09 - 228CPD-Antikoagulan Untuk Stroke Iskemik Kardioemboli PDF
09 - 228CPD-Antikoagulan Untuk Stroke Iskemik Kardioemboli PDF
CONTINUING
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL
MEDICAL
DEVELOPMENT
EDUCATION
ABSTRAK
Sekitar 20% stroke iskemik disebabkan kardioemboli. Stroke yang berhubungan dengan kardioemboli cenderung bermanifestasi lebih berat,
berisiko tinggi berulang, serta mortalitasnya lebih tinggi. Pemberian antikoagulan lebih dianjurkan pada stroke iskemik kardioemboli sebagai
upaya pencegahan, baik primer maupun sekunder. Pada kasus stroke lain, antikoagulan belum menunjukkan manfaat nyata.
ABSTRACT
Approximately 20% of ischemic stroke are caused by cardioembolism. Stroke associated with cardioembolism tend to be more severe, higher
risk for recurrence, and associated with a higher mortality rate. Anticoagulant is recommended in cardioembolic ischemic stroke, both for
primary and secondary prevention, but has not demonstrated any significant advantages in other type of stroke. Roveny. Anticoagulants for
Cardioembolic Ischemic Stroke.
PENDAHULUAN stroke iskemik kardioemboli juga masih sehingga mengganggu kebutuhan darah
Secara umum, stroke dapat dibagi menjadi bersifat pro dan kontra. Antikoagulan oral dan oksigen.1,2
stroke iskemik dan stroke hemoragik. Di negara warfarin terbukti menurunkan insiden dan
barat, 80% stroke berjenis iskemik.1 Sekitar rekurensi stroke iskemik kardioemboli secara Penyebab stroke iskemik dikelompokkan
20% penderita stroke iskemik disebabkan oleh signifikan, sedangkan antikoagulan lain menjadi lima, yakni aterosklerosis arteri besar,
kardioemboli.2,3 seperti heparin tidak menunjukkan manfaat kardioemboli, oklusi arteri kecil, kasus pe-
klinis yang bermakna.8 nyerta (kelainan yang diidentifikasi sebagai
Stroke yang berhubungan dengan kardio- etiologi stroke, misalnya diseksi arteri), serta
emboli cenderung bermanifestasi lebih Pemberian antikoagulan juga memerlukan sebab yang tidak dapat ditentukan ber-
berat, berisiko tinggi untuk berulang, serta pemantauan secara berkala mengingat dasarkan kriteria deskriptif (tabel 1).
berhubungan dengan mortalitas yang lebih risiko perdarahan, baik ringan maupun
tinggi.2,3 Kardioemboli akibat fibrilasi atrium berat. Kehadiran antikoagulan baru, seperti MEKANISME KARDIOEMBOLI
akan meningkatkan risiko stroke sebanyak rivaroxaban, dabigatran, apixaban, dapat Sejumlah tipe material dapat dibawa
lima sampai enam kali lipat. Selain itu, kejadian menjadi alternatif karena tidak membutuh- melalui aliran darah dan berhenti di sirkulasi
rekurensinya jauh lebih tinggi dibandingkan kan banyak pemantauan, efek samping serebral menjadi tromboembolus, yang
dengan penyebab stroke lain.3,4 perdarahan minimal, dan tidak banyak ber- dapat mencetuskan stroke iskemik. Di antara
interaksi seperti halnya warfarin.6 material tersebut, emboli dari jantung
Terdapat sedikit perbedaan penatalaksanaan merupakan penyebab tersering.1,2 Tabel 2
pasien stroke iskemik kardioemboli, yaitu STROKE ISKEMIK memperlihatkan kecenderungan sumber
dalam hal pemberian antikoagulan. Stroke merupakan suatu keadaan kehilangan emboli yang menyebabkan stroke iskemik.
