Review Artikel

EFIKASI DAN KEAMANAN ANALGESIK METHOXYFLURANE PADA DEPARTEMEN GAWAT DARURAT DAN PRA RUMAH SAKIT

Abstrak Artikel ini mengulas bukti efikasi methoxyflurane yang digunakan pada prehospital dan unit gawat darurat serta profil efek samping yang berhubungan dengan penggunaan methoxyflurane. Walaupun belum ada penelitian kontrol trial yang mempublikasikan methoxyflurane pada dosis subanastesi tetapi sudah terdapat data yang menyatakan bahwa methoxyflurane merupakan analgesik yang efektif. Terdapat bukti yang kurang adekuat pada penggunaan methoxyflurane sebagai anti nyeri saat operasi. Meskipun dapat berakibat gangguan pada ginjal ketika digunakan, belum terdapat laporan mengenai efek samping methoxyflurane di literature dan juga laporan pasien yang digunakan pada dosis yang terbatas. Kata kunci efek samping, analgesik, methoxyflurane, prehospital

Latar !"#akan$ Methoxyflurane adalah analgesik inhalasi dan merupakan obat anastetik. ebagai obat analgesik, methoxyflurane sering digunakan saat melakukan tindakan medis di ambulan, pasukan bersenjata di Australian dan elandia !aru. "bat ini memeliki keuntungan praktis di bawa dan mudah digunakan. "bat ini digunakan di seluruh dunia, dilakukan uji klinis pada tahun #$%& dan mendapat lisensi ' A tahun #$%(. Methoxyflurane pada dosis anatesi dapat menyebabkan hepatotoksik yang ireversibel dan dosis terbatas menyebabkan nefrotoksik, karena itu penggunaannya sebagai obat anastesi berkurang pada akhir tahun #$)&. Meskipun se*ara sukarela produksinya di Amerika erikat tahun (&&# ditarik oleh produsen Abbot, Administrasi "bat +ederal ' saat itu menghentikan penggunaannya karena faktor keamanan, tetapi obat ini masih berlisensi di Australian dan elandia baru.

Tu%uan Artikel ini bertujuan untuk mengulas penggunaan methoxyflurane pada pre hospital dan kegawatdaruratan. Riwayat penggunaan, toksisitas dan profil efek samping akan dibahas serta area penelitian selanjutnya mengenai methoxyflurane yang dapat diterapkan pada penggunaan klinis diidentifikasi.

M"t&'" ,en*arian database elektronik dilakukan menggunakan midline dari tahun #$-& sampai Agustus (&&. menggunakan kata kun*i /methoxyflurane0. ,en*arian dibatasi pada artikel bahasa inggris dan yang hanya penggunaannya pada manusia. ,en*arian dipersempit dari tahun #$.& sampai 1uli (&&. menggunakan kata kun*i /methoxyflurane0, /efek samping obat0, /toksisitas obat0, dan /dosis obat0, dibatasi hanya pada artikel bahasa inggris dan penggunaan pada manusia. emua judul dan abstrak yang tersedia diba*a untuk mengidentifikasi pertanyaan penelitian yang potensial. Artikel yang membahas lebih banyak mengenai anastesi daripada analgetik dieksklusikan. emua artikel yang diperoleh di ulas se*ara relevan. ,en*arian tangan juga dilakukan untuk men*ari daftar refensi dari artikel. ,en*arian di luar batabase medis dilakukan dengan situs web publi* dan pemerintah. Tingkat bukti yang kelompokan berdasarkan kategori 2onsil ,enelitian Medis dan 2esehatan 3asional adalah 4 5. 55. !ukti dari semua Randomi6ed 7ontrolled Trials 8R7T9 !ukti dari minimal # R7T

555. !ukti dari pseudo R7T 8555:#9, studi perbandingan kontrol dengan alokasi sampel tidak a*ak;studi *ase *ontrol 8555:(9, perbandingan studi dengan riwayat kontrol 8555:<9 5=. !ukti dari beberapa serangkaian kasus

Hasi# ,en*arian di atas didapatkan4 Medline %.. kutipan, dipersempit menjadi (%. kutipan. etelah duplikat telah dihapus, semua abstrak yang tersedia diba*a. >idapatkan, $< artikel dinilai relevan dan teks tersedia. ,en*arian dari refernsi dilakukan dengan tangan dari referensi didaptkan ( artikel. >ari $- artikel yang diperoleh, ?. dianggap relevan dan termasuk ke dalam naskah.

