TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Latar belakang

Keganasan dapat disertai dengan Paraneoplastic syndromes sebanyak

40% dari angka kejadian keganasan spesifik. Sindrom ini dikelompokkan
berdasarkan organ yang terkena efek sekunder akibat adanya suatu keganasan.6
Sel neoplasma dapat memproduksi beberapa varian produk yang dapat
menstimulasi respon hormonal, neurologis, hematologi, dan dermatologi.
Paraneoplastic syndromes merupakan kumpulan gejala yang menyertai tumor
ganas ataupun jinak namun bukan disebabkan secara langsung oleh mass effect
dari tumor itu sendiri. Hampir semua tumor mempunyai potensi untuk
memproduksi sitokin dan respon imunitas.1

Masalah umum yang teramati pada beberapa pasien dengan kanker lanjut
ataupun metastasis meliputi anorexia, malaise, penurunan berat badan dan
kadang kala demam. Character tersebut mesti dipikirkan ketika mengevaluasi
pasien dengan penyakit yang tidak terdiagnosis. Kecuali pada kasus tumor
fungsional seperti glandula endokrin, gejala sistemik dari kanker biasanya tidak
spesifik seperrti lemah, anorexia, dan penurunan berat badan 2

Penemuan tanda dan gejala dari Paraneoplastic syndromes secara dini

penting karena sindroma ini dapat muncul pertama kali sebagai tanda awal
adanya keganasan ataupun rekurensi dari keganasan. Meskipun secara
manifestasi klinis sulit dibedakan dengan nonparaneoplastic syndromes, dengan
bantuan radiologi dan pemeriksaan serologis dapat membantu untuk
menyingkirkan diagnosis yang lain. 3

2.2 Definisi

Paraneoplastic syndrome adalah kelompok gangguan klinis yang terkait

dengan penyakit keganasan yang tidak langsung berkaitan dengan efek fisik dari
tumor primer atau metastasis. Sindroma ini mungkin terjadi karena produksi
tumor zat yang secara langsung atau tidak langsung menyebabkan gejala gejala
yang jauh, deplesi dari substansi normal yang mengarah ke manifestasi
paraneoplastik atau respon host terhadap tumor yang menghasilkan sindroma
tersebut. 4

2.3 Epidemiologi

Prevalensi dari terjadinya Paraneoplastic syndromes pada pasien dengan

keganasan sekitar 15%. Keganasan yang paling sering disertai dengan sindroma
ini adalahh small cell lung cancer, kanker payudara, tumor ginekologi, dan
keganasan hematologi. Usia dan jenis kelamin pasien dengan Paraneoplastic
syndromes tidak terdapat perbedaan secara signifikan 2

2.4 Manifestasi klinis Paraneoplastic syndromes

Tumor mensekresi molekul bioaktif yang dapat menyebabkan gejala

klinis seperti demam, cachexia, dan thrombophilia. Sekresi dari interleukin 6
(IL-6) mempunyai hubungan dengan terjadinya demam pada renal cell
carcinoma (RCC) dan pheochromocytoma. Keganasan lain yang berhubungan
dengan demam adalah keganasan hematologi meliputi Hodgkin lymphoma dan
large B-cell lymphoma. Untuk penegakkan diagnosis dari demam yang
disebabkan oleh paraneoplastic syndromes harus dapat menyingkirkan
penyebab demam yang lain seperti infeksi.

Cachexia dikarakteristik sebagai penurunan signifak pada berat badan

yang disebabkan karena kehilangan jaringan adipose dan otot rangka tubuh.
Cachexia pada keganasan berhubungan erat dengan prognosis yang buruk dan
timbul akibat beberapa faktor diantaranya adalah kondisi inflamasi kronis atau
dapat disebabkan oleh keadaan bukan kegasanan seperti sepsis. Keadaan ini
disebabkan oleh beredarnya faktor dalam tubuh seperti IL-6, tumor necrosis
factor-alpha (TNF-alpha), dan vascular endothelial growth factor (VEGF). IL-
6 dan VEGF disekresikan secara langsung oleh beberapa tumor diantaranya
adalah RCC, pheochromocytoma, dan kanker pankreas.
 Pasien dengan keganasan mempunyai risiko 5 kali lebih tinggi untuk
terjadinya thromboembolism. Keganasan pada ginekologis, pankreas, otak, dan
paru paru merupakan penyebab tersering terjadinya komplikasi
thromboembolism. Komplikasi ini disebabkan oleh karena beredarnya tumor
associated tissue factor (TF) dan cancer procoagulant dalam tubuh. TF yang
disekresikan dari permukaan sel keganasan pada payudara, pankreas, dan
hematologi mengiritasi extrinsic clotting cascade. Cancer procoagulant yang
diekspresikan oleh sel keganasan spesifik secara langsung mengaktifasi faktor
X. 3