Antikoagulan lebih dianjurkan pada stroke fungsi neurologis secara mendadak akibat
iskemik kardioemboli sebagai upaya pen- gangguan fokal pada aliran darah serebral, Beberapa mekanisme pembentukan emboli
cegahan, baik primer maupun sekunder.3-6 karena proses iskemik atau hemoragik.1 pada kelainan jantung di antaranya:2,9
Sedangkan pada stroke jenis lain, pemberian Stroke iskemik adalah tanda klinis dari dis- 1. Secara mekanis
antikoagulan belum menunjukkan manfaat fungsi atau kerusakan jaringan otak yang Endokardium mengoptimalkan jantung
nyata.7 Pemberian antikoagulan pada kasus disebabkan kurangnya aliran darah ke otak, dengan mengatur kontraksi dan relaksasi
Alamat korespondensi email: dr.roveny@gmail.com
sasi pada individu tanpa kelainan pembuluh Tampilan klinis stroke iskemik kardioemboli dan disabilitas tidak berkurang dengan
darah, misalnya tanpa aterosklerosis. biasanya terjadi mendadak, tiba-tiba dengan terapi antikoagulan heparin dini pada pasien
defisit neurologis yang langsung mencapai yang diduga mengalami stroke iskemik
Emboli di otak mengakibatkan terganggunya puncak, disertai penurunan kesadaran dan kardioemboli. Sebaliknya, pemberian heparin
aliran darah ke otak, otak akan mengalami melibatkan daerah iskemik yang cukup luas dini pada fase akut justru meningkatkan
kekurangan asupan oksigen dan glukosa dan multipel di otak.2,8 Diagnosis stroke iskemik risiko perdarahan intrakranial dan perdarahan
untuk proses fosforilasi oksidatif. Terjadilah kardioemboli sering bersifat asumsi, terutama sistemik berat.5,6,8,11 Oleh karena itu, pemberian
proses oksidasi anaerob yang menghasilkan pada keadaan tidak dijumpai kelainan antikoagulan segera setelah onset stroke tidak
asam laktat. Otak akan mengalami asidosis, pembuluh darah (misalnya aterosklerosis) dianjurkan.5
akibatnya terjadi denaturasi protein, influks tetapi dijumpai faktor komorbid, seperti
kalsium, edema glial, dan produksi radikal fibrilasi atrium, penyakit jantung rematik, Terapi heparin dini juga dianggap tidak efisien
bebas.1,2 kardiomiopati, ataupun pemakaian katup jika dibandingkan dengan aspirin yang lebih
prostetik.8 mudah diberikan dan lebih aman karena tidak
Di sisi lain, kekurangan oksigen dan glukosa meningkatkan risiko perdarahan intrakranial.3
akan menyebabkan deplesi ATP, sehingga TERAPI ANTIKOAGULAN PADA STROKE Namun, pemberian ASA saja justru dapat
pompa Na-K ATPase juga mengalami ISKEMIK KARDIOEMBOLI mempercepat progresivitas stroke dan men-
kegagalan. Hal ini akan menyebabkan proses Prinsip pemberian antikoagulan pada jadikan prognosis makin buruk.8
depolarisasi membran, sehingga terjadilah pasien stroke lebih ditujukan sebagai upaya
influks natrium. Natrium masuk ke intrasel pencegahan rekurensi daripada perbaikan Meski saat optimal untuk memulai terapi
dengan membawa Cl- dan H2O, akibatnya proses iskemia atau infark di otak. Pada stroke antikoagulan masih diperdebatkan, di-
sel akan mengalami pembengkakan dan iskemik non-kardioemboli, pemberian anti- simpulkan bahwa terapi antikoagulan
osmolisis.1,2 koagulan tidak dianjurkan mengingat risiko warfarin dan antagonis vitamin K sejenis
perdarahan. Pemberian antikoagulan hanya cukup aman, sehingga dapat diberikan
