ANEMIA

Anemia hadir pada orang dewasa jika hematokrit di bawah 41% (hemoglobin kurang dari
13,5 g / dL [135 g / L]) pada laki-laki atau di bawah 36% (hemoglobin kurang dari 12 g / dL
[120 g / L]) pada wanita . Anemia kongenital disarankan oleh riwayat pribadi dan keluarga
pasien. Penyebab anemia yang paling umum adalah kekurangan zat besi. Diet yang buruk
dapat menyebabkan kekurangan asam folat dan berkontribusi terhadap defisiensi besi, tetapi
pendarahan adalah penyebab paling umum defisiensi besi pada orang dewasa. Pemeriksaan
fisik menunjukkan pucat. Perhatian terhadap tanda-tanda fisik penyakit hematologi primer
(limfadenopati; hepatosplenomegali; atau nyeri tulang, terutama di sternum atau tibia
anterior) adalah penting. Perubahan mukosa seperti lidah halus menunjukkan anemia
megaloblastik. Anemia diklasifikasikan menurut patofisiologinya, yaitu, apakah terkait
dengan produksi yang berkurang (relatif atau retikulositopenia absolut) atau peningkatan
produksi karena hilangnya sel darah merah (retikulositosis) yang cepat (Tabel 13-1), dan
menurut sel darah merah ukuran (Tabel 13-2). Retikulositosis terjadi pada salah satu dari tiga
status patofisiologi: kehilangan darah akut, penggantian nutrisi erythropoietic yang hilang,
atau penurunan kelangsungan hidup sel darah merah (yaitu hemolisis). Anemia mikrositik
yang berat (rata-rata volume corpuscular [MCV] kurang dari 70 fL) disebabkan oleh
defisiensi zat besi atau talasemia, sedangkan anemia makrositik yang berat (MCV kurang dari
125 fL) hampir selalu disebabkan oleh anemia megaloblastik atau aglutinin dingin pada darah
dianalisis pada suhu kamar. Biopsi sumsum tulang umumnya diperlukan untuk melengkapi
evaluasi anemia ketika evaluasi laboratorium gagal untuk mengungkapkan etiologi, ketika
ada tambahan cytopenias, atau ketika proses sumsum tulang primer atau sekunder yang
mendasari dicurigai.

1. ANEMIA DEFISIENSI BESI

Kekurangan zat besi adalah penyebab anemia paling umum di seluruh dunia.
Penyebabnya tercantum dalam Tabel 13–3. Selain sirkulasi sel darah merah, lokasi utama
dari besi dalam tubuh adalah kolam penyimpanan sebagai feritin atau sebagai hemosiderin di
makrofag. Diet rata-rata orang Amerika mengandung 10–15 mg zat besi per hari. Sekitar
10% dari jumlah ini diserap di lambung, duodenum, dan jejunum di bawah kondisi asam.
Besi diet hadir sebagai heme diserap secara efisien (10-20%) tetapi besi nonheme kurang
begitu (1-5%), sebagian besar karena gangguan oleh fosfat, tanin, dan konstituen makanan
lainnya. Transporter besi utama dari diet di lumen usus adalah ferroportin, yang juga
memfasilitasi pengangkutan zat besi ke apotransferrin di makrofag untuk pengiriman ke sel
eritroid disiapkan untuk mensintesis hemoglobin. Hepcidin, diproduksi selama peradangan,
secara negatif mengatur transportasi zat besi dengan mempromosikan degradasi ferroportin.
Sejumlah kecil zat besi — sekitar 1 mg / hari — biasanya hilang melalui pengelupasan kulit
dan sel mukosa.

1) Gejala dan Tanda

Gejala utama anemia defisiensi besi adalah anemia itu sendiri (mudah lelah,
takikardia, palpitasi, dan dyspnea saat beraktivitas). Defisiensi yang parah
menyebabkan perubahan pada kulit dan mukosa, termasuk lidah yang halus, kuku
yang rapuh, paku (koilonychia), dan cheilosis. Disfagia karena pembentukan jaring
esofagus (Plummer-Vinson syndrome) dapat terjadi pada defisiensi besi yang parah.
Banyak pasien kekurangan zat besi mengembangkan pica, keinginan untuk makanan
tertentu (keripik es, dll) sering tidak kaya zat besi.

