menunjukkan dilatasi uterus dengan
hematometra, lesi dengan bagian rudimenter dari uterus yang berfungsi,
disgenesis serviks dan kornu uteri yang terhambat selain penentuan dari
ginjal dan ovarium. Banyak peneliti merasa bahwa USG transabdominal
mungkin tidak memberikan gambaran yang benar-benar dapat diandalkan
dalam anomali duktus Mullerian. Oleh karena itu, magnetic resonance
imaging (MRI) saat ini mendapatkan penerimaan yang luas dalam
pencitraan kelainan kongenital dari traktus genitalia. Genitografi dapat
lebih lanjut memberikan rincian anatomi khusus pada kasus agenesis
vagina parsial atau fistula urogenital bersamaan.7

32

DIAGNOSIS BANDING
Penyebab amenore primer harus dievaluasi dalam konteks ada
atau tidaknya karakteristik seksual sekunder. Tabel 3. meliputi diagnosis
diferensial amenore primer.32

Adanya Karakteristik Seksual Sekunder

Jika seorang pasien dengan amenorea memiliki perkembangan
payudara dan rambut pubis yang minimal atau tidak ada, diagnosis
biasanya adalah sindrom insensitivitas androgen (yaitu, pasien secara
fenotip perempuan tetapi secara genetik laki-laki dengan undescencus
testis). Analisis kariotipe diperlukan untuk menentukan terapi yang tepat.
Jika testis dijumpai, mereka harus diangkat karena tingginya risiko
transformasi maligna setelah pubertas.32
Jika pasien memiliki karakteristik seksual sekunder yang normal,
termasuk rambut pubis, dokter harus melakukan MRI atau ultrasonografi
untuk menentukan apakah uterus ada atau tidak. Agenesis mullerian
(ketiadaan kongenital dari vagina dan perkembangan uterus yang
abnormal [biasanya rudimenter]) menyebabkan sekitar 15 persen dari
amenorea primer.38 Etiologinya diduga melibatkan aktivasi hormon
antimllerian pada embrio, yang menyebabkan malformasi traktus
genitalia perempuan.39 Pasien mungkin mengalami nyeri abdomen siklik
jika ada jaringan endometrium dalam uterus yang belum sempurna,
mittelschmerz, atau nyeri payudara. Tidak adanya vagina atau vagina
yang terpotong dan uterus dewasa yang abnormal mengkonfirmasi

33

agenesis mullerian. Analisis kariotipe harus dilakukan untuk menentukan

apakah pasien secara genetik perempuan.32

Tabel 3. Diagnosis banding amenorea primer (diberi tanda *)32

Jika pasien memiliki uterus yang normal, obstruksi saluran keluar

harus dipertimbangkan. Himen imperforata atau septum transversalis
vagina dapat menyebabkan obstruksi saluran keluar kongenital, yang
biasanya dikaitkan dengan nyeri abdomen siklik dari akumulasi darah
dalam uterus dan vagina. Jika saluran keluar paten, dokter harus
melanjutkan evaluasi yang serupa dengan untuk amenorea sekunder
(Gambar 7).32

34

Gambar 7. Algoritma untuk evaluasi amenorea sekunder 32

Tidak Adanya Karakteristik Seksual Sekunder

Diagnosis pasien dengan amenorea dan tanpa karakteristik seksual
sekunder berdasarkan pada hasil uji laboratorium dan analisis kariotipe.
Penyebab paling umum dari hipogonadisme hipogonadotropik (kadar FSH
dan LH yang rendah) pada amenorea primer adalah keterlambatan
konstitusional dari pertumbuhan dan pubertas.38,39 Anamnesis riwayat
keluarga yang rinci juga dapat membantu mendeteksi etiologi ini, karena

35

seringkali

bersifat

familial.

