ANEMIA MAKROSITIK

E.M. Hidayat
Anemia Makrositik
Anemia disertai peningkatan nilai
volume eritrosit rata-rata (MCV).
Ukuran RBC normal :
(MCV : 80 100 fL dan 7 8.64 )
Makrosit : MCV > 100 fL, > 9.0
makrositosis
Keadaan dimana volume /ukuran
eritrosit lebih dari normal
(MCV > 100 fL/ > 9.0 ).
Makrositosis dapat terjadi pada :
Anemia Non Megaloblastik
Anemia Megaloblastik
Anemia makrositik non megaloblastik
Berhubungan dengan :
Peningkatan luas permukaan membran
eritrosit (increased membrane surface
area)
Peningkatan eritropoisis (accelerated
erythropoisis)
Alkoholism
COPD
Anemia makrositik non megaloblastik
dapat disebabkan
Penyakit hati (hepatic disease)
obstructive jaundice
Hipotiroidism
Alkoholism
Refractory anemia : anemia aplastik, MDS,
acquired sideroblastic anemia,
myelophthisic anemia.
Drug induced macrocytosis


Anemia Makrositik Megaloblastik
Penyebab :
Defisiensi vitamin B12
Defisiensi asam folat
Defisiensi vit B12 dan asam folat
Defisiensi Vit B12 dapat disebabkan :
Kekurangan vit B12 dalam diet :
vegetarian
Lack of intrinsic faktor :
Anemia pernisiosa , gastrectomy
Impaired ileal absorption of vit B12 :
ileitis, sprue, defective receptors
Inherited disorders of DNA synthesis
Sekunder thd : kecacingan (diphyllobothrium
latum), drugs

Asam folat
Asam folat ada dalam bentuk
polyglutamate di sayuran hijau, liver,
daging, buah.
Kebutuhan minimal/hari 50 g
Diserap di duodenum dan jejunum ,
polyglutamate monoglutamate
(5-methyl THF)
Simpanan folat di liver sangat sedikit
diet kurang, dlm beberapa bulan
defisiensi folat

Penyebab defisiensi asam folat
Kekurangan folat dalam diet
Malabsorpsi folat : sprue
Kebutuhan folat meningkat :
Kehamilan, anemia hemolitik kronik,
Hemodialisis kronik, Neoplasma
Obat antagonis thd folat.
Alkoholism
Patofisiologi : Anemia makrositik non
megaloblastik pada hepatitis & obstrucive
jaundice
Eritrosit mature : tidak dapat mensintesis
lipid kebutuhan akan lipids disuplai oleh
lipids (kolesterol & fosfatidil-
cholin/lecithin) plasma.
Proses transfer dipengaruhi antara lain oleh
LCAT (lecithin-cholesterol- acyl-
transferase), yg transfer FFA ke kolesterol
bebas kolesterol ester ke plasma
kolesterol di membran <



Pada defisiensi LCAT, jumlah kolesterol
bebas dan lecithin di membran RBC
meningkat
Pada hepatitis, aktivitas LCAT menurun
penimbunan kolesterol dan lecithin di
membran RBC, menyebabkan luas
permukaan membesar oval makrosit
dan sel target.
Makrositosis pada alkoholism
Pada alkoholisme kronik, menimbulkan
toksisitas pada sumsum tulang dan
menimbulkan kekurangan nutrisi :
defisiensi asam folat dari diet dan
vitamin B12. makrositosis
Makrosit menghilang setelah abstinence
terhadap alkohol beberapa bulan

Makrositosis pada COPD
Pada COPD terjadi retensi CO2 yang
berakibat RBC lebih banyak menahan
air (H2O) sehingga RBC membesar
Makrositosis pada hipotiroidism
Pada hipotiroidism kadar kolesterol
plasma dan trigliserida meningkat
akibat berkurangnya aktivitas enzim LPL
(lipid protein lipase) dan berkurangnya
rpembentukan reseptor LPL di hati.
Anemia makrositik megaloblastik
Disebabkan oleh gangguan sintesis
DNA, yang disebabkan defisiensi vit B12
dan/atau folat.
Merupakan penyebab utama anemia
makrositik anemia megaloblastik.