Terjadinya depolarisasi sel dan pem- dipertimbangkan jika pasien mengalami segera setelah pasien stabil secara klinis dan
bengkakan sel akan menyebabkan glutamat hiperkoagulasi. Pemberian antikoagulan neurologis, bahkan dapat diberikan pada fase
keluar ke ruang ekstraseluler. Hal ini akan heparin pada kondisi transient ischemic attack akut mengingat warfarin memerlukan waktu
memacu reseptor-reseptor glutamat pada atau stroke in evolution juga tidak memberikan sekitar 4-5 hari untuk bisa memberikan efek
sel. Ada dua bentuk reseptor glutamat, manfaat secara signifikan. Oleh karena itu, antikoagulan. 5,8,11 Namun, sebaiknya inisiasi
yaitu reseptor metabotropik dan reseptor pada stroke iskemik non-kardioemboli, terapi terapi disertai dengan kepastian pencitraan
ionotropik. Rangsangan pada setiap hemostasis yang diberikan hanya antiplatelet, otak bahwa tidak ada transformasi perdarah-
reseptor glutamat ionotropik menyebabkan yaitu acetylsalicylic acid (ASA).6,11 an ataupun infark luas. Secara empiris, jika
depolarisasi membran oleh karena masuk- infark sangat luas dan dijumpai transformasi
nya ion yang bermuatan positif dan secara Salah satu dasar pemikiran terapi antikoa- perdarahan, pemberian antikoagulan oral
tidak langsung merangsang voltage gated gulan pada stroke iskemik kardioemboli ber- (warfarin) ditunda hingga 2-3 minggu.8,11
calcium channel.1,2 hubungan dengan perbedaan patogenesis
pembentukan emboli yang berasal dari TERAPI ANTIKOAGULAN WARFARIN
Reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dapat jantung dengan yang bukan berasal dari Warfarin merupakan antagonis vitamin K,
memasukkan kalsium dan natrium ke dalam jantung. Penelitian menunjukkan bahwa elemen yang dibutuhkan untuk sintesis
sel dan rangsangan yang berlebihan akan pada kardioemboli, terutama akibat fibrilasi faktor II, VII, IX, faktor X, serta protein C dan
menyebabkan kelebihan kalsium dalam atrium, aktivasi platelet sangat minimal. Hal protein S. Faktor-faktor tersebut secara
neuron. Reseptor AMPA (alpha amino 3 tersebut dibuktikan dengan rendahnya kadar biologis bersifat inaktif tanpa karboksilasi dari
hydroxy 5 methyl isoxazolepropionic acid) mediator-mediator yang dilepaskan oleh residu asam glutamat. Proses karboksilasi
dan reseptor kainate berhubungan dengan platelet teraktivasi. Stasis aliran darah yang tersebut memerlukan reaksi reduksi yang di-
saluran ion dan agak kurang permeabel ter- kemudian melibatkan kaskade koagulasi perantarai oleh vitamin K sebagai kofaktor.
hadap kalsium.1,2 dipercaya lebih banyak berperan pada Warfarin sebagai antagonis vitamin K
kardioemboli. Sementara itu, pada kasus akan mengurangi produksi faktor-faktor
Masuknya kalsium ke dalam neuron dapat non-kardioemboli, keterlibatan platelet tersebut.12
mengaktivasi enzim seperti protein kinase C, tampak lebih signifikan. Proses aterosklerosis
kalmodulin, fosfolipase, nitrit oksidase sintesis, yang memulai pembentukan emboli diawali Terapi antikoagulan warfarin dapat di-
endonuklease, dan ornitin dekarboksilase. dengan adhesi, agregasi, dan aktivasi platelet pertimbangkan untuk diberikan secara dini
Semuanya ini menyebabkan kerusakan yang berespons terhadap sel busa makrofag setelah serangan stroke iskemik kardioemboli.