Hipogonadisme

hipogonadotropik

yang

berhubungan dengan keterlambatan konstitusional dari pertumbuhan dan

pubertas tidak dapat dibedakan dari yang berhubungan dengan kegagalan
hipotalamus atau hipofisis. Observasi dengan cermat sesuai untuk
keterlambatan konstitusional dari pertumbuhan dan pubertas. Sindrom
Kallmann, yang berhubungan dengan anosmia, juga dapat menyebabkan
hipogonadisme hipogonadotropik.32
Hipogonadisme hipergonadotropik (kadar FSH dan LH meningkat)
pada pasien dengan amenorea primer disebabkan oleh disgenesis gonad
atau kegagalan ovarium prematur. Sindrom Turner (kariotipe 45, XO)
adalah bentuk disgenesis gonad perempuan yang paling umum. Temuan
fisik karakteristiknya meliputi webbed neck, jarak antara puting yang lebar,
dan perawakan pendek. Mosaicisme terjadi pada sekitar 25 persen dari
pasien dengan sindrom Turner. Pasien-pasien ini sering memiliki fenotipe
yang lebih normal dengan onset pubertas dan menarche spontan.
Penyebab lainnya yang jarang dari disgenesis gonad murni dapat terjadi
pada kariotipe 46, XY atau XX.32

PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan defek anatomi dari traktus genitalia
Setiap defek anatomi dari traktus genitalia memerlukan prosedur
bedah yang tepat. Septum vagina transversal memerlukan eksisi, himen
imperforata membutuhkan pengangkatan jaringan dalam bentuk segitiga
dan sinekia intrauterin membutuhkan pelepasan. Selanjutnya, agenesis

36

serviks mungkin memerlukan histerektomi sementara disgenesis serviks

mungkin memerlukan kanalisasi serviks.2
Pada anak perempuan dengan diagnosis sindrom insensitivitas
androgen panjang vagina yang memadai untuk melakukan hubungan
seksual dapat dicapai melalui dilatasi non bedah. Namun, dalam beberapa
kasus koreksi bedah pada anomali traktus genitalia harus dilakukan untuk
membuat neovagina. Pada anak perempuan yang terkena sindrom
insensitivitas androgen sangat penting untuk menjamin dukungan
psikologis yang konstan.2

Penatalaksanaan sindrom MRKH

Penatalaksanaan

agenesis

vagina

pada

sindrom

Mayer-

Rokitanksy-Kuster-Hauser selalu menjadi topik yang kontroversial. Pilihan

prosedur dan usia pasien pada saat rekonstruksi tergantung pada anatomi
individu, potensi kesuburan dan faktor psikologis dan sosial. Awalnya,
argumen berpusat pada apakah akan melakukan operasi atau mencoba
dilatasi pasif serta pada usia berapa intervensi dilakuakn. Karena teknik
bedah baru-baru ini telah diperbaharui, pertanyaannya adalah, jika operasi
dipilih, jaringan apa yang harus digunakan (graft usus vs kulit) dan, jika
skin graft, dari daerah mana ia diambil. Tujuannya adalah memuaskan
aktivitas seksual dengan anatomi dan fungsi vagina yang baik bersama
dengan luaran jangka panjang mekanis. Sampai saat ini, terapi yang
direkomendasikan, ketika reseksi kornu rudimenter diindikasikan, adalah
laparotomi. Tujuan yang sama saat ini dapat dicapai dengan laparoskopi.

