Mengapa pada pasien terjadi trombositosis?

Trombosit
Trombosit atau platelet merupakan sel discoid berukuran kecil (0.5 – 3.0 um) yang
disintesis di sumsum tulang dan distimulasi oleh hormone trombopoietin. Sel ini berkembang dari
sel pluripotent yang dipengaruhi oleh colony-stimulating factors (CSFs) yang diproduksi oleh
makrofag, fibroblast, limfosit T, dan menstimulasi sel endotel. Sel induk dari platelet disebut
megakariosit. Setiap megakariosit mampu memproduksi sekitar 2000 platelet. Trombopoietin
bertanggungjawab dalam menstimulasi maturasi dan pelepasan platelet. Hormone ini berasal dari
ginjal dan sebagian dari spleen dan liver. Sumsum tulang tidak mengandung platelet, 80% berada
di sirkulasi dan 20% berada di spleen. Meskipun platelet tidak memiliki nucleus, mereka memiliki
granul yang dapat disekresi selama reaksi pelepasan platelet dan berisi banyak komponen biokimia
aktif seperti serotonin, ADP dan ATP. Platelet dihancurkan oleh system retikuloendotelial.

Megakariopoiesis dan Trombopoiesis

Setiap harinya, manusia dewasa memproduksi setidaknya 1x1011 platelet, produksinya
dapat meningkat 10 sampai 20 kali lipat permintaan dan 5-10 kali lipat pada stimulasi obat
trombopoietin eksogen. Produksi platelet bergantung pada proliferasi dan diferensiasi sel induk
hematopoietic dan sel progenitor menjadi megakariosit, matur, megakariosit polipoid, dan
fragmen akhirnya yaitu platelet.
Masa hidup platelet kira-kira 10 pada manusia dengan jumlah platelet normal, namun dapat
lebih pendek pada pasien dengan trombositopenia sedang (7 hari) dan berat (5 hari). Waktu
diferensiasi sel progenitor megakariosit sampai menjadi platelet yang dilepaskan ke sirkulasi
berkisar 4-7 hari. Pada kebanyakan keadaan fisiologik dan patologik, jumlah platelet berhubungan
terbalik dengan tingkat trombopoietin.

Fungsi Platelet
Platelet memainkan peran penting dalam pembentukan sumbat dan kaskade koagulasi.
Pembentukan sumbat pada tempat dimana pembuluh darah robek merupakan bentuk barrier
mekanik awal. Lumen pembuluh darah dibatasi oleh sel endotel, dan kerusakan pada pembatas ini
menimbulkan beberapa reaksi: adhesi, agregasi, pelepasan, stabilisasi clot.
Trombositosis
Trombositosis adalah peningkatan jumlah platelet lebih dari 450 x 109/L. Penyebab
meningkatnya platelet dapat primer maupun sekunder. Mekanisme yang mendasari terjadinya
gangguan reactif adalah stimulus eksternal yang menyebabkan peningkatan pembentukan
eritropoietin dan/atau trombopoietin. Hal ini dapat meningkatkan produksi platelet di sumsum
tulang. Respon ini merupakan respon fisiologis dan wajar (misalnya peningkatan platelet sebagai
respon terjadinya perdarahan) atau patologis (peningkatan platelet sebagai respon produksi growth
factors oleh tumor). Trombositosis primer seperti myeloproliferative disorders, dimana jumlah
platelet meningkat namun fungsinya menurun. Dari semua myeloproliferative disorders,
trombositemia esensial memiliki peningkatan platelet yang paling tinggi, yaitu dapat mencapai 1
juta. Penyebab sekunder diantaranya kehilangan darah akut maupun kronik, penyakit inflamasi
kronik, postsplenectomy, dan anemia defisiensi besi. Pada kasus-kasus ini, fungsi platelet tetap
normal, meskipun peningkatannya dapat berlangsung selama beberapa hari sampai minggu.