,ada awalnya banyak dilakukan penelitian mengenai penggunaan analgesi* tetapi sulit untuk menginterpretasikan dalam kaitannya dengan praktek saat ini sehingga berakibat pada penggunaan methoxyflurane dengan dosis yang lebih tinggi (Tab"# )*. ,enelitian menggunakan konsentrasi methoxyflurane @&,-A dieksklusikan dari analisis efek analgesik. ,enelitian lain dieksklusikan karena tidak menjelaskan dosis yang digunakan. ,ada penelitian pasien obstetri juga dieksklusikan dimana durasi penggunaan berlebihan yang diberikan dengan ( dosis < ml. 7ontoh 4 ( jam pemberian 7ardiff inhaler digunakan sekitar #% ml methoxyfulrane. >iketahui rekomendasi dosis maksimum yang diberikan adalah % ml.

P"+ba,asan Far+ak&#&$i Methoxyflurane merupakan obat anastesi yang memiliki gugus kimia hidrokarbon yang terflorokasi dengan rumus kimia (,(:di*hloro:#,#:difluroethyl methyl ether. 2onsentrasi yang direkomendasikan tidak mudah terbakar pada suhu kamar. 7airan ini tidak berwarna memiliki aroma buah:buahan. Methoxyfluran merupakan anastetik poten dengan konsentrasi minimal &,(. Tidak seperti obat anastetik kebanyakan, methoxyflurane memiliki efek analgesik yang kuat. Bat ini memiliki koefisien partisi gas darah yang tinggi sebesar#< yang mempunyai keuntungan memberikan efek analgesik yang *epat setelah diinhalasi "bat ini di kontra indikasikan pada gangguan ginjal, diabetes dan pengguna obat:obatan yang menginduksi en6im atau tetrasiklin. "bat ini juga tidak boleh digunakan pada penderita gagal hati sekunder karena anestesi, hipertermia maligna, dan hipersensitivitas terhadap anestesi yang terflorokasi.

Distribusi Methoxyflurane saat ini hanya tersedia # produsen di seluruh dunia 8Medi*al >evelopments 5nternational, Melbourne, =i*., Australia9 dengan ampul < ml yang mengandung methoxyflurane murni yang digunakan pada inhaler ,entrox. 5nhaler pentrox merupakan inhaler dengan tabung kemasan plastik berwarna hijau dengan katup yang searah dengan kandungan *airan jenuh polipropilena, inhaler ini mengandung < ml methoxyflurane. Menurut kertas *ara penggunaan ,entrox, membagikan inhaler &,(:&,?A dengan lubang dulutor terbuka dan &,-:&,)A dilutor tertutup. Menurut >avid 2omesaroff, Medi*al >evelopments 5nternational dan abstrak melaporkan ,entrox menghasilkan &,<:&,?A dengan lubang dilutor tertutup. Alat ini memiliki tempat oksigen untuk digunakan saat oksigen dibutuhkan. Ada saran yang diberikan dalam penggunaan oksigen ini pada pra rumah sakit, penggunaan oksigen tidak harus digunakan pada area yang terbatas karena adanya peran petugas kesehatan yang akan membantu.

>osis < ml dapat diulangi sekali jika diperlukan. etiap dosis berefek sekitar <& menit. ,enggunaan dosis total tidak boleh melebihi (- ml ; minggu karena dapat meningkatkan resiko terjadinya nefrotoksik.