37

Laparoskopi tidak hanya berguna untuk diagnosis malformasi uterus,

tetapi juga berharga untuk perawatan yang diperlukan untuk jenis
malformasi ini bersama dengan penciptaan vagina buatan (vaginoplasti
yang dibantu laparoskopi).7
Pada sindrom Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser, pasien dapat
mengambil manfaat dengan bedah pembentukan neovagina; uterus yang
tidak berkembang harus diangkat dengan adanya endometrium fungsional
karena dapat bertanggung jawab atas pembengkakan uterus dan nyeri
berulang abdomen bagian bawah.2
Waktu yang ideal untuk intervensi adalah pada saat remaja atau
setelahnya, ketika seorang wanita telah mencapai maturitas fisik dan
psikologis. Di masa lalu, prosedur rekonstruksi vagina dilakukan pada bayi
dan anak-anak perempuan pra-pubertas dan ini memerlukan revisi bedah
yang tak terelakkan di masa remaja sebelum aktivitas seksual.
Penundaan pengobatan juga memungkinkan wanita untuk terlibat dalam
pengambilan keputusan dan juga meningkatkan kepatuhan dengan terapi
dilatasi ajuvan yang mungkin diperlukan. 8
Tujuan perawatan jangka panjang adalah untuk membuat kanal
neo-vagina yang fungsional dengan diameter dan panjang yang memadai,
arah aksial yang tepat, dan sekresi / lubrikasi yang normal untuk
mengakomodasi hubungan seksual dan mengatasi masalah kesuburan.8
Ada dua jenis prosedur utama; pertama terdiri dari penciptaan
rongga baru dan dapat dilakukan dengan bedah atau non-bedah. Yang
kedua adalah penggantian vagina dengan kanal yang sudah ada yang

38

dilapisi dengan membran mukosa (segmen usus). prosedur non-bedah

yang paling umum digunakan adalah metode dilatasi Frank, yang
melibatkan aplikasi pertama oleh dokter dan kemudian oleh pasien dari
dilator vagina, dengan panjang dan diameter yang semakin meningkat,
dan juga teknik Ingram dan modifikasi nya.8
Dilator vagina memiliki sedikit komplikasi karena tidak ada risiko
anestesi

atau

bedah,

tetapi

memakan

waktu,

menyebabkan

ketidaknyamanan pada pasien, dan membutuhkan motivasi pasien yang

baik.8
Pengobatan

bedah

dari

sindrom

MRKH

dicapai

dengan

rekonstruksi vagina, yang meliputi; vaginoplasti Williams, yang mencakup

menjahit labia majora menjadi kantong perineum, tapi vagina yang dibuat
adalah eksternal, pendek, dan tidak memuaskan untuk hubungan seksual
penetratif; prosedur ini tidak lagi dipraktekkan. Prosedur Vecchietti terdiri
dari meningkatkan ukuran vagina dengan secara bertahap menerapkan
traksi pada dinding vagina. Akhirnya, neo-vagina dapat dibuat dalam
ruang rektovesika dan dilapisi oleh jaringan yang berbeda seperti kulit
(McIndo-Reed), peritoneum (Davydov), dan usus.8
Merekonstruksi

vagina

dengan

menggunakan

segmen

usus

menciptakan vagina yang estetis, tidak memerlukan cetakan, dilatasi atau

lubrikasi, dan pada anak-anak, neo-vagina tumbuh dengan pertumbuhan
anak dengan risiko stenosis yang kurang.8
Kolon sigmoid memiliki kelebihan tertentu, seperti, dinding yang
tebal, diameter yang besar, tidak dapat cedera dengan mudah, memiliki

39

cukup sekresi mukosa, yang meskipun memadai untuk lubrikasi ia tidak

berlebihan atau menjengkelkan, dan tidak memerlukan dilatasi reguler
setelah periode pasca operasi.8
Pasien dengan sindrom MRKH dapat menderita distorsi pencitraan
tubuh yang berat, kecemasan, depresi, sensitivitas interpersonal dan
menghadapi banyak tekanan psikologis pada saat diagnosis. Langer dkk
mempelajari sekuele psikososial dan cara mengatasi (coping) malformasi
dan terapi dengan wawancara semi terstruktur dan tes Giessen. Hasil
anatomis dan fungsional dari operasi vaginoplasti sangat baik dan
kepuasan seksual berkorelasi dengan coping. 7/11 pasien MRKH mampu
dengan baik untuk beradaptasi dengan malformasi tersebut. Malformasi
menyebabkan kerusakan narsistik pada semua kasus. Masalah perilaku
pada pasien remaja dapat dihindari dengan bimbingan dan penghiburan
awal yang tepat.7