membran sel dan struktur neuron lainnya, pada dinding pembuluh darah.9 Warfarin juga diindikasikan pada pasien yang
sehingga terjadi kematian sel. Radikal bebas, berisiko kardioemboli dengan atau tanpa
asam arakidonat, dan nitrit oksida yang timbul Namun, pemberian antikoagulan dini riwayat stroke iskemik. Meskipun tidak ada
akibat proses tersebut akan menyebabkan pada fase akut stroke masih kontroversial. standar baku pemberian antikoagulan pada
kerusakan lebih lanjut pada sel neuron.1,2 Penelitian menunjukkan bahwa mortalitas keadaan kardioemboli, terapi umumnya
disesuaikan dengan komorbiditas pencetus INR dilakukan lebih sering hingga tercapai Warfarin bersifat teratogenik, sehingga harus
kardioemboli.6,8 Terapi antikoagulan pada stabilitas. Perubahan pola makan, konsumsi dihentikan jika pasien sedang hamil.8
keadaan ini tidak akan memperbaiki alkohol atau obat-obatan tertentu juga dapat
kerusakan otak yang telah terjadi, melain- mempengaruhi INR karena interaksi dengan Jika INR tidak dapat dipantau secara berkala,
kan untuk mencegah perburukan infark warfarin.4,13 sebaiknya pasien tidak diterapi dengan
serta mencegah infark baru. Sebaiknya terapi warfarin. Begitu pula jika INR cenderung
antikoagulan juga disertai terapi kausal, Jika pasien mengalami perburukan atau ter- berfluktuasi dan tidak terkontrol. Selain itu,
misalnya pemberian antiaritmia pada pasien bentuk infark baru selama terapi warfarin, warfarin juga berinteraksi dengan obat-obat
stroke iskemik kardioemboli dengan fibrilasi umumnya karena dosis warfarin di bawah yang dimetabolisme di hati menggunakan
atrium.7,10 dosis terapeutik. Pada keadaan ini, disarankan enzim CYP 450 (cytochrome P450). Apabila
meningkatkan dosis warfarin dalam rentang warfarin tidak dapat diberikan, pemberian
Lama pemberian terapi warfarin terkait dosis terapeutik sambil tetap menjaga INR kombinasi ASA dan clopidogrel atau ASA dan
dengan stroke iskemik kardioemboli juga di antara 2,0-3,0. INR di bawah 2,0 akan warfarin dosis rendah (1,25 mg/hari dengan
disesuaikan dengan komorbiditas. Pada meningkatkan risiko rekurensi sebanyak 4-6 INR target 1,2-1,5) mungkin dapat dijadikan
fibrilasi atrium, warfarin diberikan 3-4 minggu kali lipat serta memperburuk stroke. Sedang- alternatif.10
sebelum kardioversi dan dilanjutkan hingga kan INR di atas 3,0 akan meningkatkan
3-4 minggu setelah tercapai irama sinus. risiko perdarahan intraserebral. Pada pasien TERAPI ANTIKOAGULAN ORAL BARU
Sedangkan, pada pasien-pasien dengan katup berumur di atas 75 tahun, risiko perdarahan Warfarin, termasuk antagonis vitamin K
prostetik, terapi antikoagulan oral diberikan lebih besar. Oleh karena itu, sebagian peneliti yang lain, memiliki beberapa kekurangan,
seumur hidup.7 meyakini rentang INR 1,8-2,5 lebih aman bagi di antaranya onset kerja lambat, banyak
kategori pasien tersebut.10,12 berinteraksi dengan obat serta makanan,
Warfarin merupakan antikoagulan jangka memerlukan pemantauan kontinu, risiko
panjang yang paling efektif untuk men- Jika infark baru masih terjadi, sebaiknya di- perdarahan pada dosis berlebih dan risiko
cegah rekurensi stroke iskemik kardioemboli. pertimbangkan kemungkinan lain penyebab kejadian trombosis pada dosis suboptimal.
Warfarin diberikan segera pada infark kecil stroke iskemik di samping kardioemboli, Kehadiran antikoagulan baru (new oral
atau sedang. Jika infark luas atau pasien dalam misalnya infark lakunar. Pada kondisi terapi anticoagulant = NOAC) seperti rivaroxaban,
keadaan hipertensi tak terkontrol, pemberian warfarin tidak efektif, sebagian peneliti dabigatran, apixaban, edoxaban dapat men-
warfarin ditunda hingga 2 minggu, karena lebih mendukung peningkatan target INR jadi alternatif.14,15
infark luas dapat berkembang menjadi menjadi 2,5-3,5 daripada menambah terapi
transformasi perdarahan dan keadaan antiplatelet. Terapi kombinasi antiplatelet dan NOAC merupakan antikoagulan dengan
hipertensi meningkatkan risiko perdarahan warfarin tidak terbukti bermanfaat, sebaliknya respons lebih terprediksi, interaksi minimal,
intrakranial jika diterapi warfarin. Pasien yang akan meningkatkan risiko perdarahan onset kerja cepat, waktu paruh lebih singkat,
belum diterapi warfarin dapat diberikan intrakranial.4,10 dapat diberikan pada dosis tetap tanpa pe-
antiplatelet aspirin sampai terapi warfarin mantauan rutin, serta rasio efikasi/keamanan
tidak dikontraindikasikan.2,4,8 Terapi warfarin sebagai pencegahan primer lebih baik. Namun, penggunaan NOAC masih