Ana#$"sik % studi telah meneliti penggunaan methoxyflurane sebagai analgesi* yang sebanding dengan konsentrasi pada dosis yang direkomendasikan 8konsentrasi sama ; kurang dari &,-A dibawah # jam9. >ata dirangkum pada tab"# -. # laporan hanya tersedia abstrak namun tetap diinklusikan karena merupakan satu:satunya randomi6ed prospe*tive double:blind trial. ( studi observasional pra rumah sakit menggunakan analgesik methoxyflurane melalui inhaler ,entrox pada orang dewasa dan anak:anak menunjukan reduksi nyeri pada - dan #& menit, dengan kepuasan pasien )(A pada orang dewasa dan .)A pada anak:anak. Canya ( penelitian ini yang dapat digunakan untuk pengukuran hasil. # studi menggunakan methoxyflurane yang digunakan pada nyeri akut pada anak:anak dengan fraktur ekstremitas atas menunjukan perbedaan selisih pengurangan lebih besar (,) point pada skala nyeri #&: point +a*es yang dibandingkan penggunaan methoxyflurane dan pla*ebo. ebuah studi men*oba untuk membandingkan &,<-A dan &,-A methoxyflurane dengan tri*hloethylene untuk tatalaksana luka bakar dan menggambarkan efek analgesia dengan tingkatan /hilang nyeri0, /*ukup0, /ringan0. ,asien diberikan dengan # atau ( obat pada hari yang sama. $?A pasien merasakan efek analgesia yang *ukup, walaupun)?A perawat menilai bahwa methoxyflurane *ukup sebagai efek analgesia. tudi kedua mengenai penggunaan methoxyflurane &,<-A untuk tata laksana luka bakar pada <% anak, efek yang dinilai oleh perawat /buruk0, /biasa0, /baik0, dan /sangat baik0. )#A perawat menilai methoxyflurane memiliki efek analgesia baik dan sangat baik. tudi lain tidak ada yang menjelaskan konsentrasi methoxyflurane yang diberikan. ,enggunaan methoxyflurane dengan waktu paling lama yakni #-& menit diketahui menunjukan melebihi dosis % ml. ,ada sebuah studi observasional prospektif diteliti prosedural analgesia pada anak:anak, methoxyflurane tidak efektif pada pasien yang tidak *ukup stimulus nyerinya. >imana didapatkan - orang dari #? orang pada - menit setelah pemberian methoxyflurane terjadi peningkatan nyeri 8rata:rata <,% pada skala #&:point9. ,ada $ orang mengalami pengurangan nyeri pada - menit 8rata:rata <,?9. 3amun, pada # orang penurunan nyeri di awal diikuti oleh peningkatan nyeri pada menit ke #&. ,ara penulis mengusulkan pemberian stimulus nyeri yang menyakitkan di awal dapat meningkatkan keberhasilan dalam manajemun prosedural efektivitas analgesia, meskipun #< dari #? orang menyatakan bahwa mereka ingin mendapat methoxyflurane lagi untuk prosedur yang sama dan $&A merasa puas atau sangat puas. Tingkat bukti keberhasilan analgesik sebagian besar didasarkan pada serangkaian kasus 8level 5=9. ebuah R7T tunggal hanya sebagai abstrak 8diduga level 559.

P"rban'in$an '"n$an &bat ana#$"sik #ain >ata perbandingan methoxyflurane dengan analgesia sedatif dan lainnya terbatas. Canya ( studi pada tahun #$)< dan #$)-, membandingkan nitrous oxide dengan methoxyflurane. Metode pemberian dan dosis yang digunakan serta desain studi yang digunakan membuat sulit untuk menginterpertasikan hasil. ,ada # studi, dosis methoxyflurane antara &,<-A dan #A dengan titik akhir menjadi kehilangan kesadaran. ,ada studi lain, nitrous oxide (-A dibandingkan dengan &,<-A methoxyflurane namun tidak diketahui durasi, dosis inhalasi dan hasilnya.

E."k sa+/in$ E."k sa+/in$ uta+a /a'a '&sis an"st"si Methoxyflurane dapat menyebabkan toksisitas renal, mekanisme terjadinya belum dapat dibuktikan tetapi bukti yang tersedia menyimpulkan terdapat adanya metabolik marker yaitu fluoride, methoxyflurane -&:)&A diabsorpsi melewati metabolik en6im hepatik sitokrom p?-&. "bat melewati proses deklorinasi menjadi asam (, (:diflouro:(:methoxya*eti* dan proses ":metilasi menjadi fluoride dan asam dikloroasetat. eperti nefrotoksik dikarenakan produk metabolit yang terpisah dari flouride seperti asam dikloroasetat, methoxyflurane dapat meningkatkan risiko gagal ginjal dari pada obat anestesi lain karena banyaknya flouride bebas dalam darah. Cipotesis lain mengenai metabolis methoxyflurane intrarenal mengahasilkan flouride intrarenal menyebabkan toksisitas ginjal lebih banyak daripada obat anestesi lain yang juga menghasilkan flouride seperti sevoflurane. Telah dikalkulasi bahwa dosis dewasa (&:(? g methoxyflurane dapat meningkatkan risiko nefrotoksik pada penggunaan klinik sehingga direkomendasikan pemakaian perhari % mD yang setara dengan methoxyflurane dibawah #,- g. >isfungsi hepar telah dilaporkan setelah penggunaan anestesi methoxyflurane. Etiologi hepatotoksik belum jelas, walaupun begitu kasus ini menunjukan hubungannya dengan pemakaian methoxyflurane.