Penatalaksanaan gangguan hipotalamus dan hipofisis

Amenorea hipotalamus harus diterapi sesuai dengan etiologi nya.
Pengobatan amenorea hipotalamus fungsional harus diselesaikan dengan
kemunculan atau regulasi siklus menstruasi dengan memulai terapi
estrogen dan progestin. Selanjutnya, terapi ini harusnya mencegah
perkembangan osteoporosis. Sehubungan dengan estrogen oral, telah
ditunjukkan bahwa terapi penggantian hormon transdermal memiliki efek
yang lebih baik pada densitas tulang daripada terapi penggantian hormon
oral karena tidak adanya metabolisme hepatik first-pass.40 Selain itu,

40

suplementasi kalsium dan vitamin D sangat disarankan.32 Secara khusus,

pada atlet dengan trias atlet perempuan target terapi adalah untuk
memulihkan menstruasi melalui pengurangan aktivitas fisik, peningkatan
berat badan, suplementasi kalsium dan terapi estrogen.4
Sehubungan dengan sindrom Kallmann, target terapi adalah untuk
mempromosikan perkembangan payudara melalui terapi penggantian
estrogen dan progestin pada anak perempuan dan untuk mempromosikan
virilisasi melalui terapi penggantian testosteron pada laki-laki. Selanjutnya,
terapi hormonal bisa ditawarkan sebagai metode yang valid untuk
memulihkan kesuburan pada pasien ini. Pemberian gonadotropinreleasing hormone atau gonadotropin pulsatil telah digunakan untuk
menstimulasi ovulasi pada wanita dan aktivitas spermatogenik pada laki
laki.

Pada sebagian besar

subyek

yang

terkena hipogonadisme

hipogonadotropik idiopatik, terapi gonadotropin-releasing hormone pulsatil

eksogen jangka panjang telah terbukti efisien karena menginduksi
pertumbuhan testis dan perkembangan sperma saat ejakulasi, yang
mendukung kehidupan seksual dan meningkatkan prognosis reproduksi.
Namun, sebagian kecil dari populasi ini tidak merespon penggantian
gonadotropin-releasing hormone, yang menyarankan defek hipofisis dan
testikular pada subyek ini tidak benar-benar merupakan konsekuensi dari
defisiensi gonadotropin-releasing hormone.41
Sehubungan dengan prolaktinoma, terapi harus menargetkan untuk
memulihkan menstruasi dan menjamin kesuburan. Agonis dopamin
adalah terapi favorit untuk hiperprolaktinemia karena mereka mampu

41

mengurangi kadar prolaktin, untuk mengurangi ukuran tumor dan untuk

mengembalikan fungsi gonad. Dua agonis dopamin digunakan untuk
mengobati prolaktinoma: bromocriptine dan cabergoline. Secara khusus,
cabergoline telah terbukti lebih berkhasiat dengan kurangnya efek
samping daripada bromocriptine pada wanita dengan mikroadenoma.
Oleh karena itu, cabergoline merupakan pendekatan terapi utama.
Perempuan dengan makroadenoma juga bisa mendapatkan keuntungan
dengan

agonis

dopamin

atau,

dalam

beberapa

kasus,

mereka

harus menjalani operasi pengangkatan tumor.4,32

Penatalaksanaan penyakit terkait insufisiensi ovarium

Sindrom Turner

membutuhkan

terapi

yang

mempromosikan

pertumbuhan yang bertujuan untuk memperoleh perkembangan pubertas

yang normal dan pencapaian tinggi dewasa yang normal. Hormon
pertumbuhan merupakan fokus dari terapi promosi pertumbuhan karena
terapi ini mampu meningkatkan kecepatan pertumbuhan dan tinggi akhir.23
Sehubungan dengan induksi pubertas, tepat untuk memberikan dosis
gonadotropin sebelum memulai terapi penggantian hormon untuk
mengesampingkan pubertas tertunda. Data terbaru telah menunjukkan
bahwa pengobatan dengan estrogen harus dimulai pada sekitar usia 12
tahun untuk mempromosikan perkembangan pubertas yang normal tanpa
mengganggu terapi hormon pertumbuhan untuk tinggi akhir. Sebenarnya,
estrogen oral serta transdermal dan bentuk injeksi depot dari estradiol
telah tersedia.42 Terapi estradiol umumnya dimulai dengan dosis rendah

