KIMIA MEDISINAL

KELOMPOK : 1

L.14

GORISNI RINDING LAWAN (14.201.577)

1. HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS BIOLOGIS OABAT

Menurut Crum, Brown, dan Fraser (1869). HKSA adalah aktivitas

biologis alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein, morfin
dan nikotin akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan matil
iodida efek biologis suatu senyawa () merupakan fungsi dari struktur
kimianya (C).

Menurut Overton (1897) dan Mayer (1899). HKSA adalah efek

narkosis senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.

Menurut Ferguson (1939). HKSA adalah aktivitas bakterisid

turunan fenol mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam
air.

Menurut Corwin Hansch dkk (1963). HKSA adalah

menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-
sifat kimia fisika kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).

Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan

dengan struktur kimia, pertama kali di kemukakan
oleh Crum, Brown dan Fraser (1869). Mereka menunjukkan bahwa
aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti striknin, brusin, tebain,
kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus ammonium tersier
akan menurun atau hilang bila di reaksikan dengan metyl iodide, melalui
reaksi metilasi membentuk ammonium kuartener. Mereka juga
memberikan postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan
fungsi dari struktur kimianya.

Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas

antara lain adalah pendekatan HKSA Free-Wilson, pendekatan HKSA Hansch,
pendekatan mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas molekul.

A. MODEL PENDEKATAN HKSA FREE-WILSON

Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubungan

struktur dan akrtivitas biologis obat, yang di namakan model de
novo atau model matematik free-wilson. Mereka mengemukakan bahwa
respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus
substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk yang di nyatakan
melalui persamaan berikut:

Log 1/C = S +

Log 1/C : logaritma aktivitas biologis

S : total sumbangan substituent terhadap aktivitas biologis
senyawinduk
: aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang

berbeda dalam struktur senyawa induk, maka:

Log 1/C = An . Bn +

An . Bn : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona

terhadap aktivitas senyawa induk

Jumlah senyawa yang di sintesis merupakan hasil kali jumlah substituen

pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.

B. MODEL PENDEKATAN HKSA HANSCH

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur

kimia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat di
nyatakan secara kuantitatif melalui paramneter-parameter sifat kimia fisika
dari substituent yaitu parameter hidrofobik (), elektronik () dan sterik
(Es). Model pendekatan ini di sebut pula model hubungan energy bebas
linier ( linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan
ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan
Hammett yang di dapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoate,
sebagai berikut:

Log 1/C = a + b + c Es + d

C : kadar untuk respons biologis baku

, dan Es : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan
sterik dari gugus-gugus terhada sifat-sifat senyawa
induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis
a, b, c, dan d : bilangan (tetapan) yang di dapat dari perhitungan
analisis regresi linier

Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di gunakan
di banding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta
konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organic
yang sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter
sifat kimia fisika substituent sudah banyak tersedia dalam table-tabel, model
Hansch telah banyak di gunakan untuk menjelaskan hubungan struktur
aktifitas turunan obat.

Model de novo ini kurang berkembang, Karena :

1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen tidak bersifat linier.

2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi
untuk menarik kesimpulan yang benar.

Keuntungannya :

1. Dengan menguji HKSA turunan senyawa dengan bermacam-macam

gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisikadari senyawa dan
uji aktivitas lebih lambat dibanding sengan sintesis turunan senyawa.

Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan
dibanding model de novoFree-Wilson, oleh karena :

1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika
organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier.
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak tersedia
dalam tabel-tabel.
5. Model Hansch telah banyak digunakan untuk menjelaskan hubungan
struktur aktivitas turunan obat.
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANTIHISTAMIN

Histamin

Histamine adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada
jaringan sel mast dan peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai
proses fisiologis. Histamine adalah mediator kimia yang di keluarkan pada
fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah
terkena alergi di sebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak
histamine di tubuh seperti histamine dan diamino oksidase lebih rendah dari
normal. Histamine tidak di gunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya di
gunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk
diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit

Mekanisme kerja

Histamine dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor

histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamine dengan
reseptor H1 menyebabkankontraksi otot polos usus dan bronki,
meningkatkan permeabilitas vaskulardan meningkatkan sekresi mucus yang
di hubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan
reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable
terhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik,
dermatitis dan urtikaria, efek ini di blok oleh antagonis-H1.

Interaksi histamine dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi

asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung di
sebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan
sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini di blok
oleh antagonis-H2.

Reseptor H3 adalah reseptor histamine yang baru di ketemukan pada tahun

1987 oleh Arrang dan kawan kawan terletak pada ujung saraf jaringan otak
dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine,
mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis-H3.

Antihistamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja

histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi
reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen
antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang
sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi
histamine, antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara
bersaing interaksi histamine dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin di bagi menjadi tiga

kelompok yaitu antagonis-H1, antagonis-H2, dan antagonis-H3

Antagonis-H1 terutama di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat

reaksi alergi.

Antagoni-H2 di gunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada

pengobatan penderita tukak lambung.

Antagonis-H3 sampai sekarang belum di gunakan untuk pengobatan, masih

dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan
system kardiovaskular, pengobatan alergi dan kelainan mental.
2 PERANAN INTERAKSI OBAT RESEPTOR TERHADAP AKTIVITAS
BIOLOGIS OBAT

TEORI OBAT-RESEPTOR

Reseptor adalah komponen sel yang bergabung dengan obat secara kimia
agar dapat menimbulkan efek, istilah reseptor menggambarkan tempat
dimana obat berinteraksi untuk menimbulkan efek.

Wujud dan criteria jatidiri reseptor

1. Lipoprotein atau glikoprotein adalah jenis reseptor yang paling umum

keduanya biasanya terpadu kuat dalam membrane plasma atau membran
organel sel sebagai protein intrinsic. Akibatnya mereka sulit di isolasi karena
strukturnya (dank arena itu fungsinya) terkungkung oleh membrane
sekitarnya. Isolasi molekul reseptoe dapat merusak bentuk atau
melumpuhkan struktur, bahkan hingga hilang sifat khasnya untuk mengikat.
Hal demikian terjadi sewaktu pertama kali di coba mengisolasi reseptor
opiate, dalam hal ini keadaannya lebih menguntungkan seperti misalnya di
buktikan dengan berhasilnya pengisolasian reseptor kolinergik.

2. Lipid sendiri kadang-kadang dapat di anggap sebagai reseptor. Efek tak

khas anastetika local terhadap ionofor kolinergik dapat di kaitkan dengan
antaraksi obat amfifilik ini dengan annnulus (cincin) lipid dari protein
ionofor. Walaupun lapisan lipid ini hanya beberapa molekul tebalnya, dia
membungkus protein dengan sempurna dan sangat berpengaruh pada
bentuk protein it. Baru baru ini di kemukakan adanya subunit ikatan
anestetika local pada senyawa kompleks reseptor kolinergik.

3. Protein murni sering berfungsi sebagai reseptor obat seperti halnya

enzim. Banyak obat menimbulkan efeknya dengan secara khusus
mempengaruhi enzim yang penting dalam reraksi biokimia, dan dengan
demikian mengubah fungsinya. Reseptor meneruskan pesan pemberita
pertama yaitu neurotransmitter, hormone, atau obat melalui membrane sel,
reseptor itu di gabungkan kepada system efektor atau molekul.

4. Asam nukleat terdiri dari atas kelompok reseptr obat yang penting
dalam arti yang luas, sejumlah antibiotic dan zat anti tumor langsung
mengganggu replikasi atau transkripsi AND atau menghambat translasi
pesan genetika pada ribosom, sisi akseptor hormone steroid juga AND dan
menunjukkan kekhasan yang sangat tinggi yang tidak kita pahami sama
sekali.
3. MODIFIKASI MOLEKUL DAN RANCANGAN OBAT RASIONAL

Modifikasi Molekul Obat

Merupakan metode yang paling banyak digunakan untuk penemuan

obat baru. Dasar modifikasimolekuler : pemilihan senyawa pemandu / lead
compound (senyawa dengan aktivitas biologis sudah diketahui), kemudian
diuji senyawa lain yang mirip, homolog atau analog Pendekatan
ekstratermodinamika

Rancangan obat, terdiri dari:

1. Studi interaksi obat-reseptor

2. Kuantitatif dan penerapan studi orbital molekul
Struktur kimia dari senyawa mengakibatkan tanggapan biologis, yang dapat
dihubungkan secara matematika.

Rumus matematika dari aktivitas biologis tersebut tergantung susunan

struktur kimianya

Persamaan Crum. Brown&Frazer, 870 :

= f (c) . dimana : = ukuran efek biologis

C = cirri-ciri struktur kimia

RICHET 1893, memberikan hipotesis aksi narkotika kelarutan senyawa

organic berbanding terbalik dengan kelarutan dalam air

MEYER OVERTON, memberikan hipotesisAksi narkotik senyawa organik

sejajar dengan koefisien partisi minyak air yang dibuktikan dengan
kelarutan senyawa netral dalam air sejajar dengan koefisien partisi oktanol-
air. Pendekatan diskoneksi