E."k sa+/in$ uta+a /a'a '&sis ana#$"sik Toomath dan Marison mendeskripsikan ( kasus fatal toksisitas ginjal yang mendapat analgesia, walaupun begitu dikarenakan penggunaan analgesik pada konsentrasi &,.A dan dosis %& mD dalam waktu #?:#% hari. !elum ada laporan toksisitas ginjal pada literatur dengan dosis yang direkomendasikan sebesar < mD, dapat diulang sekali dengan dosis maksimal #- mD;minggu. ( studi sistematik menginvestigasi efek samping pada dosis analgesik tidak mendapatkan bukti yang signifikan pada disfungsi renal. Rosen et al menilai urin, !'3, osmolaritas plasma dan pa*ked *ell pada -& pasien obstetri dan urea sendiri pada (&& pasien. Rata:rata durasi inhalasi methoxyflurane &,<-A via *ardiff inhaler pada waktu )- menit. =olume methoxyflurane tidak diukur, walaupun begitu ini sepertinya lebih besar dari dosis yang direkomendasikan. 7lark et al mengukur elektrolit, urea, kreatinin dan asam urat pada ## ibu dan dan bayinya yang menggunakan methoxyfluran untuk analgesik obstetri. Walaupun dosisnya terbatas sampai #- mD, dengan rata:rata ),$ mD terdapat peningkatan ringan asam urat pada maternal, marker yang lain pada maternal dan neonatusnya menunjukan hasil yang normal. Tidak terdapat kasus yang mempublikasi disfungsi ginjal karena penggunaan methoxyflurane pada analgesia obstetri, walaupun durasi methoxyflurane pada proses persalinan mengindikasikan dosis yang lebih tinggi daripada yang direkomendasikan.

< kasus disfungsi renal menggambarkan penggunaan methoxtflurane yang berlebihan. ,ada ( kasus, biopsi renal menunjukkan abnormalitas tubular ginjal dengan kristal kalsium oksalat. ,ada penelitian ke < pada biopsi renal tidak ditemukan kristal pada urin walaupun pasiennya menunjukan disfungsi tubular. < kasus hepatotoksik ditemukan pada pasien obstetrik yang menggunakan methoxyflurane sebagai analgesik dengan ( kasus penggunaan dosis yang berlebihan. Walaupun jumlah methoxyflurane tidak diketahui kemungkinan semua kasus menggunakan dosis yang berlebihan dari dosis yang direkomendasikan. The Australian Therapeuti* Foods Administration melaporkan - kasus penggunaan methoxyflurane antara april #$.-:juni (&&% yang menunjukan efek medikasi di antaranya ada < kasus. # kasus mengalami kolestatik hepatitis setalah mendapatkan methoxyflurane dan $ medikasi lain. 2asus ke ( mengalami hypertermia malignan yang juga mendapatkan propofol, sevoflurane, dan suxamethonium. < kasus lain, ( kasus mengalami hipoxia, jaundi*e dan muntah. >etail dari kasus tersebut tidak diketahui, walaupun begitu semua pasien sembuh.

E."k sa+/in$ +in&r Efek samping minor adalah sedasi, halusinasi, muntah, kebingungan, pusing, batuk dan sakit kepala yang dilaporkan oleh ( studi pada penggunaan analgesik prehospital. ,revalensi efek samping paling banyak adalah pusing sebanyak ()A pada anak:anak dan ##A pada dewasa. ,ada study non:blinded, diambil #? pasien se*ara a*ak menggunakan tri*loroethylene atau methoxyflurane. #)A pasien menggunakan methoxyflurane mengalami gelisah dibandingkan dengan tri*loroethylene .,-A. ,ada studi yang dilakukan saat ini hanya # pasien yang mengantuk setelah menggunakan methoxyflurane, hal ini dapat menga*aukan mengantuk atas indikasi untuk menghentikan inhalasi.

T"rat&$"nik Terdapat # artikel yang mengindikasikan teratogenisitas pada penggunan methoxyflurane. tudi *ase:*ontrol pada ##& Wilms tumor dilaporkan risikonya lebih tinggi pada anak wanita, usia lebih dari ? tahun yang ibunya menggunakan methoxyflurane dengan odd rasio <,< 8$-A 75 #,(:$,?9. 1umlah methoxyflurane yang didapat tidak diketahui dan tidak diketahui pula untuk analgesik atau anestesi, menurut hipotesis penulis artikel kemungkinan karena adanya kesulitan.