Trombositosis pada keadaan inflamasi

Inflamasi merupakan penyebab paling sering terjadinya trombositosis sekunder. Pada satu
survey, trombositosis dipercaya menjadi akibat sekunder dari satu atau lebih kondsi inflamasi pada
hampir 80 persen pasien dengan peningkatan hitung platelet. Diagnosis paling sering pada hal ini
yaitu IBS dan rheumatoid artritis. Meskipun beberapa sitokin dan limfokin meningkat, bukti paling
meyakinkan yaitu peran IL-6 dan IFN-y.
 Interleukin-6
Protein rekombinan pada IL-6 ditemukan mempengaruhi pertumbuhan dan
diferensiasi megakariosit, baik in vitro maupun in vivo. Gen IL-6 ditemukan pada
lengan pendek kromosom 7, dan mengkode produksi polipeptida 26-kDa pada
hampir semua sel jaringan dari sel T, fibroblast, makrofag, dan merupakan kunci
regulasi terjadinya respon inflamasi.
Produksi IL-6 bergantung pada adanya IL-1 dan TNF-, produksi sitokin
oleh limfosit dan monosit sebagai respon fagositosis mikroorganisme, kompleks
imun, dan beberapa stimulus imunitas didapat. Produksi IL-6 diatur secara primer
oleh peningkatan transkripsi; elemen regulator yang bertanggung jawab untuk
aktivasi IL-6 diantaranya nuclear factor-xB, protein adapter, CCAAT/enhancer
binding protein a dan C/EBPb.
IL-6 berkontribusi terhadap trombositosis pada inflamasi dengan
menstimulasi produksi TPO dari hepar. Beberapa penelitian menunjukkan pasien
dengan inflamasi menunjukkan peningkatan TPO. Stimulasi hepatosit oleh IL-6
menyebabkan peningkatan produksi TPO Mrna dan protein.

 Interferon-
Sitokin inflamasi ke dua yang berkontribusi dalam terjadinya trombositosis
pada inflamasi adalah IFN-. interferon adalah protein yang dapat memunculkan
keadaan antiviral pada sel mamalia. IFN- paling berperan terhadap efek
hematologis, termasuk supresi langsung pertumbuhan koloni pembentuk eritroid
dan aktivasi makrofag untuk mensekresi sejumlah sitokin inflamasi.
IFN- diproduksi dengan mengaktivasi limfosit T dan sel Natural Killer
sebagai respon mediator inflamasi TNF-, IL-12, dan IL-15. Efek hematologis
paling menonjol yaitu aktivasi makrofag, dan penghambatan respon proliferative
pada stem cell dan progenitor eritroid. Meskipun demikian, kontras dengan efek
menginhibisi terjadinya eritropoesis, sitokin menstimulasi pertumbuhan dan
diferensiasi megakariosit.
Pasien dengan kondisi inflamasi dan trombositosis dapat memiliki
penyebab tambahan terhadap terjadi peningkatan hitung platelet. Pada penelitian
 terbaru, pasien dengan inflammatory bowel disease, trombositosis tidak ditemukan
pada setengah subjek yang menerima terapi Fe.