2) Temuan Laboratorium
Kekurangan besi berkembang secara bertahap. Yang pertama adalah menipisnya
penyimpanan besi tanpa anemia diikuti oleh anemia dengan ukuran sel darah merah
normal (MCV normal) diikuti oleh anemia dengan pengurangan ukuran sel darah
merah (MCV rendah). Jumlah retikulosit rendah atau tidak normal. Feritin adalah
ukuran dari toko besi tubuh total. Nilai feritin kurang dari 12 ng / mL (27 pmol / L)
(tanpa adanya penyakit kudis) adalah indikator yang sangat dapat diandalkan untuk
menipisnya persediaan besi. Perhatikan bahwa batas bawah normal untuk feritin
umumnya di bawah 12 ng / mL (27 pmol / L) pada wanita karena fakta bahwa kisaran
normal dihasilkan oleh termasuk wanita menstruasi yang sehat yang kekurangan zat
besi tetapi tidak anemia. Namun, karena kadar feritin serum dapat meningkat sebagai
respons terhadap peradangan atau rangsangan lain, tingkat ferritin yang normal atau
tinggi tidak mengecualikan diagnosis defisiensi zat besi. Tingkat feritin kurang dari
30 ng / mL (67 pmol / L) hampir selalu menunjukkan defisiensi zat besi pada siapa
saja yang menderita anemia. Ketika defisiensi zat besi berlangsung, nilai serum besi
menurun hingga kurang dari 30 mcg / dL (67 pmol / L) dan kenaikan kadar transferin
untuk mengkompensasi, yang menyebabkan saturasi transferin kurang dari 15%.
Saturasi transferin rendah juga terlihat pada anemia peradangan, jadi hati-hati dalam
interpretasi tes ini diperlukan. Anemia defisiensi besi terisolasi memiliki tingkat
 hepcidin rendah, belum tes klinis tersedia. Ketika MCV jatuh (yaitu, microcytosis),
apusan darah menunjukkan sel mikrositik hipokromik. Dengan perkembangan lebih
lanjut, anisocytosis (variasi dalam ukuran sel darah merah) dan poikilocytosis (variasi
bentuk sel darah merah) berkembang. Defisiensi besi yang parah akan menghasilkan
apusan darah perifer yang aneh, dengan sel-sel hipokromik yang parah, sel target, dan
sel-sel berbentuk pensil atau cerutu. Biopsi sumsum tulang untuk evaluasi toko besi
jarang dilakukan. Jika biopsi dilakukan, itu menunjukkan tidak adanya zat besi dalam
sel progenitor erythroid oleh pewarnaan Prussia biru.
3) Tatalaksana
Diagnosis anemia defisiensi besi dapat dilakukan baik oleh demonstrasi laboratorium
keadaan defisiensi besi atau dengan mengevaluasi respons terhadap percobaan
terapeutik pengganti zat besi. Karena anemia itu sendiri jarang mengancam jiwa,
bagian terpenting dari manajemen adalah identifikasi penyebabnya — terutama
sumber kehilangan darah yang tersembunyi.
a. Oral Besi
Ferrous sulfat, 325 mg tiga kali sehari pada perut kosong, yang memberikan
180 mg zat besi setiap hari yang hingga 10 mg diserap, adalah terapi yang
disukai. Mual dan konstipasi membatasi kepatuhan dengan sulfat besi.
Extendedrelease ferrous sulfate dengan mucoprotease adalah preparasi oral
terbaik. Kepatuhan ditingkatkan dengan memperkenalkan obat perlahan-lahan
dalam dosis yang meningkat secara bertahap. Mengambil sulfat besi dengan
makanan mengurangi efek samping dan juga penyerapannya. Respons yang
tepat adalah kembalinya level hematokrit ke arah normal dalam waktu 3
minggu dengan pengembalian penuh ke baseline setelah 2 bulan. Terapi besi
harus dilanjutkan selama 3-6 bulan setelah pemulihan nilai hematologi normal
untuk mengisi kembali penyimpanan besi. Kegagalan respons terhadap terapi
besi biasanya karena ketidakpatuhan, meskipun kadang-kadang pasien dapat
menyerap besi dengan buruk, terutama jika lambung adalah achlorhydric.
Pasien seperti itu dapat mengambil manfaat dari pemberian asam askorbat oral
secara bersamaan. Alasan lain untuk gagal merespons termasuk diagnosis
yang salah (anemia penyakit kronis, thalassemia), penyakit celiac, dan
kehilangan darah gastrointestinal yang berkelanjutan yang melebihi tingkat
eritropoiesis baru. Pengobatan infeksi H. pylori, dalam kasus yang tepat, dapat
meningkatkan penyerapan zat besi oral.
 b. Besi parenteral
Indikasi adalah intoleransi atau refrakter terhadap besi oral (termasuk mereka
dengan anemia defisiensi besi refrakter besi), penyakit gastrointestinal
(biasanya penyakit radang usus) yang menghalangi penggunaan besi oral, dan
kehilangan darah lanjutan yang tidak dapat diperbaiki, seperti hemodialisis
kronis.

2. Anemia karena Penyakit Kronis

Banyak penyakit sistemik kronis dikaitkan dengan anemia ringan atau sedang.
Anemia penyakit kronis ditandai menurut etiologi dan patofisiologi. Pertama, anemia
peradangan berhubungan dengan keadaan inflamasi kronis (seperti penyakit inflamasi
usus, rheumatoid arthritis, infeksi kronis, dan keganasan) dan dimediasi melalui
hepcidin (regulator negatif ferroportin), sehingga mengurangi penyerapan zat besi
dalam usus dan mengurangi transfer zat besi dari makrofag ke sel progenitor erythroid
di sumsum tulang. Ini disebut sebagai erythropoiesis yang terbatas zat besi karena
pasien adalah besi penuh. Ada juga pengurangan respon terhadap erythropoietin,
elaborasi hemolysin yang memperpendek kelangsungan hidup sel darah merah, dan
produksi sitokin inflamasi yang meredam produksi sel darah merah. Besi serum
rendah pada anemia peradangan. Kedua, anemia gagal organ dapat terjadi dengan
penyakit ginjal, gagal hati, dan kegagalan kelenjar endokrin; eritropoietin berkurang
dan massa sel darah merah menurun sebagai respons terhadap sinyal berkurangnya
produksi sel darah merah; serum besi adalah normal (kecuali pada penyakit ginjal
kronis di mana itu rendah karena pengurangan hepcidin dikurangi dan degradasi
ditingkatkan berikutnya dari ferroportin). Ketiga, anemia orang tua hadir di hingga
20% dari individu di atas usia 85 tahun di mana evaluasi menyeluruh untuk
penjelasan anemia adalah negatif. Ini merupakan konsekuensi dari resistensi produksi
sel darah merah relatif terhadap erythropoietin, penurunan produksi erythropoietin
relatif terhadap massa nefron, dan pengaruh erythropoietic negatif rendahnya tingkat
sitokin inflamasi kronis pada orang dewasa yang lebih tua; besi serum normal.

