Antioksidan dan Stabilizer Lain pada eksipien dan Formulasi Produk Obat

Oksidasi selama penyimpanan dan pengolahan sering menghasilkan pengotor reaktif di

eksipien . Misalnya, generasi asam format dari PEG dihipotesiskan untuk mengikuti mekanisme
oksidasi radikal bebas. Penggunaan antioksidan dalam eksipien (seperti BHT dalam PEG) dan
produk obat adalah strategi stabilisasi umum. Inisiasi reaksi radikal bebas bisa melibatkan logam
berat, peroksida, atau oksigen yang bekerja sama dengan tekanan lingkungan seperti panas atau
cahaya. Reaksi ini bisa diakhiri oleh reaksi bimolekuler satu radikal bebas dengan radikal bebas
yang lain atau stabilisasi sistem terkonjugasi, yang bisa menghasilkan produk yang relatif tidak
reaktif. Reaksi degradasi oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas dapat distabilkan dengan
menghambat inisiasi dan atau fase propagasi dan atau terminasi rantai pendukung. Salah satu yang
yang biasa digunakan dalam menstabilkan formulasi produk obat adalah dengan menggunakan
antioksidan. Berdasarkan Mekanisme kerja, antioksidan bisa berperan sebagai:

(a) Menghambat inisiasi

Antioksidan bisa bereaksi dengan pengotor reaktif (yang bisa bertindak sebagai katalis penggagas
reaksi radikal bebas, seperti peroksida). Antioksidan bereaksi dengan penginisiasi radikal bebas
dan sehingga mencegahnya jalur kaskade reaksi. Antioksidan semacam itu bisa termasuk asam
ethylenediaminetetraacetic (EDTA) yang bertindak sebagai agen chelating logam berat.

(b) Terminator radikal bebas.

Beberapa antioksidan seperti BHA dan BHT, bisa bereaksi dengan radikal bebas, dengan cara
menghambat fase propagasi radikal bebas yang berupa reaksi berantai.

(c) Antioksidan sebagai zat pereduksi.

Antioksidan mungkin memiliki potensi redoks yang lebih rendah daripada substrat yang
dialaminya oksidasi dalam formulasi. Dalam kasus tersebut, antioksidan dapat bertindak sebagai
agen pereduksi dengan cara mendapatkan secara khusus teroksidasi, sehingga melindungi substrat
dengan reaktivitas kompetitif Asam askorbat, tiol (seperti
thioglycerol dan asam thioglycollic), dan polifenol (seperti propil gallate) dapat bertindak sebagai
agen pereduksi.
 Tidak ada dasar untuk pemilihan antioksidan berdasakan pendekatan prioritas. Sedikit
penyelidikan yang melalaporkan fungsi relatif beberapa antioksidan di bawah yang pernah diteliti.
Misalnya, degradasi oksidatif dari senyawa eksperimen, RG 12915, di benzofuran dan bagian
quinuclidine untuk menghasilkan hidroperoksida dan N-oksida, masing-masing disebabkan oleeh
logam (Cu3+) dan dapat dicegah oleh EDTA. Kelating logam oleh EDTA diduga menjadi
mekanisme dalam kasus ini. Kasus lain, propil gallate sebagai Antioksidan bekerja dengan
menghambat oksidasi benzofuran (siklik oksigen). Namun, hal itu tidak dapat menghambat
oksidasi di quinuclidine (nitrogen siklik) . Studi lain menemukan bahwa α-tocopherol lebih efektif
daripada BHA, dimana saat dilanjutkan, lebih efektif α-tocopherol daripada propil gallate dalam
mencegah degradasi oksidatif lovastatin dalam larutan cair.
Selain antioksidan, formasi kompleks non kovalen antara obat dan eksipien dapat
menstabilkan obat. Untuk Contoh, hidrolisis benzokain , prokain, tetrakain, riboflavin, dan fenil
benzoat dalam Larutan encer dapat dihambat oleh kompleksasi dengan kafein. Pembentukan
struktur kompleks dimana obatnya akan terjepit di antara molekul kafein, sehingga menghambat
akses pelarut ke sisi reaksi pada molekul obat, hal ini dihipotesiskan sebagai mekanisme protektif.
Efek perlindungan serupa sering dijumpai dengan penggunaan siklodekstrin dalam kasus
dimana siklodekstrin membentuk inklusi kompleks dengan obat dan menghambat akses pelarut ke
bagian reaktif pada molekul. Jadi, prostaglandin dan prostacyclins dapat distabilkan dalam kondisi
larutan dan padatan saat dikompleksasi dengan siklodekstrin. Penggunaan siklodekstrin untuk
degradasi reduksi telah dilaporkan untuk beberapa obat yang menjalani jalur degradasi yang
berbeda seperti hidrolisis dan oksidasi. Namun, Kompleksasi siklodekstrin juga dapat
meningkatkan degradasi obat dalam kasus ini, dimana mekanisme degradasi obat bisa dilanjutkan
oleh lingkungan dan pengaturan sterik obat di kompleks siklodekstrin. Dengan demikian, β-
siklodekstrin meningkatkan pembelahan ester hidrolitik aspirin dan γ-siklodekstrin membuat
doksorubisin tidak stabil.
Penstabil lain yang bisa digunakan dalam formulasi produk obat adalah modifikasi pH
yang mempengaruhi lingkungan mikro pH di sekitar partikel obat. Misalnya, senyawa ester sangat
sensitif terhadap degradasi hidrolitik dalam bentuk sediaan padat, terutama saat diproduksi oleh
proses granulasi basah. Oleh karena itu, proses granulasi basah umumnya tidak digunakan untuk
formulasi senyawa ester kecuali laju hidrolisis dapat dikendalikan oleh mekanisme lain- seperti
modifikasi pH lingkungan mikro. Dengan demikian , senyawa ester prodrug yang dapat distabilkan
dengan modulasi pH di bentuk sediaan sebenarnya bisa lebih stabil saat diformulasikan dengan
granulasi basah dibandingkan dengan granulasi kering. Hal ini disebabkan oleh formulasi
distribusi yang lebih merata dengan modifikasi pH dalam granulasi basah. Misalnya, modifikasi
pH ke lebih kecil menyebabkan tingkat degradasi obat asam asetilsalisilat dalam formulasi
granulasi basah.
Terkadang strategi mitigasi bisa efektif bahkan dalam kasus di mana mekanisme
lengkap atau jalur degradasi tidak diketahui Hal ini terutama terjadi ketika Pengotor dalam
formulasi dan eksipien sulit dipahami, seperti radikal bebas. Misalnya formulasi kapsul dari
senyawa BMS A menunjukkan degradasi dan perubahan warna di bawah kondisi stres. Degradasi
produk hanya diamati saat bentuk obatnya adalah kompleks obat-fenilalanin. Penulis berhipotesis
bahwa reaksi Maillard antara fenilalanin dan mengurangi pengotor gula dalam selulosa
mikrokristalin dan mengarah pada pembentukan radikal bebas yang mengoksidasi BMS senyawa
A. Penggabungan antioksidan dengan radikal membuat senyawa A stabil dari oksidasi.

Pengolahan Produk Obat

Selain kontribusi dari bahan awal, pengotor API dalam produk obat yang terbentuk
akibat reaksi API dengan pencemar eksipien sering dikaitkan dengan pengolahan produk obat.
Proses Manufaktur alam farmasi terkadang bisa mengekspos formulasi ke tekanan yang tinggi
(seperti bed drying), kelembaban tinggi (seperti sebagai granulasi basah), dan tekanan tinggi
(seperti kompresi tablet). Dalam kasus sensitif API, kondisi ini dapat meningkatkan pembentukan
pencemar API. Sebagai contoh, Harmon dkk. mengamati pembentukan oksidatif produk degradasi
API dalam proses granulasi yang terkait dengan kandungan peroksida dalam formulasi. Para
penulis mengamati bahwa kandungan hidroperoksida dari Formulasi meningkat selama
pengolahan dan lebih tergantung proses parameter daripada bahan kandungan peroksida. Kontrol
parameter proses mampu mengatasi masalah dalam produk obat. Di yang lain studi, Reed et al.
mengamati fotokimia degradasi API berbasis fenil-eter yang terkait ke kandungan logam berat
pada eksipien yang digunakan pada formulasi. Penulis mengamati efek bersamaan paparan cahaya
dan kandungan logam berat dalam formulasi dan mampu mengatasi degradasi obat dengan
memilih kondisi pengolahan yang optimal.

Kemasan Produk Obat

Kemasan produk obat bisa menjadi salah satu cara untuk mengurangi degradasi obat
tanpa memodifikasi formulasi. Sejumlah reaksi non-hidrolisis juga dipengaruhi oleh aktivitas
kelembaban/ kandungan dalam formulasi. Desiccant seperti silica gel bisa dikemas bersama
dengan bentuk sediaan untuk mengurangi degradasi obat. Beberapa peneliti telah mengembangkan
model untuk mensimulasikan pengaruh desiccant pada lingkungan lembab , yang bisa digunakan
untuk membuat hubungan dengan stabilitas produk obat terutama pada kasus obat-obatan yang
sensitif terhadap hidrolisis.

Perubahan pada Sumber Eksipien

Menanggapi industri yang berkembang perlu mengendalikan reaktivitas API dengan
pencemar eksipien dalam formulasi produk obat, beberapa eksipien baru-baru ini memiliki
eksipien yang tersedia secara komersial pencemar reaktif yang lebih rendah. Misalnya, PEG 300,
400, dan 600 dimana kadar aldehid dan peroksida nya rendah; polisorbat 80 dengan tingkat aldehid
dan peroksida yang rendah; PVP peroksida rendah; dan crospovidon grade peroksida rendah
tersedia secara komersial

Kemasan Eksipien
Peningkatan konsentrasi pencemar reaktif eksipien di Indonesia selama penyimpanan
eksipien dapat membahayakan. Misalnya, dalam studi dimana terlibat peroksida pada eksipien
dalam degradasi oksidatif formulasi obat dalam darah, konsentrasi kontrol peroksida awal dapat
direkomendasikan untuk stabilisasi produk obat. Pendekatan untuk mengurangi peroksida dari
eksipien meliputi penggunaan enzim, logam, atau zat aditif lainnya; modifikasi kimia dari cross-
linker; ekstraksi supercritical fluid; dan pengeringan vakum. Namun, pencemar peroksida pada
eksipien, seperti povidone, cenderung meningkat pada penyimpanan. Hal ini dapat membatasi
manfaat penggunaan eksipien dengan konsentrasi peroksida awal rendah pada kondisi
penyimpanan.
 Dalam kasus tertentu, bentuk kemasan eksipien yang meminimalkan paparan lingkungan
dapat membantu meminimalkan peningkatan pencemar eksipien reaktif. Misalnya, gunakan
lapisan pada tas dari polietilena dapat mengurangi kenaikan kadar peroksida dalam eksipien
setelah penyimpanan pada suhu tinggi dan kondisi kelembaban.

Spesifikasi Bahan Baku

Pendekatan yang sering dibahas melibatkan pengaturan kriteria penerimaan untuk bahan
baku, misalnya eksipien, Menetapkan spesifikasi material yang masuk pada eksipien Bisa didiatasi
dengan pemahaman tentang bagaimana kuantitatif perubahan tingkat pencemar reaktif dalam
eksipien yang digunakan dalam formulasi berdampak pada stabilitas produk obat. Ada beberapa
tantangan untuk mengembangkan hubungan ini. Untuk mengatur berarti spesifikasi, seseorang
perlu mendapatkan data stabilitas Bentuk sediaan menggunakan eksipien dengan kisaran reaktif
kotoran. Mendapatkan sampel dengan tingkat pengotor yang berbeda mungkin tidak layak atau
praktis bagi formulator. Dalam berbagai kasus, batch khas yang disediakan oleh vendor memiliki
kisaran tingkat pencemar reaktif yang kecil.. Tingkat ketidakmurnian menjadi tantangan karena
eksipien skala besar sering digunakan oleh beberapa industri, (misalnya, makanan, kosmetik, dll.).
Penerapan "penggunaan uji "setiap batch saat eksipien masuk perlu dilakukan. Produk obat
seringkali sulit dikembangkan dan divalidasi. Selain itu, spesifikasi ketat pada pencemar reaktif
dari Eksipien atau uji penggunaan mungkin hanya spesifik untuk produk tertentu dan mungkin
tidak selalu mewakili batasan umum untuk aplikasi lainnya.

KESIMPULAN
Pengotor reaktif pada eksipien farmasi bisa menyebabkan degradasi yang signifikan pada
produk obat. Dalam ulasan ini, enam kategori utama pengotor reaktif dari yang umum digunakan
untuk eksipien farmasi dalam bentuk sediaan padat diprofilkan. Sumber generasi, potensi interaksi
dengan API, dan Metode analisis dari kotoran eksipien dimuat dalam reviem ini. Beberapa strategi
melibatkan perubahan dalam desain dan proses produk obat, pilihan lain melibatkan kerjasama
yang lebih besar antara produsen eksipien dan pengguna akhir eksipien.