Metabolisme vit B12
Vit B12 berasal dari diet hasil sintesis
mikro-organisma.
Tubuh tidak dapat mensintesis vit B12
Absorpsi vit B12 dipengaruhi faktor intrinsik
(IF) yang disintesis oleh sel parietal di
bagian fundus lambung.
sekresi IF distimulasi oleh : methacholine,
histamin, gastrin.
Sekresi dihambat oleh : atropin, vagotomi,
H-2 receptor blocker (cimetidine).
Metabolisme vit B12 (lanjutan)
Di ileum komplek IF-B12 berikatan
dengan reseptor spesifik di membran
mikrovilli sel mukosa ileum diserap sel
ileum masuk sirkulasi darah.
Vit B12 di plasma berikatan dengan
protein pengangkut transcobalamin TC-
II, yang disintesis oleh hepatosit,

Metabolisme vit B12 (lanjutan)
Komplek TC-II vit B12 ditransportasi ke
dalam sel sumsum tulang & jaringan
lain.
Vit B12 disimpan di liver
Defisiensi TC-II anemia megaloblastik

Patofisiologi defisiensi vit B12
Penyebab utama anemia makrositik
megaloblastik : kegagalan sintesis DNA.
Dalam proses sintesis DNA, diperlukan vit B12
dan folat sebagai ko-faktor dalam proses
sintesis DNA.
Vit B12 diperlukan untuk konversi
homocysteine methionine dalam proses
perubahan methyl THF
4
THF
4
.
Methyonine synthetase
Homocysteine + metil FH4 metionine + FH4
vit B12
Peran vit B12, folat dalam sintesis DNA
Deoxyuridine thymidine DNA
monophosphate monophosphate

CH2=THF DHF asam folat

THF
Methionine

Vit B12
Homocysteine
5-methyl THF

Sintesis DNA dapat terhambat :
Konsumsi obat :
chemotherapeutic agents : methotrexate,
purin antagonis (6-mercaptopurine),
pyrimidine antagonist (cytosine
arabinoside),
obat hydroxylurea (obat vaso-occlusive
pain pada sickle cell disease),
zidovudine (obat HIV).
Anemia pernisiosa
Etiologi : impaired IF production
Pada sebagian besar penderita
ditemukan antibodi terhadap IF di
serum, cairan lambung.
Ada beberapa tipe antibodi :
Tipe I (blocking antibody)
Tipe II (binding antibody)
Anemia pernisiosa dapat menyertai
kelainan endokrin lain atau penyakit
autoimun, seperti penyakit Hashimoto,
penyakit Addison.
Defisiensi asam folat
Dietary lack of folate
Malabsorption of folate : sprue
Increased need of folate : Pregnancy,
Chronic hemolytic anemia, Hemodialisis
Drug : chemotherapeutic agents,
alkohol, oral contraceptives, phenytoin
alkoholism
Berpengaruh terhadap sumsum tulang :
vakuolisasi rubriblast, meningkatkan
serum besi, trombositopenia ringan,
menghambat respons retikulosit thd
jumlah asam folat fisiologis.
Menimbulkan malabsorpsi beberapa
bahan yang larut dalam air antara lain
asam folat
Anemia pernisiosa
Kelainan pada mukosa lambung
(proses autoimun) dinding mukosa
menipis infiltrasi sel plasma &
limphoid metaplasia usus
achlorhydria & sekresi IF kurang.
Vit B12 tidak dapat diabsorpsi usus
anemia megaloblastik
Manifestasi klinik

Tanda-tanda anemia
Ikterus (slight jaundice) akibat
meningkatnya kadar bilirubin I.
Papila di lidah menghilang, lidah jadi
halus, terutama di bagian pinggir.
Lidah berwarna merah dan nyeri.
Gejala neurologi : parestesia, abn gait
Mental : megaloblastic madness
Morfologi darah tepi & sumsum
tulang
Darah tepi :
Makrositosis (MCV > 100 fL).
RBC : oval makrosit (dibedakan dengan
makrosit pada retikulositosis (bulat,
kebiruan, polichromatophilic RBC),
makrosit pada liver disease, alkoholisme
: bulat, kemerahan)
Darah tepi (lanjutan)
Pada defisiensi berat :
anisopoikilositosis : oval makrosit,
target sel, schistosit, sferosit, tear drop
cells. RDW (red cell distribution width)
meningkat.
Benda inklusi di RBC : Howell-Jolly
body, basophilic stippling.
Granulosit : hipersegmentasi inti netrofil
segmen (lobus > 5 sebanyak > 5%),
Darah tepi (2)
Ada triad : MCV > 100, oval makrosit,
hipersegmentasi neutrofil
megaloblastik.
Pansitopenia (anemia, leukopenia,
trombositopenia)
Hitung retikulosit rendah.
Umur RBC lebih pendek, ineffective
erythropoisis, tanda2 hemolisis.
Sumsum tulang
Prekursor RBC, WBC, megakariosit
megaloblastik.
Granulosit : metamielosit dan stabcell
(batang) raksasa
Megakariosit : hiperlobulated,
pembentukan trombosit di sitoplasma
megakariosit menurun.
Parameter laboratorium lain
Kadar vit B12 serum rendah
Kadar asam folat serum rendah (bila
ada juga defisiensi folat)
Interpretasi test laboratorium