42

(dari 1/10 - 1/8 dari dosis dewasa) diikuti dengan augmentasi bertahap
selama 2-4 tahun, sementara progestin harus dimulai setelah minimal 2
tahun atau ketika perdarahan uterus terjadi yang memungkinkan
perkembangan uterus

dan payudara secara teratur.23 Selain itu,

suplementasi kalsium sangat disarankan dalam sindrom Turner.4

Pada sindrom Swyer, terapi penggantian estrogen harus dimulai
setelah gonadektomi pada sekitar usia 11 tahun untuk memungkinkan
kecepatan pubertas normal.43
Wanita

dengan

diagnosis

kegagalan

ovarium

prematur

harusmenjalani terapi penggantian estrogen sampai usia menopause

normal untuk menggantikan defisit estrogen ovarium dan melawan gejala
menopause. Secara khusus, bagi perempuan yang memiliki uterus yang
intak lebih baik untuk memulai terapi hormon kombinasi estrogen dan
progestin untuk menghindari hiperplasia endometrium. Karena defisiensi
estrogen, wanita dengan kegagalan ovarium prematur juga berisiko
osteoporosis; karena alasan ini, aktivitas fisik, makanan yang kaya
kalsium dan vitamin D tanpa merokok atau konsumsi alkohol adalah
wajib.4

Penatalaksanaan oligo atau anovulasi kronis

Wanita dengan kelebihan berat badan atau obesitas dengan
sindrom

ovarium

polikistik

yang

menunjukkan

oligomenorea

atau

amenorea harus menjalani intervensi gaya hidup terstruktur, termasuk

peningkatan aktivitas fisik dan penurunan asupan makanan. Bahkan, telah

43

ditunjukkan bahwa penurunan berat badan 5-10% dikaitkan dengan efek

yang

menguntungkan

pada

sistem

reproduksi.

Mengenai

terapi

farmakologis, sebenarnya tidak ada terapi yang dapat sepenuhnya

mengatasi

gangguan

hormonal

pada

sindrom

ovarium

polikistik.

Selanjutnya, terapi farmakologis tidak seharusnya mengganti intervensi

gaya hidup. Terapi penggantian estrogen

dengan dosis rendah yang

dikombinasikan dengan progestin siklik dapat dimulai yang mengarah

pada pengurangan hiperandrogenisme. Selanjutnya, obat sensitisasi
insulin merupakan pendekatan yang valid untuk mengurangi resistensi
insulin pada sindrom ovarium polikistik. Secara khusus, metformin telah
terbukti

dapat

meningkatkan

ovulasi

dan

meregulasi

periode

menstruasi.28,44

44

DAFTAR PUSTAKA

1. The Practice Committee of the American Society of Reproductive

Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2008;90:S19
25
2. Deligeoroglou E, Athanasopoulos N, Tsimaris P, et al. Evaluation and
management

of

adolescent

amenorrhea.

Ann

NY

Acad

Sci

2010;1205:2332
3. Lagro M. Amenorea. Gynecology For Less-Resourced Locations.
Chapter 8
4. Chiavaroli V, et al. Primary and Secondary Amenorrhea. Chapter 20
5. Morcel, K. & Camborieux, L.. Programme de Recherches sur les
Aplasies Mllriennes, Guerrier, D. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
(MRKH) syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007,14;2:13
6. Yunus M. Mayer Rokitansky Kuster Hauser (MRKH) syndrome with
absent thumbs and big toes. Department of Radiology, Singh Institute
of Urology and Transplantation, Karachi
7. Jabeen M. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome. World Journal
of Laparoscopic Surgery, May-August 2011;4(2):123-128 123
8. Mungadi

IA, et al.

Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome:

Surgical Management of Two Cases. Journal of Surgical Technique

and Case Report 2010; 2(1)
9. Hughes IA, et al. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012; 380:
141928

45

10. Nair RV, Bhavana S. XY Female with Complete Androgen Insensitivity

Syndrome with Bilateral Inguinal Hernia. Journal of Obstetrics and
Gynaecology of India. 2012;62(Suppl 1):65-67. doi:10.1007/s13224013-0379-1.
11. Homa L, et al. Primary amenorrhea with transverse vaginal septum
and scant hematocolpos: A case report. Open Journal of Pediatrics,
2012, 2, 87-91
12. Mou JWC, et al. Imperforate hymen: cause of lower abdominal pain in
teenage girls. Singapore Med J 2009; 50(7): e378-e379
13. Golden, N.H. & Carlson, J.L.. The pathophysiology of amenorrhea in
the adolescents. Annals of the New York Academy of Sciences
2008,1135:163-178
14. European Society of Human Reproduction and Embryology Capri
Workshop Group. Nutrition and reproduction in women. Human
Reproduction Update 2006,12(3):193-207
15. Welt, C.K., Chan, J.L., Bullen, J., Murphy, R., Smith, P., DePaoli, A.M.,
Karalis, A. & Mantzoros, C.S. Recombinant human leptin in women
with hypothalamic amenorrhea. New England Journal of Medicine
2004,35:987-997
16. Dod, C. & Hardelin, J.P. Kallmann syndrome. European Journal of
Human Genetics 2009,17:139-146
17. Dod, C., Levilliers, J., Dupont, J.M., De Paepe, A., Le D, N., SoussiYanicostas, N., Coimbra, RS., Delmaghani, S., Compain-Nouailles, S.,
Baverel, F., Pecheux, C., Le Tessier, D., Cruaud, C., Delpech, M.,

46

Speleman, F., Vermeulen, S., Amalfitano, A., Bachelot, Y., Bouchard,

P., Cabrol, S., Carel, J.C., Delemarre-van de Waal, H., Goulet-Salmon,
B., Kottler, M.L., Richard, O., Sanchez-Franco, F., Saura, R., Young, J.,
Petit, C. & Hardelin, J.P. Loss-of-function mutations. in FGFR1 cause
autosomal

dominant

Kallmann

syndrome.

Nature

Genetics

2003,33:463-465
18. Falardeau, J., Chung, W.C., Beenken, A., Raivio, T., Plummer, L., Sidis,
Y., Jacobson- Dickman, E.E., Eliseenkova, A.V., Ma, J., Dwyer, A.,
Quinton, R., Na, S., Hall, J.E., Huot, C., Alois, N., Pearce, S.H., Cole,
L.W., Hughes, V., Mohammadi, M., Tsai, P. & Pitteloud, N. Decreased
FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone
in humans and mice. Journal of Clinical Investigation 2008,118:28222831
19. Dod, C., Teixeira, L., Levilliers, J., Fouveaut, C., Bouchard, P., Kottler,
M.L., Lespinasse, J., Lienhardt-Roussie, A., Mathieu, M., Moerman, A.,
Morgan, G., Murat, A., Toublanc, J.E., Wolczynski, S., Delpech, M.,
Petit, C., Young, J. & Hardelin, J.P. Kallmann syndrome: mutations in
the genes encoding prokineticin-2 andprokineticin receptor-2. PLoS
Genetics 2006,2:1648-1652
20. Bianco, S.D. & Kaiser, U.B. (2009). The genetic and molecular basis of
idiopathic

hypogonadotropic

hypogonadism.

Nature

Reviews

Endocrinology,5:569-576
21. Brioude, F., Bouligand, J., Trabado, S., Francou, B., Salenave, S.,
Kamenicky, P., Brailly- Tabard, S., Chanson, P., Guiochon-Mantel, A. &