Di laboratorium kimia organic tentu saja ahli kimia organic sintetik

sangat intens melakukan penelitian semisintetik. Demikian juga halnya ahli
kimia industri telah banyak menghasilkan produk sintetik seperti : bahan-
bahan farmasi, berbagi surfaktan, pupuk kimia, polimer, zat warna, pewangi
dan masih banyak yang lainnya. Berbagai cara telah dilakukan oleh para ahli
agar sintesis senyawa organik melalui proses sintetik. Dewasa ini telah
berkembang suatu metode sintetis organic melalui pendekatan pemutusan
(diskoneksi) atau pendekatan sinton atau retrosintesis. Retrosintesis adalah
proses pembelahan molekul target sintesis menuju ke material start yang
tersedia melalui serangkaian pemutusan ikatan (diskoneksi) dan perubahan
gugus fungsi atau interkonversi gugus fungsional (IGF)

Retrosintesis merupakan teknik pemecahan masalah untuk mengubah

struktur dari molekul target sintesis menjadi bahan-bahan yang lebih
sederhana melalui jalur yang berakhir pada suatu material start ysng sesuai
dan mudah didapatkan untuk keperluan sintesis (Smith, 1994)

Dengan cara ini, struktur molekul yang akan disintesis ditentukan terlebih
dahulu yang dikenal sebagai molekul target (MT). selanjutnya MT
dipecah/dipotong/diputus dengan seri diskoneksi.

Diskoneksi merupakan operasi balik suatu reaksi melalui suatu pembelahan

yang dibayangkan dari suatu ikatan agar memutus molekul ke dalam
material start yang mungkin. Diskoneksi seringkali tidak mudah
dilaksanakan, tetapi ikatan yang diputuskan haruslah berhubungan dengan
reaksi-reaksi yang dipercaya serta metodenya dapat dikerjakan di
laboratorium. dari hasil diskoneksi, akan didapatkan bahan awal (Stratinr
Material) atau sinton yang tersedia atau disediakan melalui suatu reaksi
Interkonversi Gugus Fungsi (IGF).

Pedoman yang sangat penting untuk meripta suatu sintesis dengan

pendekatan diskoneksi adalah sebagai berikut :

1. Analisis :
a. Mengenal gugus fungsional dan molekul target (MT)
 b. Melakukan diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan
reaksi-reaksi yang mungkin.
c. Memastikan bahwa reagen pereaksi hasil pemutusan (sinton)
tersedia sebagai starting Material.
2. Sintesis :
a. Membuat rencana berdasarkan analisis Starting Material dan
kondisi sintesis.
b. Bila tidak berhasil dalam sintesis dilakukan pengkajian ulang
analisis.
Dengan demikian hal yang mutlak harus dipahami agar sukses dalam
melakukan sintesis dengan pendekatan diskoneksi adalah memahami reaksi-
reaksi senyawa organik maupun jenis-jenisnya serta mekanismenya. Ada
kalanya pada waktu melakukan analisis terhadap bahan awal (Starting
Material) hasil diskoneksi harus diperoleh dari suatu hasil sintetik yang
dikenal dengan IGF tadi, karena reaksoi senyawa organik tidak lain dan tidak
bukan adalah transformasi gugus fungsional.

dari penjelasan ini, jelaslah bahwa diskoneksi pada hakekatnya adalah

merupakan kebalikan langkah sintetik (retrosintesis). Ikatan yang
didiskoneksi adalah yang diyakini reaksi tersebut dapat dapat berlangsung
berdasarkan kaedah-kaedah dan jenis-jenis reaksi yang mungkin.

(Adapted by: Organic Synthesis :The disconnection Approach; Stuart Warren,

Kimia Organik Fisik; Marhan Sitorus)

Contoh pendekatan diskoneksi :

1. Keton, sebagai material start dapat menghasilkan vitamin A, dan

senyawa parfum.
 Keton

SINTESIS :

Meripta sintesis

Dengan strategi analisis dan sintesis

1. Analisis
a. Kenali gugus fungsional dalam molekul target
b. Diskoneksi dengan metode yang berhubungan dengan reaksi yang
di ketahui
c. Ulangi secukupnya untuk mendapat material start tersedia
2. Sintesis
a. Tulis reaksi menurut analisis dengan menambah reagen.
b. Periksa reaksi rasional dengan kondisi telah dipilh
Untuk meripta, haruslah :

Mekanisme reaksi organik

Reaksi dapat dipercaya
Tersedia senyawa
Paham streokimia
Prinsip dasar :

sintesis senyawa aromatic. Diskoneksi interkonversi gugus fungsional (IGF)

sinton, contoh :

1. Benzokaina = molekul target 1

Analisis1.

Analisis 2 :

Analisis 3 :

SINTESIS :
 2. Hawthorn blossom perfume = molekul target 2
Analisis :

SINTESIS :

Berikut merupakan contoh molekul target (MT)

1. Benzil aseton yang digunakan sebagai pembuatan parfum

Analisis :
SINTESIS :

2. Paracetamol (N-asetil p aminofenol) = molekul target

Paracetamol

Analisis :

SINTESIS :