sediaan apus makrositik anemia
darah

sumsum tulang perubahan tidak ada
megaloblastik perubahan
megaloblastik

retikulosit rendah tinggi rendah

respons terapi vit B12 folat mungkin mungkin
anemia penyakit
hemolitik hati

diagnosis def. vit B12 def. folat
Diagnosis
Riwayat nutrisi penderita
Prevalensi penyakit (di daerah itu)
Pemeriksaan serum dan asam folat di
RBC, serum B12, test absorpsi B12
radioaktif
Sampel : 10 mL darah (steril), sebagian
diberi antikoagulan EDTA, sebagian lagi
dibekukan sampai dilakukan pemeriksaan
Bila mendapat antibiotika, sampel tidak
dapat digunakan
Pengobatan
diutamakan pada : sakit berat, Hb < 4 g/dL,
hamil tua, penyakit neurologik
diagnosis tidak pasti therapeutic trial
diberi folat dan vit B12 dosis tinggi.
Periksa respons terapi dgn parameter darah
(blood counts), termasuk hitung retikulosit
pada : hari ke-3, 6, 10, 14, dan 21 setelah
pengobatan.
Tidak ada respons : anemia megaloblastik (-)
atau ada komplikasi dengan anemia defisiensi
besi atau penyakit infeksi.

Pengobatan anemia megaloblastik
Vit B12 defisiensi Folat defisiensi
initial 1000 g cyanocobalamin
I.M. 6X 2 3 minggu
1 mg folat/hari selama
3 4 bulan
Mainte-
nance
1000 g I.M. 1X /bulan Koreksi penyebab
primer. 1 mg/hari atau /
minggu
Indikasi
profilaksis
Total gastrektomi, reseksi
ileum
Kehamilan, anemia
hemolitik, MDS,
dialisis, dsb
ANEMIA MAKROSITIK
Hb < normal
MCV > 100 fL
Non megaloblastik
Anemia makrositik tanpa
defek sintesis DNA :
Alkoholism
Liver disease
Mielodisplasia
Hipothyroidism
Perokok
Aplastik anemia
Obat sitotoksik, dsb


Megaloblastik
Anemia disertai defek
sintesis DNA dan
gangguan maturasi sel
darah di sumsum tulang :
Defisiensi a.folat/def.B12 :
Diet, steatorrhea/sprue
gastrektomi, drug-induced

Penyebab RBC makrosit
perbedaannya:
Def.folat-vit B12 Liver disease retikulositosis
RBC makrositik,
aniso-poikilo-
sitosis.
Target sel (-)

RBC makrositik,
aniso-
poikilositosis (-)
Target sel (+)
RBC makrositik,
Polikromasia (+)
Basofilik stippling
Target sel (-)
DNA

dTMP
DHF
Polyglutamate

THF 5,10-methylene THF
polyglutamate dUMP

THF
methionine
B12
Homocyteine
Methyl THF
Membran sel
Methyl THF plasma
mukosa usus
Diet folat

Transport vit B12
vit-B12 diet mula2 diikat IF yg diproduksi sel
parietal lambung, di plasma diikat transcobalamin II
(TC II) dibawa ke sumsum tulang & jaringan lain.
Defisiensi TC II :
anemia megaloblastik (vit B12 di plasma tidak dapat
masuk ke sumsum tulang. TC II kurang vit B12
diikat oleh TC I (glikoprotein di granulosit &
makrofag).
Pada penyakit mieloproliferatif, vit B12 banyak
terikat di TC I tidak ditransfer ke sumsum tulang
anemia megaloblastik walaupun vit B12 serum
normal.