Pa%anan k"r%a +"t,&01.#uran" Terdapat beberapa studi penggunaan pajanan kerja methoxylufarane yang melaporkan bukti paparan dan alterasi bahan kimia tetapi tidak menginvestigasi efek klinis. Terdapat beberapa studi pajanan kerja pada staff medis. >ahlgren mempublikasikan < studi, pertama walaupun pada udara ruangan terdeteksi jumlah methoxyflurane, staff medis tidak dapat mengukur jumlah methoxyflurane pada udara exhalasi halini dikarenakan methoxyflurane *epat diabsorpsi ke dalam tubuh. tudi kedua menemukan peningkatan ion flouride renal pada staff medis di ruangan dan studi ketiga marker ginjal dGan fungsi hepar signifikan setelah < hari pajanan terhadap methoxyflurane. ebuah studi yang dilakukan oleh konsultan toksikologi pada Ambulan*e di 3ew outh Wales 83 W9 menemukan methoxyflurane tidak mengakibatkan efek samping pada petugas ambulan*e. >ilaporkan walau bagaimanapun direkomendasikan petugas kesehatan memberikan methoxyflurane tidak lebih dari ( pasien per # shift dan oksigen tidak diberikan bersamaan. Cal ini dilakukan untuk menjaga level methoxyflurane tetap rendah bedasarkan rekomendasi 5nstitusi 3asional 2esehatan dan 2eselamatan 2erja 'nited tates.. institusi tersebut merekomendasikan paparan kerja dibatasi # jam selama ( part per million 8ppm9 yang setara dengan anestesi gas lain yang mudah menguap. 5nstitusi 3asional 2esehatan dan 2eselamatan 2erja Australia merekomendasikan rata:rata &,- ppm yang konsisten dengan anestesi halogen lain. 2ebalikan dengan ambulan*e di 3 W, ambulan*e di vi*toria memberikan pedoman untuk menggunakan tambahan oksigen. ,entrox inhaler dapat meningkatkan aktivasi *hamber untuk mengurangi kontaminasi lingkungan. # laporan efek samping methoxyflurane pada pajanan kerja sudah diidentifikasi. eorang perawat anestesi di temukan dengan gejala ptosis dan lemah setelah melakukan tindakan anestesi yang lama. Fejalanya menghilang se*ara spontan dalam ( jam, atau lebih dari #& menit dengan obat anti*holinesterase. 5ni menunjukan perawat tersebut mengalami subklinis myasthenia gravis, yang timbul karena pemakaian methoxyflurane. ,engenalan di*ari untuk melanjutkan penyebab timbulnya gejala pada penggunaan methoxyflurane.

P"n1a#a,$unaan +"t,&01.#uran" edikit pasien yang dilaporkan mengalami efek samping setelah penyalahgunaan methoxyflurane, jarang pada periode yang lama sampa beberapa tahun dengan gejala hepatitis dan disfungsi renal. Methoxyflurane memiliki hubungan dengan efek klinis yang berma*am:ma*am, tetapi tidak pada penggunaan klinis. Termasuk gelaja retinopati dan osteosklerosis. ,ada beberapa orang menunjukan gejala psikologik.

K"si+/u#an ,ada ?& tahun terakhir ini tidak terdapat studi randomi6ed *ontrolled trial yang dipublikasi mengenai efektivitas penggunaan methoxyflurane sebagai analgesik. tudi yang tersedia hanya observasional dan tanpa kontrol, menunjukan penurunan skala nyeri dan mengindikasikan bahwa methoxyflurane merupakan analgetik yang efektif dengan tingginya angka kepuasan pasien. 2ebanyakan studi menggunakan methoxyflurane sebagai analgesik pada tata laksana luka bakar dan tindakan prosedural medis pada anak. Toksisitas renal merupakan efek samping utama yang ditemukan pada laporan kasus penggunaan pada dosis anestesi. ,ada dosis rekomendasi untuk analgesik dan prosedural nyeri pada dosis anestesi yang lebih rendah dilaporkan *ukup aman tidak ada efek samping. ,ajanan kerja methoxyflurane berpotensi berbahaya walaupun tidak ada penyebab timbulnya efek samping hanya # kasus yang dilaporkan. Cal ini karena pada penggunaan methoxyflurane *ukup baik pertukaran dengan udara lingkungan dengan alat yang digunakan. Tidak ada bukti toksisitas yang signifikan, ketika menggunakan batas pemakaian yang direkomendasikan, walaupun begitu tidak ada studi yang menginvestigasi profil efek samping methoxyflurane pada konsentrasi subklinis, monitoring keamanan data se*ara terus:menerus, memasukan analisis pengukuran toksisitas renal pada dosis subklinis dengan hati:hati. 2edepannya arah penelitian bertujuan untuk studi kontrol dengan plasebo yang menilai efektivitas analgesik dan penggunaan methoxyflurane sebagai agen anestetik prosedural seperti tata laksana luka bakar, aspirasi sum:sum tulang dan manjemen fraktur. ,etunjuk pada area akhir untuk mengatur strategi diharapkan mengatasi kesulitan pasien pada stimulus yang berbahaya.