A. Gejala dan Tanda

Gambaran klinis adalah ciri-ciri dari kondisi penyebab. Diagnosis harus dicurigai
pada pasien dengan penyakit kronis yang diketahui. Dalam kasus anemia yang
signifikan, defisiensi besi bersama atau defisiensi asam folat harus dicurigai.
 Penurunan asupan zat besi atau asam folat pada umumnya terjadi pada pasien
yang sakit kronis, banyak di antaranya juga akan mengalami kehilangan darah
gastrointestinal yang berkelanjutan. Pasien yang menjalani hemodialisis secara
teratur kehilangan zat besi dan asam folat selama dialisis.
B. Temuan Laboratorium
Hematokrit jarang turun di bawah 60% dari baseline (kecuali pada gagal ginjal).
MCV biasanya normal atau sedikit berkurang. Morfologi sel darah merah
biasanya normal, dan jumlah retikulosit sedikit menurun atau normal. Pada
anemia peradangan, kadar besi serum dan transferin rendah, dan saturasi
transferin mungkin sangat rendah, yang mengarah ke diagnosis keliru defisiensi
besi. Berbeda dengan kekurangan zat besi, nilai feritin serum harus normal atau
meningkat. Nilai serum ferritin kurang dari 30 ng / mL (67 pmol / L)
menunjukkan defisiensi besi bersama. Anemia peradangan klasik meningkatkan
kadar hepcidin; Namun, belum ada uji klinis. Pada anemia karena kegagalan
organ dan lansia, studi besi umumnya normal. Anemia pada lansia adalah
diagnosis eksklusi pada pasien dengan anemia yang berusia di atas 65 tahun.
Tantangan khusus adalah diagnosis defisiensi zat besi dalam pengaturan anemia
peradangan di mana serum feritin dapat setinggi 200 ng / mL. (450 pmol / L).
Diagnosis ditegakkan dengan biopsi sumsum tulang dengan noda besi.
Pewarnaan besi yang tidak menunjukkan defisiensi besi, sedangkan besi yang
terlokalisasi pada makrofag sumsum menunjukkan anemia peradangan murni.
Namun, biopsi sumsum tulang jarang dilakukan untuk tujuan ini. Tiga tes lainnya
semuanya mendukung defisiensi zat besi dalam pengaturan peradangan:
konsentrasi hemoglobin retikulosit kurang dari 28 pg; tingkat hepcidin normal;
atau reseptor transferin serum larut (unit: mg / L) untuk mencatat rasio feritin
(unit: mcg / L) dari 1–8 (rasio kurang dari 1 secara virtual merupakan diagnostik
anemia murni penyakit kronis). Tes fungsional adalah respons hemoglobin
terhadap besi oral atau parenteral dalam pengaturan peradangan ketika defisiensi
besi dicurigai. Catatan peringatan: keadaan tertentu dari erythropoiesis yang
terbatas zat besi (seperti keganasan) sebagian akan merespon infus besi parenteral
bahkan ketika penyimpanan besi penuh karena distribusi besi langsung ke sel
progenitor erythropoietic setelah infus.
 C. Tatalaksana
Pada kebanyakan kasus, tidak diperlukan pengobatan dan manajemen primer
adalah untuk mengatasi kondisi yang menyebabkan anemia penyakit kronis.
Ketika anemia berat atau berdampak buruk pada kualitas hidup atau status
fungsional, maka pengobatan melibatkan transfusi sel darah merah atau
erythropoietin rekombinan parenteral (epoetin alfa atau darbepoetin). Indikasi
untuk eritropoietin rekombinan adalah hemoglobin kurang dari 10 g / dL dan
anemia karena rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, hepatitis C, terapi
zidovudine pada pasien terinfeksi HIV, kemoterapi mielosupresif keganasan
padat (diobati dengan hanya niat paliatif), atau kronis. penyakit ginjal (estimasi
laju filtrasi glomerulus kurang dari 60 mL / menit). Dosis dan jadwal
erythropoietin rekombinan adalah individual untuk mempertahankan hemoglobin
antara 10 g / dL (100 g / L) dan 12 g / dL (120 g / L). Penggunaan eritropoietin
rekombinan berhubungan dengan peningkatan risiko venothromboembolism dan
episode thrombotic arteri, terutama jika hemoglobin naik menjadi lebih dari 12 g /
dL (120 g / L). Ada kekhawatiran bahwa eritropoietin rekombinan berhubungan
dengan penurunan kelangsungan hidup pada pasien dengan keganasan. Untuk
pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang menerima erythropoietin
rekombinan yang sedang menjalani hemodialisis, anemia penyakit ginjal kronis
dapat lebih efektif dikoreksi dengan menambahkan pirofosfat besi terlarut ke
dialisat mereka daripada dengan pemberian suplementasi besi intravena.
3. Defisiensi Vitamin B12
Vitamin B12 milik keluarga cobalamins dan berfungsi sebagai kofaktor untuk dua
reaksi penting pada manusia. Sebagai methylcobalamin, itu adalah kofaktor untuk
sintetase metionin dalam konversi homocysteine ke metionin, dan sebagai
adenosylcobalamin untuk konversi methylmalonylcoenzyme A (CoA) menjadi
succinyl-CoA. Langkah-langkah enzimatik ini sangat penting untuk memisahkan
fragmen Okazaki selama sintesis DNA, terutama pada sel progenitor erythroid.
Vitamin B12 berasal dari makanan dan hadir di semua makanan yang berasal dari
hewan. Penyerapan harian vitamin B12 adalah 5 mcg. Hati mengandung 2-5 mg
vitamin B12 yang disimpan. Karena penggunaan sehari-hari adalah 3-5 mcg, tubuh
biasanya memiliki cukup persediaan vitamin B12 sehingga dibutuhkan lebih dari 3
tahun untuk defisiensi vitamin B12 terjadi jika semua asupan atau penyerapan segera
berhenti. Karena vitamin B12 hadir dalam makanan yang berasal dari hewan,
defisiensi vitamin B12 makanan sangat jarang tetapi terlihat pada vegan — vegetarian
ketat yang menghindari semua produk susu, daging, dan ikan (Tabel 13-6). Anemia
pernisiosa adalah penyakit autoimun dimana autoantibodi menghancurkan sel parietal
lambung (yang menghasilkan faktor intrinsik) dan menyebabkan gastritis atrofi atau
mengikat dan menetralkan faktor intrinsik, atau keduanya. Pembedahan perut dapat
menyebabkan kekurangan vitamin B12 dalam beberapa cara. Gastrektomi akan
menghilangkan tempat produksi faktor intrinsik; sindrom blind loop akan
menyebabkan persaingan untuk vitamin B12 oleh pertumbuhan berlebih bakteri di
lumen usus; dan reseksi bedah ileum akan menghilangkan situs penyerapan vitamin
B12. Penyebab langka defisiensi vitamin B12 termasuk infeksi cacing pita ikan
(Diphyllobothrium latum), di mana parasit menggunakan luminal vitamin B12;
insufisiensi pankreas (dengan kegagalan untuk menonaktifkan protein mengikat
kobalamin yang bersaing); dan penyakit Crohn parah, menyebabkan kerusakan ileum
yang cukup untuk mengganggu penyerapan vitamin B12.
A. Gejala dan Tanda
Kekurangan vitamin B12 menyebabkan anemia sedang sampai berat onset lambat;
pasien mungkin memiliki sedikit gejala yang berhubungan dengan tingkat anemia.
Pada kasus lanjut, anemia bisa berat, dengan hematocrit serendah 10–15%, dan
bisa disertai leukopenia dan trombositopenia. Kekurangan ini juga menghasilkan
perubahan dalam sel mukosa, yang mengarah ke glossitis, serta gangguan
gastrointestinal yang tidak jelas lainnya seperti anoreksia dan diare. Kekurangan
vitamin B12 juga menyebabkan sindrom neurologis yang kompleks. Saraf perifer
biasanya terpengaruh pertama, dan pasien mengeluh awalnya parestesia. Ketika
kolom posterior dari sumsum tulang belakang menjadi terganggu, pasien
mengeluh kesulitan dengan keseimbangan atau proprioception, atau keduanya.
Pada kasus yang lebih lanjut, fungsi serebral juga dapat diubah, dan kadang-
kadang demensia dan kelainan neuropsikiatrik lainnya mungkin ada. Sangat
penting untuk mengenali bahwa manifestasi non-hematologi dari defisiensi
vitamin B12 dapat bermanifestasi meskipun jumlah darah lengkap normal. Pasien
biasanya pucat dan mungkin sedikit ikhlas atau pucat. Biasanya kemudian dalam
perjalanan penyakit, pemeriksaan neurologis dapat mengungkapkan penurunan
getaran dan gangguan posisi atau gangguan memori (atau keduanya).
B. Temuan Laboratorium
Diagnosis defisiensi vitamin B12 dibuat dengan menemukan kadar vitamin B12
(cobalamin) serum rendah. Sedangkan kadar vitamin B12 yang normal lebih besar
dari 210 pg / mL (155 pmol / L), kebanyakan pasien dengan kekurangan vitamin
B12 yang jelas memiliki tingkat serum kurang dari 170 pg / mL (126 pmol / L),
dengan pasien bergejala biasanya memiliki tingkat yang lebih rendah. dari 100 pg
/ mL (74 pmol / L). Diagnosis defisiensi vitamin B12 pada nilai rendah atau
rendah-normal (tingkat 170–210 pg / mL [126–155 pmol / L]) paling baik
ditegaskan dengan menemukan peningkatan kadar asam methylmalonic serum
(lebih dari 1000 nmol / L) ) atau homocysteine. Dari catatan, peningkatan kadar
serum methylmalonic dapat disebabkan oleh penyakit ginjal. Anemia defisiensi
vitamin B12 biasanya sedang sampai berat dengan MCV cukup tinggi (110-140
fL).
Namun, adalah mungkin untuk memiliki kekurangan vitamin B12 dengan MCV
normal dari talasemia koeksistensi atau defisiensi besi; dalam kasus lain,
alasannya tidak jelas. Pasien dengan gejala neurologis dan tanda-tanda yang
menunjukkan kekurangan vitamin B12 mungkin dievaluasi untuk kekurangan itu
meskipun MCV normal atau tidak adanya anemia. Apusan darah perifer adalah
megaloblastik, didefinisikan sebagai sel darah merah yang muncul sebagai
ovalosit makro, (meskipun perubahan bentuk lain biasanya ada) dan neutrofil
yang hipersegmentasi (enam [atau lebih besar] neutrofil yang melebar atau rata-
rata jumlah lobus neutrofil lebih dari empat ). Jumlah retikulosit berkurang.
Karena kekurangan vitamin B12 dapat mempengaruhi semua garis sel
hematopoietik, jumlah sel darah putih dan jumlah trombosit berkurang pada kasus
yang parah. Kelainan laboratorium lainnya termasuk peningkatan laktat
dehidrogenase serum (LD) dan peningkatan sederhana pada bilirubin tidak
langsung. Kedua temuan ini merupakan cerminan dari destruksi intramedullar
mengembangkan sel-sel eritroid abnormal dan mirip dengan yang diamati pada
anemia hemolitik perifer. Morfologi sumsum tulang secara karakteristik abnormal.
Hiperplasia erythroid ditandai hadir sebagai respons terhadap produksi sel darah
merah yang rusak (eritropoiesis yang tidak efektif). Perubahan megaloblastik pada
seri erythroid termasuk ukuran sel besar yang abnormal dan pematangan
asynchronous dari nukleus dan sitoplasma - yaitu, pematangan sitoplasma terus
sementara gangguan sintesis DNA menyebabkan perkembangan nuklir
 terbelakang. Dalam seri myeloid, band raksasa dan meta-myelocytes secara
karakteristik terlihat
.C. Tatalaksana
Pasien dengan defisiensi vitamin B12 secara historis telah diobati dengan terapi
parenteral. Suntikan intramuskular atau subkutan dari 100 mcg vitamin B12 cukup
untuk setiap dosis. Penggantian biasanya diberikan setiap hari selama minggu
pertama, mingguan untuk bulan pertama, dan kemudian setiap bulan seumur
hidup. Kekurangan vitamin akan kambuh jika pasien menghentikan terapi mereka.
Metilcobalamin oral atau sublingual (1 mg / hari) dapat digunakan sebagai
pengganti terapi parenteral setelah koreksi awal defisiensi telah terjadi.
Penggantian oral atau sublingual efektif, bahkan pada anemia pernisiosa, karena
sekitar 1% dari dosis diserap di usus melalui difusi pasif dengan tidak adanya
transpor aktif. Ini harus dilanjutkan tanpa batas dan kadar vitamin B12 serum
harus dipantau untuk memastikan penggantian yang memadai. Untuk pasien
dengan gejala neurologis yang disebabkan oleh kekurangan vitamin B12, terapi
vitamin B12 parenteral jangka panjang adalah bijaksana. Karena banyak pasien
secara bersamaan kekurangan asam folat dari atrofi mukosa usus, penggantian
asam folat simultan (1 mg setiap hari) direkomendasikan untuk beberapa bulan
pertama penggantian vitamin B12. Pasien menanggapi terapi dengan perbaikan
langsung dalam rasa sejahtera mereka. Hipokalemia dapat mempersulit beberapa
hari pertama terapi, terutama jika anemia berat. Retikulositosis cepat terjadi dalam
5-7 hari, dan gambar hematolog menormalkan dalam 2 bulan.

4. Defisiensi Asam Folat

Asam folat adalah istilah yang biasa digunakan untuk asam pteroylmonoglutamic.
Asam folat hadir di sebagian besar buah dan sayuran (terutama buah jeruk dan
sayuran berdaun hijau). Kebutuhan diet harian adalah 50-100 mcg. Total simpanan
asam folat adalah sekitar 5 mg, cukup untuk mensuplai kebutuhan selama 2–3 bulan.
Penyebab paling umum defisiensi asam folat adalah asupan makanan yang tidak
memadai (Tabel 13-7). Pasien alkoholik atau anorektik, orang yang tidak makan buah
dan sayuran segar, dan mereka yang terlalu lama makan adalah kandidat untuk
kekurangan asam folat. Pengurangan asam folat yang berkurang jarang terlihat,
karena penyerapan terjadi dari seluruh saluran gastrointestinal. Namun, obat-obatan
seperti fenitoin, trimetoprim-sulfametoksazol, atau sulfasalazin dapat mengganggu
penyerapannya. Penyerapan asam folat buruk pada beberapa pasien dengan defisiensi
vitamin B12 karena atrofi mukosa gastrointestinal. Kebutuhan asam folat meningkat
pada kehamilan, anemia hemolitik, dan penyakit kulit eksfoliatif, dan dalam kasus ini
peningkatan kebutuhan (lima sampai sepuluh kali normal) tidak dapat dipenuhi oleh
diet normal.

A. Gejala dan Tanda

Gambaran klinisnya mirip dengan defisiensi vitamin B12. Namun, kekurangan

asam folat yang terisolasi tidak menyebabkan kelainan neurologik defisiensi
vitamin B12.

C. Temuan Laboratorium
Anemia megaloblastik identik dengan anemia akibat defisiensi vitamin B12 (lihat
di atas). Tingkat asam folat sel darah merah di bawah 150 ng / mL (340 nmol / L)
adalah diagnostik defisiensi asam folat. Tingkat asam folat sel darah merah lebih
disukai daripada tingkat asam folat serum karena yang pertama mencerminkan
simpanan tubuh selama rentang hidup sel darah merah, sedangkan yang terakhir
mencerminkan kadar serum labil langsung daripada simpanan tubuh. Biasanya
kadar serum vitamin B12 adalah normal, dan harus selalu diukur ketika
kekurangan asam folat dicurigai. Dalam beberapa kasus, kekurangan asam folat
adalah konsekuensi dari megaloblastosis mukosa gastrointestinal akibat defisiensi
vitamin B12.
D. Pengobatan

Defisiensi asam folat diobati dengan asam folat oral harian (1 mg). Responnya
mirip dengan yang terlihat pada pengobatan defisiensi vitamin B12, dengan
peningkatan cepat dan rasa kesejahteraan, retikulositosis dalam 5-7 hari, dan
koreksi total kelainan hematologi dalam 2 bulan. Dosis besar asam folat dapat
menghasilkan respons hematologi dalam kasus kekurangan vitamin B12 tetapi
memungkinkan kerusakan neurologis untuk kemajuan; karenanya, memperoleh
kadar vitamin B12 serum dalam kecurigaan kekurangan asam folat adalah yang
terpenting.
5. Anemia aplastik

Anemia aplastik adalah suatu kondisi kegagalan sumsum tulang yang muncul dari
penindasan, atau cedera pada, sel induk hematopoietik. Sumsum tulang menjadi
hipoplastik, gagal menghasilkan sel darah dewasa, dan pansitopenia berkembang. Ada
sejumlah penyebab anemia aplastik (Tabel 13-10). Cedera sel punca hematopoietik
langsung mungkin disebabkan oleh radiasi, kemoterapi, racun, atau agen
farmakologis. Lupus eritematosus sistemik jarang dapat menyebabkan penekanan sel
punca hematopoietik oleh autoantibodi IgG yang diarahkan pada sel punca
hematopoietik. Namun, patogenesis yang paling umum dari anemia aplastik
tampaknya adalah penekanan autoimun terhadap hematopoiesis oleh mekanisme
seluler yang dimediasi sel T, yang disebut anemia aplastik idiopatik. Dalam beberapa
kasus anemia aplastik "idiopatik", defek dalam pemeliharaan hematopoietic stem cell
telomere length (dyskeratosis congenita) atau pada jalur perbaikan DNA (Fanconi
anemia) telah diidentifikasi dan kemungkinan terkait dengan inisiasi kegagalan
sumsum tulang dan kecenderungan untuk perkembangan selanjutnya ke
myelodysplasia, PNH, atau AML. Respons imun merugikan yang kompleks terhadap
virus juga dapat menyebabkan anemia aplastik.

A. Gejala dan Tanda

Pasien datang ke perhatian medis karena konsekuensi kegagalan sumsum tulang.

Anemia menyebabkan gejala kelemahan dan kelelahan, neutropenia menyebabkan
kerentanan terhadap infeksi bakteri atau jamur, dan trombositopenia menyebabkan
perdarahan mukosa dan kulit. Pemeriksaan fisik dapat mengungkapkan tanda-tanda
pucat, purpura, dan petechiae. Kelainan lain seperti hepatosplenomegali,
limfadenopati, atau nyeri tulang tidak harus ada, dan kehadiran mereka harus
mengarah ke pertanyaan diagnosis.

B. Temuan Laboratorium

Ciri khas dari anemia aplastik adalah pansitopenia. Namun, pada awal evolusi anemia
aplastik, hanya satu atau dua jalur sel yang dapat dikurangi. Anemia mungkin berat
dan selalu dikaitkan dengan retikulositopenia. Morfologi sel darah merah tidak biasa-
biasa saja, tetapi mungkin ada makrositosis ringan (peningkatan MCV). Neutrofil dan
trombosit berkurang jumlahnya, dan tidak ada bentuk yang tidak dewasa atau
abnormal yang terlihat pada apusan darah. Aspirasi sumsum tulang dan biopsi
sumsum tulang tampak hiposeluler, dengan hanya sedikit jumlah morfologis
hematopoietik yang normal. Karotipe sumsum tulang harus normal (atau germline
jika varian normal).

C. Tatalaksana

Kasus ringan anemia aplastik dapat diobati dengan perawatan suportif, termasuk
faktor pertumbuhan erythropoietic (epoetin atau darbepoetin) atau myeloid (filgrastim
atau sargramostim), atau keduanya. Transfusi sel darah merah dan transfusi trombosit
diberikan seperlunya, dan antibiotik digunakan untuk mengobati infeksi. Anemia
aplastik berat didefinisikan oleh jumlah neutrofil kurang dari 500 / mcL, trombosit
kurang dari 20.000 / mcL, retikulosit kurang dari 1%, dan selektivitas sumsum tulang
kurang dari 20%. Pengobatan pilihan untuk orang dewasa muda (di bawah usia 40
tahun) yang memiliki saudara yang cocok dengan HLA adalah transplantasi sumsum
tulang alogenik. Anak-anak atau orang dewasa muda juga dapat mengambil manfaat
dari transplantasi sumsum tulang alogenik menggunakan donor yang tidak terkait.
Karena meningkatnya risiko yang terkait dengan transplantasi sumsum tulang
belakang donor allogeneic yang tidak terkait dengan saudara kandung, perawatan ini
biasanya disediakan untuk pasien yang tidak menanggapi terapi imunosupresif. Untuk
orang dewasa di atas usia 40 tahun atau mereka yang tanpa donor HLAmatched,
pengobatan pilihan untuk anemia aplastik berat adalah imunosupresi dengan equine
antithymocyte globulin (ATG) plus siklosporin. Equine ATG diberikan di rumah sakit
dalam hubungannya dengan transfusi dan dukungan antibiotik. Rejimen yang terbukti
adalah equine ATG 40 mg / kg / hari intravena selama 4 hari dalam kombinasi dengan
siklosporin, 6 mg / kg secara oral dua kali sehari. Equine ATG lebih unggul daripada
kelinci ATG, menghasilkan tingkat respons yang lebih tinggi dan kelangsungan hidup
yang lebih baik. ATG harus digunakan dalam kombinasi dengan kortikosteroid
(prednisone atau methylprednisolone 1-2 mg / kg / hari secara oral selama 1 minggu,
diikuti oleh taper selama 2 minggu) untuk menghindari reaksi infus ATG dan serum
sickness. Tanggapan biasanya terjadi dalam 1-3 bulan dan biasanya hanya parsial,
tetapi jumlah darah meningkat cukup tinggi untuk memberikan pasien kehidupan
yang aman dan bebas transfusi. Manfaat penuh imunosupresi umumnya dinilai pada 4
bulan pasca-kuda ATG. Siklosporin dipertahankan dengan dosis penuh selama 6
bulan dan kemudian berhenti dalam menanggapi pasien. Androgen (seperti
fluoxymesterone 10-20 mg / hari secara oral dalam dosis terbagi) telah banyak
 digunakan di masa lalu, dengan tingkat respons yang rendah, dan dapat
dipertimbangkan dalam kasus ringan. Androgen tampaknya memperbaiki sebagian
cacat telomere panjang dan meningkatkan produksi endogen erythropoietin.
Thrombopoietin mimetik, eltrombopag, dapat membantu meningkatkan trombosit
(dan juga sel darah merah dan sel darah putih) pada pasien dengan anemia aplastik
refrakter.

TROMBOSITOSIS

Trombositosis adalah temuan umum dan sering menjadi penyebab rujukan untuk
pemeriksaan lebih lanjut. Ada berbagai penyebab primer dan sekunder serta kondisi palsu
atau 'palsu' meniru trombositosis (Tabel II). Oleh karena itu, pembentukan penyebab
membutuhkan pertimbangan fitur klinis, parameter hematologis, aspirasi sumsum tulang dan
fitur morfologi biopsi trephine dan ada atau tidaknya kelainan genetik klonal. Definisi entitas
neoplastik spesifik dipandu oleh kriteria diagnostik dan algoritma dalam Klasifikasi
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dari Jaringan Haematopoietic and Limfoid (Swerdlow,
2008). Definisi ini didasarkan pada kombinasi karakteristik klinis dan patologis yang
mungkin besar (diperlukan) atau minor (mendukung). Iterasi terbaru dari klasifikasi WHO ini
menekankan sifat neoplastik dari penyakit mieloproliferatif yang sebelumnya disebut dan
mengganti namanya menjadi MPN. Namun kelompok pedoman membahas dan menyetujui
kriteria diagnostik khusus untuk ET (Tabel III) yang secara halus berbeda dari kriteria
klasifikasi WHO 2008 berdasarkan bukti dari analisis data dari uji coba terkontrol secara
acak (Wilkins et al, 2008). Gambaran diagnostik, termasuk deskripsi morfologi rinci dari
entitas myeloid umum yang terkait dengan trombositosis, disediakan di bawah ini dan
dimaksudkan untuk bertindak sebagai referensi yang berguna untuk melengkapi, tetapi tidak
menggantikan, monografi WHO. Kelompok pedoman juga mengembangkan algoritma
diagnostik untuk mensintesis praktek dalam melakukan penyelidikan thrombocytosis.

1) Trombositosis reaktif

Penyebab sekunder yang paling umum (atau reaktif) dari trombositosis adalah
infeksi, peradangan, defisiensi besi, kerusakan jaringan, hemolisis, olahraga berat,
keganasan, hiposplenisme dan penyebab lain dari respons fase akut (Tabel II). Ini
biasanya, tetapi tidak selalu, ditandai dengan peningkatan protein C-reaktif, atau laju
endap darah. Trombosit sebagian besar kecil dengan volume trombosit rata-rata
normal. Film darah mungkin menunjukkan fitur lain untuk menunjukkan penyebab
 yang mendasari, termasuk infeksi akut, atau peradangan, proses. Aspirasi sumsum
tulang atau trephine biasanya tidak diperlukan untuk trombositosis reaktif. Jika salah
satu telah dilakukan karena ketidakpastian diagnostik, ini akan menunjukkan
hyperplasia megakaryocytic dengan morfologi megakaryocyte matang dan kiri
normal. Megakaryocytes akan memiliki distribusi interstisial yang normal dan tidak
menunjukkan pengelompokan. Reticulin biasanya tidak meningkat. Dalam proses
infektif atau inflamasi kronis mungkin juga ada hiperplasia granulositik dan gambaran
anemia penyakit kronis.

2) Trombositemia esensial (ET)

Diagnosis ET membutuhkan trombositosis berkelanjutan> 450 × 109 / l dan

pengecualian penyebab reaktif. Film darah menunjukkan trombositosis dengan
berbagai tingkat anisositosis trombosit. Morfologi trombosit dapat bervariasi dari
ukuran normal dan granulasi ke bentuk atipikal yang lebih besar yang mungkin
hipogranular. Ciri-ciri defisiensi zat besi dapat dilihat jika ada kehilangan darah
kronis yang terkait: sementara defisiensi zat besi juga dapat menutupi polycythaemia
vera (PV) yang mendasari. Leucoerythroblastosis dan poikilocytosis tidak terlihat
pada ET. Jumlah sel darah putih yang tinggi dapat dideteksi. Pemeriksaan sumsum
tulang (aspirasi dan biopsi trephine) diperlukan sesuai dengan klasifikasi WHO
(Swerdlow, 2008) untuk membuat diagnosis ET. Namun, pada pasien usia lanjut di
mana penanda klonal, seperti JAK2 V617F atau MPL 515L / K telah terdeteksi, tanpa
fitur yang mencurigai MDS atau myelofibrosis primer (PMF), pemeriksaan sumsum
tulang mungkin tidak diperlukan. Ini merupakan keberangkatan dari klasifikasi WHO.
Namun kelompok pedoman setuju bahwa ini dibenarkan untuk setidaknya dua alasan;
pertama, mengingat data dari tinjauan histologi PT-1 yang menunjukkan
reproduktifitas yang buruk dalam menafsirkan beberapa fitur biopsi trephine (Wilkins
et al, 2008) dan kedua, bahwa kriteria diagnostik WHO terbaru untuk semua tahap
PMF membutuhkan kehadiran fitur tambahan seperti splenomegali,
leukoerythroblastic film, atau gejala konstitusional yang signifikan, bahwa
pemeriksaan sumsum tulang tidak selalu diperlukan. Namun demikian dianjurkan
untuk melakukan biopsi sumsum tulang di mana ada fitur atipikal, atau jika selama
pengobatan perubahan manajemen direncanakan, seperti perubahan terapi
sitoreduktif, atau jika transformasi dicurigai. Oleh karena itu, kelompok pedoman
mengusulkan modifikasi kriteria diagnostik WHO untuk ET (Tabel III).
 Di ET, sumsum tulang adalah normal untuk usia atau sedikit hypercellular.
Megakaryocytes meningkat jumlahnya dan sebagian besar hadir sebagai sel tunggal;
mereka dapat membentuk gugus yang kecil dan longgar sesekali dalam interstitium
sumsum. Megakaryocytes besar atau raksasa dengan inti hyperlobated (‘staghorn’)
menonjol dan ini mungkin menunjukkan peningkatan emperipolesis. Klasifikasi
WHO menyatakan bahwa megakariosit besar atau raksasa mendominasi tetapi bentuk
yang lebih kecil juga dapat dilihat, terutama jika imunohistokimia digunakan untuk
membantu identifikasi megakaryosit di bagian biopsi trephine. Megakaryocytes
dengan morfologi normal, termasuk varian end-stage yang hampir mirip dengan inti
pyknotic juga hadir. Ini spektrum morfologi megakaryocyte adalah khas dari ET.
Erythropoiesis dan granulopoiesis umumnya normal. Dyserythropoiesis signifikan
dan / atau dysgranulopoiesis bukan fitur ET dan mendukung myelodysplasia. Toko
besi dapat dikurangi dan granulasi siderotik adalah normal. Reticulin umumnya tidak
meningkat (nilai 0-2 / 4 atau grade 0/3, tergantung pada sistem penilaian yang
digunakan, lihat di atas).

Kelainan genetik klonal dapat ditunjukkan pada sekitar 60% kasus ET. Mutasi
JAK2 V617F terdeteksi dalam 50% dan mutasi MPL hingga 10% (Pardanani dkk,
2006; Pikman dkk, 2006; Beer et al, 2008; Vannucchi dkk, 2008). Kehadiran penataan
ulang BCR-ABL1 (diagnostik leukemia myeloid kronis) tidak termasuk ET dan
pengujian untuk ini harus dilakukan jika fitur atipikal hadir, seperti basofilia,
pergeseran kiri neutrofil atau fitur trephine atipikal. Karyotyping rutin tidak selalu
diperlukan tetapi abnormalitas kariotipik di mana saat ini dapat menjadi penanda
masa depan yang berguna untuk perkembangan penyakit.

3) Polycythaemia vera (PV)

PV ditandai oleh peningkatan hemoglobin, hematokrit dan massa sel merah,

meskipun hingga 15% pasien dapat hadir dengan trombositosis yang ditandai dan fitur
klinis seperti pruritis akan menambah berat untuk diagnosis PV. Pemeriksaan sumsum
tulang (meskipun tidak selalu penting) menunjukkan pan-myelosis dengan
diferensiasi eritroid dan granulocytic normal tetapi dengan disorganisasi spasial.
Berbeda dengan ET, megakaryocytes menunjukkan pleomorphism yang ditandai
dengan rasio nukleatlasmik yang lebih tinggi dari normal: rasio sitoplasma ditambah
 campuran karakteristik varian besar dan kecil; pengelompokan megakaryocyte adalah
hal biasa. Megakaryocytes raksasa dengan inti hyperlobated yang merupakan fitur ET
tidak terlihat di PV. Kekurangan zat besi umum terjadi pada pasien yang presentasi
tumpang tindih dengan ET dan harus diselidiki untuk mengecualikan patologi kedua.
Mutasi JAK2 V617F hadir di lebih dari 97% pasien PV dan 1-2% lebih lanjut akan
memiliki mutasi ekson 12 JAK2 (Scott et al, 2007), (Pietra et al, 2008). Exon 12
mutasi belum didokumentasikan dalam konteks ET atau PMF. Kemampuan untuk
membedakan antara ET dan PV atas dasar evaluasi trephine belum pernah diuji, atau
dievaluasi dalam pengaturan formal.

Trombositosis Pada Pasien Tuberkulosis

Trombositosis telah dilaporkan pada pasien dengan tuberkulosis miliaria atau

diseminata. Ini adalah fitur yang mencolok pada pasien tuberkulosis paru dalam
sebuah penelitian yang dilakukan oleh Morris et al, karena mereka memiliki lebih dari
50% pasien dengan thromobocytosis. Dalam penelitian ini, 26% memiliki
trombositosis dekat dengan temuan Singh KJ et al2 yang ditemukan pada 32% pasien
dengan trombositosis. peningkatan produksi trombosit dalam trombositosis reaktif
tidak jelas. Berbagai sel-sel inflamasi, sitokin dan mediator terlibat dalam
pembentukan lesi granulomatosa yang ditemukan pada tuberkulosis. Di antara mereka
interleukin-6 (IL-6) telah dikenal untuk mempromosikan produksi trombosit. 12
Karena trombosit Telah diusulkan sebagai sel kekebalan tubuh dalam beberapa tahun
terakhir, fitur morfologi khas trombosit dengan nilai PDW dan MPV yang lebih tinggi
di tuberkulosis mungkin merupakan cerminan dari bentuk platelet yang teraktivasi
seperti yang diamati untuk sebagian besar sel lain dari sistem kekebalan tubuh.
 DAFTAR PUSTAKA

Current medial diagnosis and treatment, LANGE 2016

Claire N Harrison, et al. Guideline for investigation and management of adults and children
presenting with a thrombocytosis. 2010

Yaranal, Parasappa Joteppa, et al. Hematological profile in pulmonary tuberculosis.journal origin

reasearch:2013