Trombositosis akibat defisiensi besi

Pada anemia defisiensi besi berat, hitung platelet dapat meningkat hingga 2 juta sebagai
akibat dari stimulasi sumsum tulang. Jumlah platelet biasanya kembali ke normal setelah inisiasi
terapi zat besi. Pada pemeriksaan hitung darah lengkap, pada kasus dimana pasien mengalami
perdarahan aktif, jumlah platelet meningkat.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa defisiensi besi dapat meningkatkan diferensiasi
megakariopoiesis dan meningkatkan platelet tanpa memberikan perubahan pada megakariosit
growth factors, terutama TPO. Trombositosis akibat defisiensi besi dapat terjadi untuk
mempertahankan atau meningkatkan kapasitas koagulasi pada keadaan dimana terjadi perdarahan
kronis.
Platelet berasal dari megakariosit yang merupakan sel paling sedikti namun paling besar di
sumsum tulang. Megakariopoiesis dan pembentukkan platelet diatur oleh hematopoietic growth
factors. Trombopoietin merupakan pengatur utama terjadinya megakariopoiesis, yang
menyebabkan pembaruan diri dan peningkatan sel induk hematopoiesis, proliferasi progenitor
megakariosit, dan membantu pematangan hingga menjadi platelet. Mediator lain yang berperan
yaitu sel induk dan interleukin 3, 6, 11. Belum diketahui bagaimana defisiensi besi dapat
menyebabkan peningkatan jumlah platelet, namun efek langsung terhadap megakariopoiesis dan
peningkatan sitokin pada trombopoiesis telah diusulkan.
Meskipun kebanyakan pasien dengan trombositosis akibat inflamasi menunjukkan
peningkatan produksi hormone, nilai TPO pada pasien dengan defisiensi besi dan trombositosis
tidak meningkat. Kebalikannya, nilai EPO meningkat pada pasien dengan anemia defisiensi besi,
dan bertanggungjawab terhadap terjadinya trombositosis. Konsisten dengan hipotesis ini,
pemberian EPO pada hewan dan manusia menunjukkan peningkatan hitung platelet. Meskipun
beberapa memperkirakan bahwa hal ini merupakan hasil dari reaktivasi silang dari EPO terhadap
reseptor TPO, penelitian tentang pengikatan reseptor TPO dan EPO menyangkal hipotesis ini. Dan
juga, progenitor megakariosit yang mempresentasikan reseptor EPO, dan ikatannya dengan
hormone menyebabkan timbulnya sinyal biokimia intraselular seperti yang diinduksi oleh TPO.
 Meskipun demikian, beberapa bukti menunjukkan mekanisme patofisiologi trombositosis
lain selain anemia pada pasien dengan defisiensi besi. Misalnya, banyak pasien dengan anemia
defisiensi besi tidak menunjukkan adanya trombositosis. Lebih lanjut, nilai EPO meningkat pada
hampir semua jenis anemia, namun defisiensi besi satu-satunya anemia yang biasanya
berhubungan dengan trombositosis, selain anemia karena penyakit kronik. Sehingga, meskipun
beberapa bukti menunjukkan peningkatan EPO sebagai akibat dari anemia karena defisiensi besi
berkontribusi terhadap terjadinya trombositosis, peningkatan EPO tidak bias sepenuhnya
disebabkan karena hal itu.

Terapi
Terapi untuk trombositosis sama seperti terapi polisitemia reaktif yaitu mengobati penyakit
yang mendasarinya. Pasien dengan trombositosis reaktif mungkin juga memerlukan terapi anti
platelet seperti aspirin, untuk menurunkan risiko terjadinya thrombosis.

Analisa Kasus:
Pada pasien ini terdapat anemia dengan ditemukannya kadar hemoglobin 4,3 g/dl dan pada
pemeriksaan darah tepi didapatkan eritrosit hipokrom mikrositer yang mengesankan adanya
penyakit kronik atau defisiensi Fe. Penyakit kronik pada pasien belum terdiagnosa. Namun
berdasarkan gejala klinis dan anamnesa, didapatkan riwayat BAB hitam seperti aspal dan
konjungtiva anemis. BAB hitam atau melena mengindikasikan adanya perdarahan pada saluran
cerna bagian atas sehingga darah ikut terdigesti. Penyebab paling sering adalah ulkus peptikum,
gastritis, duodenitis, dan esophagitis. Sehingga pada pasien ini, diduga mengalami inflamasi pada
saluran cerna atas yang mengakibatkan terjadinya perdarahan yang menyebabkan hilangnya darah
dan diikuti oleh defisiensi besi. Inflamasi dan defisiensi besi, seperti telah diuraikan diatas, dapat
menjadi penyebab terjadinya trombositosis.
Referensi:
1. Ciesla, Betty. 2012. Hematology in Practice 2nd ed. Philadelphia: F. A. Davis Company.
2. Mehta, A. B., Hoffbrand, A. V. 2014. Haematology at a Glance 4th ed. UK: John Wiley
& Sons, Ltd.
3. Kaushansky, K., et al. 2016. Williams Hematology 9th ed. USA: McGraw-Hill Education.
4. Evstatiev, Rayko., et al. Iron Deficiency Alters Megakaryopoiesis and Platelet Phenotype
Independent of Thrombopoietin. American Journal of Hematology.
http://dx.doi:10.1002/ajh.23682 [diakses tanggal 5 Oktober 2017]
5. Davey, Patrick. 2014. Medicine at a Glance 4th ed. UK: John Wiley & Sons, Ltd