ataupun sekunder terhadap stroke iskemik belum umum di kalangan klinisi. Selain itu,
Dosis awal warfarin 4-5 mg/hari, dosis kardioemboli diberikan dalam jangka panjang. penelitian, strategi, dan standarisasi terapi
pemeliharaan harus disesuaikan melalui pe- Terapi dihentikan jika pasien akan menjalani terkait NOAC masih terbatas. Sejauh ini, NOAC
mantauan berkala dengan indikator waktu prosedur operasi atau prosedur invasif lain. masih difokuskan hanya pada kasus fibrilasi
protrombin. Waktu protrombin tergantung
pada tiga faktor yang bergantung pada Penyesuaian Dosis Hingga INR 2-3
vitamin K (II, VII, IX). Hasil pemeriksaan waktu
protrombin dipengaruhi oleh reagensia
tromboplastin yang digunakan. Oleh karena
itu, waktu protrombin distandardisasi men-
jadi indeks yang disebut INR (International
Normalized Index).4,13
Tabel 3. Karakteristik antikoagulan warfarin dan NOAC14 itu, pada pasien yang stabil dengan terapi
Warfarin Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Edoxaban warfarin, tidak perlu dilakukan penggantian
Mengganggu ke NOAC. Penggunaan NOAC terutama
sintesis faktor Menghambat Menghambat Menghambat Menghambat
Mekanisme
koagulasi terkait faktor Xa trombin faktor Xa faktor Xa
di pertimbangkan pada pasien dengan
vitamin K kontrol warfarin yang tidak mencapai target
Sediaan Oral Oral Oral Oral Oral INR.14,15
Tergantung INR Sesuai CrCl, berat
Pengaturan dosis Sesuai CrCl Sesuai CrCl, umur Tidak perlu
individual badan, umur
SIMPULAN
Onset 36-72 jam 2-4 jam 0,5-2 jam 1-3 jam 1-3 jam
1. Antikoagulan warfarin terbukti signifi-
Waktu paruh 20-60 jam 9-13 jam 12-14 jam 8-15 jam 9-11 jam
Tidak terprediksi, kan mengurangi risiko stroke iskemik primer
Farmakokinetik Stabil Stabil Stabil Stabil
individual ataupun sekunder akibat kardioemboli
Interaksi obat
CYP2C9, -3A4, CYP 3A4, inhibitor
Inhibitor p-gp CYP3A4
CYP3A4, inhibitor 2. Pemberian antikoagulan warfarin pada
-1A2 p-gp p-gp
stroke iskemik kardioemboli dapat dilakukan
Tidak dibutuhkan Tidak dibutuhkan Tidak dibutuhkan Tidak dibutuhkan
Pemantauan Dibutuhkan rutin segera setelah diagnosis ditegakkan dan
rutin rutin rutin rutin
Eliminasi ginjal 80% / 65% 66% 80% 27% 40% dipastikan tidak ada risiko perdarahan,
Vitamin K, FFP, PCC, antibodi hipertensi, serta infark otak yang luas
Antidotum PCC PCC PCC
PCC eksperimental 3. Antiplatelet aspirin dapat dipakai sebagai
INR= International normalized ratio; CrCl= creatinine clearance; CYP3A4= cytochrome P450 3A4; p-gp= p-glycoprotein;
FFP= fresh frozen plasma; PCC= prothrombin complex concentrates alternatif pencegahan primer atau sekunder
stroke iskemik kardioemboli, ataupun terapi
atrial dengan penyebab nonvalvular.14,15 Tabel terapi stroke iskemik kardioemboli, terlebih sementara hingga warfarin dapat diberikan
3 menunjukkan karakteristik perbandingan bagi pasien yang tidak patuh, karena waktu 4. Terapi warfarin dimulai dengan dosis
warfarin dan NOAC. paruh singkat akan meningkatkan risiko 4-5 mg/hari, penyesuaian dosis berdasarkan
tromboemboli pada pasien-pasien yang pemantauan INR berkala dengan target INR
Meski NOAC masih belum luas digunakan, tidak patuh dengan aturan pengobatan. 2,0-3,0
diprediksi akan meningkat hingga akhirnya Warfarin lebih murah, mudah didapat, dan 5. Terapi antikoagulan oral baru menjadi
dapat diterima di kalangan klinisi dan pasien. sama efektifnya dengan NOAC jika diguna- alternatif untuk kasus stroke iskemik kardio-
Warfarin masih menjadi pilihan pertama kan dalam dosis kisaran INR 2-3. Oleh karena emboli akibat fibrilasi atrium nonvalvular
DAFTAR PUSTAKA
1. Alireza A. Ischemic stroke: Patophysiology and principles of localization. Turner white communication [Internet]. 2009 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.turner-white.com/
pdf/brm_Neur_V13P1.pdf
2. Adria A, Josefina A. Cardioembolic stroke: Clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Current Cardiology Reviews [Internet]. 2010 [cited 2014 July 25] 6(3):161-50. Available
from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2994107/
3. Maurizio P, Giancarlo A, Sara M, Valeria C. Efficacy and safety anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke. American Heart Association [Internet]. 2007 [cited 2014 July 25]
38:423-30. Available from: http://stroke.ahajournals.org/content/38/2/423
4. Vaishnav, Pettigrew. Stroke: Thrombolysis and antithrombotic therapy. In: Steen DK, ed. Therapeutic strategies in thrombosis. Oxford: Atlas Medical Publishing 2006. p.274-51.
5. Ju-Hun L, Kwang-Yeol P, Ji HH, Sun UK. Immediate anticoagulant for acute cardioembolic stroke is still popular in selective cases in Korea. Korean J Stroke [Internet]. 2011 [cited 25 July
2011] 13(3):120-8. Available from: http://dx.doi.org/10.5853/kjs.2011.13.3.120
6. Angel F, Jerzy K, Adria A. Antithrombotic medication for cardioembolic stroke prevention [Internet]. 2011 [cited 2014 July 25]. Available from: http://www.hindawi.com/journals/srt/2011/607852/
7. Karen LF, Hakan A. Secondary prevention for specific causes of ischemic stroke and transient ischemic attack [Internet]. 2012 [cited 2014 July 19]. Available from: http://www.uptodate.
com/contents/secondary-prevention-for-specific-causes-of-ischemic-stroke-and-transient-ischemic-attack
8. Lip GY, Krishnamoorthy S. Thrombosis prophylaxis in patients with ischaemic (cardioembolic) stroke. Hamostaseologie [Internet] 2009 [cited 2011 July 27] 29(1):96-101. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19151857
9. Giacomo G, Mohammed AA, Francesco C. Prevention strategies for cardioembolic stroke: Present and future perspective. The Open Neurology 2010; 4: 63-56.
10. Warren JM. Stroke in patients with atrial fibrillation [Internet]. 2010 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/stroke-in-patients-with-atrial-fibrillation
11. Jamary OF, Walter JK. Antithrombotic treatment of acute ischemic stroke [Internet]. 2013 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/antithrombotic-
treatment-of-acute-ischemic-stroke-and-transient-ischemic-attack/contributors
12. FPIN’s clinical inquiries warfarin for prevention of ischemic stroke recurrence. Am Fam Physician [Internet]. 2006 [cited 2014 July 20] 73(11):2011-2. Available from: http://www.aafp.org/
afp/2006/0601/p2011.html
13. Leithäuser B, Jung F, Park J-W. Oral anticoagulation for prevention of cardioembolic stroke in patients with atrial fibrillation: Focusing the elderly. Applied Cardiopulmonary Pathophysiology
[Internet] 2013 [cited 25 July 2014]. Available from: http://www.applied-cardiopulmonary-pathophysiology.com/fileadmin/downloads/acp-2009-4/05_leith%E4user.pdf
14. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-
valvular atrial fibrillation. Europace [Internet]. 2013 [cited 8 August 2014] 15: 625-51. Available from: http://www.escardio.org/communities/ehra/publications/novel-oral-anticoagulants-
for-atrial-fibrillation/documents/ehra-noac-practical-execsumm-ehj-2013.pdf. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/europace/eut083
15. Erik WH, Jurg-Hans B. Update on the status of new oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Cardiovascular Medicine [Internet] 2013 [cited 8 August 2014]
16(4):103-14. Available from: http://www.cardiovascmed.ch/docs/cvm/2013/04/en/cvm-00146.pdf