2.5 Manifestasi endokrin pada paraneoplastic syndromes

Hormon dapat diproduksi dari sumber eutopik atau ektopik. Sumber

eutopik merupakan hormon yang dihasilkan dari jaringan normal tempat asalnya
berada, sedangkan sumber ektopik merupakan hormon yang dihasilkan oleh
sumber jaringan atipikal. Beragam mekanisme dapat menyebabkan produksi
hormon ektopik. Di kejadian yang langka, terjadinya penyusunan ulang genetik
dapat menyebabkan produksi hormon yang menyimpang. Sebagai contoh
translokasi dari hormon paratiroid dapat menyebabkan tingginya ekspresi
hormon paratiroid pada jaringan tersebut dibandingkan dengan kelenjar
paratiroid karena penyusunan ulang genetik menyebabkan gen dari hormon
paratiroid bertindak dibawah elemen yang bukan seharusnya. Fenomena serupa
dapat terjadi pada leukemia dan limfoma, dimana terjadi penyusunan ulang pada
genetik meskipun kejadian ini langka. Diferensiasi seluler diyakini merupakan
penyebab tersering terjadinya produksi hormon ektopik. Banyak keganasan
merupakan diferensiasi buruk dan beberapa produk dari sel kanker seperti
human chorionic gonadotropin (hCG), parathyroid hormone – related protein
(PTHrP), dan alpha fetoprotein dihasilkan pada stadium awal. 1 4
 Tabel 1.1 Paraneoplastic syndromes yang disebabkan produksi hormon
ektopik1

Produksi hormon ektopik merupakan fenomena pada keganasan yang

dapat berakibat pada manifestasi klinis. Produksi hormon yang berlebih seperti
ACTH, PTHrP, dan vasopressin dapat berujung pada morbiditas dan komplikasi
dari keganasan. Pada tabel diatas disebutkan beberapa sumber dari produksi
hormon ektopik, dan yang paling sering terjadi adalah hiperkalsemia karena
produksi berlebih dari PTHrP, hyponatremia karena berlebihnya vasopressin,
dan Cushing syndrome karena ACTH ektopik.1 4

2.4.1 Hipercalcemia malignancy

Hipercalcemia dari keganasan, merupakan sindroma endokrin

paraneoplastik yang sering dan merupakan 40% dari seluruh
hipercalcemia. Hipercalcemia dengan kanker diklasifikasikan sebagai
humoral hypercalcemia of malignancy (HHM), dimana disebabkan oleh
hormon yang bersirkulasi atau local osteolytic hypercalcemia (LOH),
yang disebabkan oleh factor paracrine local yang disekresikan oleh
hormone dalam tulang. Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
menyebabkan hampir seluruh kasus HHM sementara mediator dari LOH
pada tulang sangat bervariasi.4

a) Patogenesis

80% pasien dengan hipercalsemia malignancy memiliki HHM.

PTHrp tersusun dari 139-173 asam amino. PTHrP berikatan dengan
reseptor PTH pada tulang dan ginjal dan menyebabkan resorpsi dari
tulang, menurunkan formasi tulang, meningkatkan resorpsi kalsium dari
tubuler ginjal, peningkatan fosfaturia, dan peningkatan level cyclic
adenosine monophosofat urin, dan menyebabkan terjadinya
hipercalcemia.

20% pasisen dengan hipercalcemia mimiliki LOH dimana

hipercalsemia disebabkan oleh produksi local dari hormone atau citokin
oleh kanker yang telah menyebar ke dalam tulang atau tulang rawan. 4

b) Manifestasi klinik

Gejala awal oleh hipercalcemia (level calcium ≥ 2,6 mmol/L)

ialah malaise, fatique, anorexia, kebingungan, nyeri tulang, poliuria,
polidipsia, kelemahan, konstipasi, nausea dan vomitus. Gejala neurologis
pada hipercalsemia yang berat (>3,5 mmol/L) termasuk kebingungan,
letargi, koma dan kematian.

Kanker yang diasosiasikan dengan HHM ialah non-small cell

lung cancer dan kanker payudara, ginjal, kepala dan leher, dan histology
sel mous. Hipercalcemia tidak umum ditemukan namun menjadi lebih
umum terjadi seperti perjalanan kanker dan muncul pada 10 – 20 %
pasien yang sudah hampir meninggal. LOH dapat ditemukan pada pasien
dengan kanker payudara, mielomo, limfoma, dan leukemia.4

c) Diagnosis

Pasien dengan kanker dengan hiperkalsemia harus dievaluasi

penyabab lain daripada hiperkalsemia, termasuk penggunaan diuretic
tiazid, vitamin D atau lithium, hipertiroid, dan sarcoidosis.apabila kanker
penyebabnya telah terkontrol, peningkatan serum PHT terukur oleh
immunoassay menunjukkan hiperparatirodism primer, dimana mungkin
bertanggung jawab sebanyak 10% kasus hipercalcemia karena kanker
dan harus diterapi sesuai dengan terapi hiperparatiroidism. 1 4

d) Tatalaksana

Rata rata angka kehidupan pada pasien dengan hipercalcemia of

malignancy ialah hanya 1-3 bulan. Pencegahan hipercalcemia ulang
seharusnya dilakukan ketika kanker sepertinya telah terkontrol dengan
terapi local ataupun sistemik yang diperlukan.

Terapi HHM adan LOM hampir sama. Pasien dengan

hipercalcemia ringan- sedang (2,7-3,5 mmol/L) dapat diterapi dengan 2-
4 L hidrasi dengan saline per hari dan furosemide untuk mencegah
volume overload intravascular. Bisphophonate pamidranote (90 mg
intravena) menurunkan resorpsi osteoclastik. Terapi kombinasi diuretic
dan pamidronate menurunkan kalsium serum ke angka normal pada 90%
pasien dalam 7 hari. Dosis dapat diulang apabila diperlukan. Pada pasien
dan LOH, glukokortikoid dapat menghambat produksi sitokin yang
meningkatkan resopsi tulang.

Pasien dengan hipercalsemia berat (>3,50 mmol/L) dengan

perubahan status mental dapat diterapi dengan terapi diatas ditambahkan
dengan kalsitonin salmon, 4-8 U/kg, diberikan secara intramuscular atau
subkutaneus setiap 12 jam. Pemberian kalsitonin akan menurunkan
 serum kalsium dalam 24 jam, dan efek hipokalsemia nya dapat
diperpanjang pada pasien LOH dengan penambahan glukokortikoid.
Apabila smua agent tersebut tidak dapat menurunkan nilai serium
calcium, plicamisin dan gallium nitrat dapat ditambahkan ke dalamnya.4

2.4.2 Hiponatremia of malignancy

Hiponatremia of malignancy ( level Na+ < 130 mmol/L) biasanya

disertai dengan sekresi tidak tepat dari arginine vasopressin (AVP) dan
disebut inappropriate antidiuretik hormone secretion (SIADH). 4

a) Patogenesis

Small cell lung cancer merupakan keganasan yang menghasilkan

AVP ektopik palign sering. AVP mRNA diekspresikan dan di
translasikan, dan hasilnya diproses menjadi nonapeptide AVP yang di
sekresikan kedalam sirkulasi. AVP yang diproduksi secara ektopik
berikatan dengan reseptor di ginjal, menyebabkan retensi air dengan
menyebabkan hipoosmolalitas pada plasma dan hiperosmolaritas pada
urin.

Sekitar 15% pasien kanker dengan SIADH tidak ditemukan

adanya produksi AVP secara ektopik. Pada beberapa pasien ini, tumor
mensekresi atrial natriuretic peptide. Hormone ini menghampat
reabsorpsi natrium pada tubulus proksimal dan menghambat pelepasan
rennin dan aldosteron. Masih belum jelas bagaimana caranya
menyebabkan hiponatremia.1 4

b) Manifestasi klinik

Gejala dari SIADH tergantung pada derajat dan tingkat

keseringan onset hiponatremia. Gejala yang ringan (>120mmol/L)
termasuk sakit kepala, lemah dan kesulitan memori, gangguan
memfokuskan pikiran, fatique, nausea, vomitus, anorexia. Level natrium
serum kurang dari 125 mEq/L dan khususnya apabila terjadi dalam
waktu 48 jam dapat ditandai dengan gangguan status mental, kejang,
koma, respiratory colaps dan kematian. Ketika hiponatremia
berkembang selama waktu yang lebih lama, komplikasi neurologic dapat
tidak muncul

Hiponatremia dapat muncul pada small cell lung cancer (15%),

kanker kepala dan leher (3%), dan non-small cell lung cancer (<1%).
Hiponatremia juga dapat terjadi pada tumor otak primer, malignancy
hematologi, melanoma, sarcoma, dan gynecologic, kanker
gastrointestinal, kanker payudara, kanker prostat, dan kanker kandung
kemih.4

c) Diagnosis

SIADH dicurigai pada pasien dengan hiponatremi (serum

natrium <130 mmol/L) dan urin yang terkonsentrasi (osmolalitas >300
mosm/kg). