BAB

KOMPLEMEN

6.1. PENDAHULUAN
Definisi: Komplemen, adalah senyawa yang mampu melisis sel yang
diselimuti Ab, labil panas (rusak, jika dipanaskan pada suhu 56C, selama 30
menit).
Protein Sistem Komplemen
Protein sistem komplemen terdiri dari lebih 25 protein yang berbeda (Tabel 1),
diproduksi jaringan dan sel yang berbeda, termasuk hepatosit, makrofag dan sel
epitel gut. Protein-protein ini diaktifkan oleh bermacam-macam agen dan aktivasi
mereka terbentuk dalam kaskade yang menyebabkan lisis. Sebagai akibat,
dengan tidak adanya salah satu dari kornponen dalam kaskade, dapat
mengganggu kaskade dan hasil akhir reaksi tersebut.

Tabel 1 : Protein Sistem Komplemen

Kaskade klasik

Kaskade lektin

Kaskade alternatif

Kaskade lisis

Protein

Mannan binding

C3, Faktor B & D*,

C5

fungsional:

Protein (MBP)

Faktor Properdin

C6
C7

Clqrs
C2

Mannan-associated

Fator I*, Faktor

C8

C3

Serine protease

H, DAF, CR1

C9

C4

(MSAP, MASP2)

Protein kontrol :
Cl-INH
C4-BP

Protein S

Aktivasi Kaskade Komplemen

Aktivasi komplemeji dapat dibagi menjadi 4 kaskade :
1. Kaskade Klasik
2. Kaskade Lektin
3. Kaskade Alteraatif
4. Kaskade Lisis
Kaskade 1 dan 2, menyebabkan aktivasi C5 convertase, yang menghasilkan
protein pecahan komplemen C5b, penting untuk aktivasi kaskade penyerang
membran.

6.2. KASKADE KLASIK

Kaskade klasik (Gambar 1), pada keadaan normal memerlukan kompleks Ag-Ab,
protein komplemen Cl, C4, C2, C3 dan kation Ca+ and Mg++

Aktivasi Cl
Ikatan Clqrs (kompleks tergantung Ca), terdapat dalam serum normal, dengan
kompleks Ag-Ab menghasilkan autokatalisis Clr. Clr memecah Cls dan
pecahannya menjadi suatu enzim (C4-C2 convertase) yang mampu memecah
C4 maupun C2.

Gambar 1 : Kaskade Klasik Sistem Komplemen

Aktivasi C4 dan C2 (terbentuknya C3 convertase): Cls yang aktif memecah

C4 menjadi C4a dan C4b.
C4b mengikat partikel antigen atau membran sel, sedangkan C4a tetap sebagai
peptida aktif biologik pada sisi reaksi. C4b yang mengikat C2 yang mudah
dipengaruhi Cls dan dipecah menjadi C2a dan C2b.
C2a tetap sebagai kompleks dengan C4b., sedangkan C2b dilepas ke dalam
lingkungan mikro.
Kompleks C4b2a dikenal sebagai C3 convertase dan C2a merupakan bagian
enzim.
Aktivasi C3 (terbentuknya C5 convertase): C3 convertase, dengan adanya
Mg++, memecah C3 menjadi C3a dan C3b.
C3b terikat pada membran, membentuk kompleks C4b2a3b, sedangkan C3a
tetap berada dalam lingkungan mikro. Kompleks C4b2a3b, berfungsi sebagai C5
convertase yang memecah C5 menjadi C5a dan C5b.
Terbentuknya C5 convertase ini, menandai akhir dari kaskade klasik.

6.3. KASKADE LEKTIN

Adanya kaskade lektin, aktivasi C4 dapat dicapai tanpa partisipasi
antibodi dan Cl (Gambar 2). Kaskade ini diinisiasi oleh 3 protein, yaitu : MBL
(mannan-binding lectin), juga dikenal sebagai MBP(mannan-binding protein),
yang berinteraksi dengan dua mannan-binding lectin-associated serine proteases
(MASP dan MADSP2) yang analog dengan Clr dan Cls.
Interaksi

ini

menghasilkan

kompleks

yang

analog

dengan

Clqrs

dan

menyebabkan aktivasi kaskade klasik yang tidak tergantung antibodi.

Clq juga mengikat beberapa agen, misalnya beberapa retrovirus, mikoplasma,
asam poli-inosinat dan agregat IgG dan menginisiasi kaskade klasik.

Gambar 2 : Kaskade Lektin

6.4. KASKADE ALTERNATIF

Kaskade alternatif dimulai dengan aktivasi C3 dan memerlukan faktor B
dan Mg, yang kesemuanya terdapat dalam serum normal.
Aktivasi Spontan C3: suatu molekul metastabil seperti C3b (C3i) dihasilkan oleh
adanya hidrolisis lambat dari C3 native. C3i mengikat faktor B yang dipecah oleh
faktor D untuk menghasilkan C3iBb. Kompleks C3iBb memecah C3 menjadi C3a
dan C3b (Gambar 3).
C3b mengikat factor B, yang juga dipecah lagi oleh faktor D untuk menghasilkan
C3bBb (C3 convertase).
C3 convertase (juga dihasilkan dari kaskade klasik : C4b2a ) apabila tidak
diaktifkan akan meneruskan aksinya pada C3 dan menyebabkan deplesi total
C3.

Gambar 3 : Aktivasi Spontan C3

Pengaturan Normal C3 convertase: C3b, dalam fase cairan, mempunyai

kehidupan yang pendek, kecuali menemukan membran atau sel sebagai
penstabil yang cocok. (aktivator C3). Dengan tidak adanya patogen eksogenus,
C3b akan mengikat dengan cepat sel darah merah autologus melalui reseptor
C3b, CR1 pada sisi yang dekat dengan DAF ( mencegah adanya pengikatan
faktor B). Ikatan dengan CR1 juga membuat C3b mudah dipengaruhi oleh faktor I
(Gambar 4) yang memecahnya ke dalam beberapa fragmen (iC3b, C3d, C3e).

Gambar 4 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh CR1

C4b, yang dihasilkan dari kaskade klasik, juga diatur oleh DAF, CR1 dan faktor I
(Gambar 5).
Adanya kemsakan atau kekurangan DAF dapat menyebabkan Lisis sel dan
anemia, yang akan menyebabkan tidak adanya aktivasi komplemen lebih lanjut
dan menyebabkan kaskade penyerangan membrane dan lisi sel.

Gambar 5 : Pengaturan Aktivasi C3 oleh DAF

Protein serum yang lain, faktor H, dapat memindahkan faktor B dan mengikat
C3b. Dcatan faktor H tersebut menyebabkan C3b mudah dipengaruhi faktor I
(lihat Gambar 4).
C3 convertase yang dihasilkan kaskade klasik juga diatur oleh faktor DAF, CR1
dan factor I dengan cara yang mirip. Bedanya hanya bahwa protein yang
mengikat C4b (C4b-BP, bukan faktor H) yang membuat mudah dipengaruhi
faktor I.
Keadaan yang disebabkan oleh adanya defisiensi faktor I (atau faktor H)
mengakibatkan aktivasi C3 tidak terkontrol dan menjadi penyebab utama
defisiensi C3 yang dapat diturunkan (diwariskan).
Stabilisasi C3 convertase: Bakteri tertentu atau produknya (peptidoglikan,
polisakarida dll) menyediakan aktivator permukaan untuk C3b. Jadi, C3b yang
terikat pada permukaan seperti itu relatif resisten terhadap aksi dari faktor I
(Gambar 6). Bahkan C3bBb yang terikat pada membran terdisosiasi dengan
cepatnya. Akan tetapi, ikatan dengan protein yang lain, properdin, menstabilkan
kompleks ini. Hal ini yang mendasari alasan, bahwa kaskade alternatif juga
dinamakan kaskade properdin.

Gambar 6 : Stabilisasi C3 convertase

Terbentuknya C5 convertase : C3 convertase yang stabil memecah lebih

banyak C3 dan menghasilkan kompleks C3bBb3b (analog dengan C4b2a3b dari
kaskade klasik), dan C5 convertase yang dihasilkan, memecah C5 menjadi C5a
dan C5b (Gambar 6).
C5b menginisiasi kaskade penyerangan membran yang dapat menyebabkan lisis
sel. Sementara aktivasi kaskade C3 diinisiasi oleh mekanisme yang berbeda,
analog satu sama lain dan keduanya dapat menyebabkan lisis membran.
Kaskade alternatif menyediakan resistensi non spesifik terhadap infeksi tanpa
adanya partisipasi antibodi dan juga menyediakan garis pertahanan pertama
terhadap beberapa agen infeksi. Beberapa bakteri Gram - dan Gram +, virus
tertentu, parasit, sel darah merah heterologus, agregat Ig (khususnya, IgA) dan
beberapa protein yang lain dari kaskade alternatif (contohnya protease, produk
kaskade kloting ). Protein, yaitu cobra venom factor (CVF) telah dipelajari
secara ekstensif kemampuannya mengaktivasi kaskade ini.

6.5. KASKADE LITIK

Kaskade litik (penyerang membran) melibatkan komponen C5, C6, C7, C8 dan
C9.
C5 convertase yang diturunkan dari kaskade klasik maupun alternatif memecah
C5 menjadi C5a dan C5b. C5b mengikat C6 dan selanjutnya C7 menghasilkan
kompleks C5b67 yang hidrofobik, yang menyerang dengan cepat membrane
plasma (Gambar 7)

Gambar 7 : Kaskase Litik

Kemudian, C3 terikat pada kompleks ini dan menyebabkan masuknya beberapa

molekul C9, terikat pada kompleks ini dan menyebabkan pembentukan pori-pori
pada membran dan menghasilkan lisis sel. Lisis target sel oleh kompleks
C5b6789 adalah non enzimatik dan dipercaya tergantung pada bentuk fisik
membran plasma. C5b67 dapat terikat juga pada membran sel manapun yang
mengakibatkan lisis sel. Tidak adanya diskriminasi seperti ini merusak sel yang
dekat, dicegah oleh protein S (vitronektin) yang mengikat kompleks C5b67 dan
membloknya untuk tidak terikat pada sel tanpa diskriminasi, selain target utama.

6.6. PRODUK AKTIF BIOLOGIK AKTIVASI KOMPLEMEN

Aktivasi komplemen menghasilkan produk yang mempunyai beberapa aktivitas
biologik yang mendukung adanya resistensi anafilaksis dan inflamasi.
Produk kinin: C2b yang dihasilkan selama aktivasi komplemen kaskade klasik
adalah prokinin yang menjadi aktif karena proses pengubahan enzimatik oleh
plasmin. Produk C2b yang berlebihan dicegah oleh aktivasi C2 yang dipengaruhi
oleh Cl inhibitor (Cl-INH) yang juga dikenal sebagai serpin, memindah Clqrs dari
kompleks Clqrs (Gambar 8).
Defisiensi secara genetik Cl-INH menyebabkan adanya over produksi C2b dan
mengakibatkan terjadinya edema hereditari angioneurotik.
Kondisi ini dapat diobati dengan Danasol yang meningkatkan produksi Cl-INH
atau dengan asam -amino kaproat yang menurunkan aktivitas plasmin.

Gambar 8 : Pengaturan Clrs (C4 convertase) oleh C1-INH

Tabel 2 : Sifat-sifat Biologik Produk Aktivasi Komplemen

Komponen
C2b (prokinin)

Aktivitas Biologik
Akumulasi cairan badan

Efek
Edema

Kontrol
Cl-INH

Degranulasi sel basofil

dan sel mast;
C3a
(anafilaktosin)

menyebabkan

Anafilaksis

Karboksi

permeabilitas vaskuler;

peptide-B

kontraksi otot polos

(C3a-INA)

Menginduksi sel t

Imuno regulator

supresor
C3b dan
produknya
C4a
(anafilaktoksin)

Opsonisasi; aktivasi

Fagositosis

Faktor H dan I

fagosit
Aktivasi sel mast dan

Anafilaksis

basofil; kontraksi otot

C3a-INA

polos; meningkatkan
permeabilitas vaskuler

C4b

Opsonisasi

Fagositosis

C4-bp, faktor I

Anafilaksis

C3a-INA

Aktivasi sel basofil dan

mast dan sel mast
C5a
(anafilaktoksin;
faktor
khemotaktik)

meningkatkan
permeabilitas vaskuler
Khemotaksis; agregasi
neutrofil; stimulasi
metabolisme oksidatif
Stimulasi

C5b67

Inflamasi

pelepasan Anafilaksis

leukotriene

tertunda

Induksi sel T helper

Imunoregulator

Khemotaksis; pelekatan

Inflamasi; lisis sel

ke membran sel yang

lain

Protein S

Anafilaktoksin: C4a, C3a dan C5a (meningkat karena adanya aktivitas kaskade
komplemen) adalah anafilaktoksin yang menyebabkan degranulasi sel basofil /
sel mast dan kontraksi otot polos. Efek peptida ini dikontrol oleh karboksi
peptidase B (C3a-INA)
Faktor khemotaktik: C5a dan MAC (C5b67), keduanya adalah faktor
khemotatik. C5a juga merupakan activator yang poten untuk neutrofil, basofil
dan makrofag dan menyebabkan induksi molekul adesi pada sel indotelial
vaskuler.
Opsonin: C3b dan C4b pada permukaan organisme melekat pada reseptor-C
(CR1) pada sel fagosit dan mengakibatkan fagositosis.
Produk biologik aktif yang lain: Produk degradasi C3 (iC3b, C3d dan C3e)
juga terikat pada sel yang berbeda oleh reseptor yang berbeda dan memodulasi
fangs! mereka.

6.7. KESIMPULAN
Sistem komplemen mengambil bagian dalam produk biologik spesifik dan non
spesifik dan patofisiologik yang signifikan (Tabel 2). Ada beberapa defisiensi
genetik komponen komplemen, C3, yang paling serius dan fatal. Defisiensi
komplemen juga dijumpai dalam penyakit kompleks imun (misal SLE) dan
bakterial akut dan kronik, infeksi viral dan parasit.

Anda telah mempelajari:

1. Protein sistem komplemen
2. Perbedaan dan persamaan aktivasi C3 pada kaskade yang berbeda
3. Perbedaan yang signifikan pada kaskade yang berbeda dalam imunitas
spesifik dan inflamasi.

Tugas
a. Berikan jawaban dari pertanyaan-pertanyaan berikut
1. Komplemen diperlukan untuk apa saja dalam sistem imun?
2. Penderita SLE, menderita kekurangan protein komplemen apa
saja?
3. Sebutkan fungsi biologik fragmen C5a
4. Dalam sistem yang mana DAF mengatur aktivasi komplemen?
5. Apa pengaruh kompleks imun Ag-Ab pada pasien dengan
defisiensi C3?
b. Carilah melalui internet, publikasi ilmiah dalam bahasa yang ada
hubungannya dengan sistem komplemen, dan buatlah ringkasannya
dalam bahasa Inggris