47

Young, J. Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism:

clinical presentation and genotypephenotype relationships. European
Journal of Endocrinology 2010,162:835-851
22. Layman, L.C., McDonough, P.G., Cohen, D.P., Maddox, M., Tho, S.P. &
Reindollar, R.H. Familial gonadotropin-releasing hormone resistance
and hypogonadotropic hypogonadism in a family with multiple affected
individuals. Fertility and Sterility 2001,75:1148-1155
23. Bondy, C.A. for The Turner Syndrome Consensus Study Group. Care
of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner
Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2007,92:10-25
24. Barbaro, M., Oscarson, M., Schoumans, J., Staaf J., Ivarsson S.A. &
Wedell, A. Duplication Containing the DAX1 Gene Isolated 46,XY
Gonadal Dysgenesis in Two Sisters Caused by a Xp21.2 Interstitial.
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007,92:3305-3313
25. Santoro, N. Mechanisms of premature ovarian failure. Annals of
Endocrinology 2003,64:87- 92
26. Beck-Peccoz, P. & Persani, L. Premature ovarian failure. Orphanet
Journal of Rare Diseases 2006,1:9 doi:10.1186/1750-1172-1-9
27. Goswami, D. & Conway, G.S. Premature ovarian failure. Hormon
Research 2007,68(4):196- 202
28. Cordts Barchi, E., Christofolini, D.M., Amaro dos Santos, A., Bianco, B.
& Parente Barbosa, C. Genetic aspects of premature ovarian failure: a

48

literature review. Archives of Gynecology and Obstetrics 2011,283:635643

29. Palmert MR, Dunkel L. Delayed Puberty. N Engl J Med 2012;366:44353.
30. Sedlmeyer IL, Palmert MR. Delayed puberty: analysis of a large case
series

from

an

academic

center.

Clin

Endocrinol

Metab

2002;87:1613-20.
31. Segal TY, Mehta A, Anazodo A, Hindmarsh PC, Dattani MT. Role of
gonadotropin- releasing hormone and human chorionic gonadotropin
stimulation tests in differentiating patients with hypogonadotropic
hypogonadism from those with constitutional delay of growth and
puberty. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:780-5.
32. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: Evaluation and Treatment.
Am Fam Physician 2006;73:1374-82, 1387
33. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J
Med. 2009;360(6):606-614
34. Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N
Engl J Med. 2010;363(4):365-371.
35. dAlva CB, Abiven-Lepage G, Viallon V, et al. Sex steroids in androgensecreting adrenocortical tumors: clinical and hormonal features in
comparison with non-tumoral causes of androgen excess. Eur J
Endocrinol. 2008;159(5):641-647
36. Sybert VP, McCauley E. Turners syndrome. N Engl J Med. 2004;
351(12):1227-1238

49

37. Klein DA, Poth MA.

Amenorrhea: An Approach to Diagnosis and

Management. Am Fam Physician. 2013;87(11):781-788.

38. Folch M, Pigem I, Konje JC. Mullerian agenesis: etiology, diagnosis,
and management. Obstet Gynecol Surv 2000;55:644-9.
39. Seldmeyer IL, Palmert MR. Delayed puberty: analysis of a large case
series from an academic center. J Clin Endo Metab 2002;87:1613-20
40. Jayasinghe, Y., Grover, S.R. & Zacharin, M. (2008). Current concepts
in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa.
BJOG,115(3):304-315
41. Sykiotis, G.P., Hoang, X.H., Avbelj, M. & Hayes, F.J., Thambundit, A.,
Dwyer, A., Au, M., Plummer, L., Crowley, W.F.Jr. & Pitteloud, N. (2010).
Congenital Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism: Evidence of
Defects in the Hypothalamus, Pituitary, and Testes. Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism,95(6):3019-3027
42. Ankarberg-Lindgren, C., Elfving, M., Wikland, K.A. & Norjavaara, E.
(2001). Nocturnal application of transdermal estradiol patches
produces levels of estradiol that mimic those seen at the onset of
spontaneous puberty in girls. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism,86:3039-3044
43. Han, T.S., Goswami, D., Trikudanathan, S., Creighton, S.M. & Conway,
G.S. (2008). Comparison of bone mineral density and body proportions
between women with complete androgen insensitivity syndrome and
women

with

gonadal

dysgenesis.

European

Journal

of

Endocrinology,159(2):179-185

50

44. Teede, H., Deeks, A. & Moran, L. (2010). Polycystic ovary syndrome: a
complex condition with psychological, reproductive and metabolic
manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC
Medicine,8:41

51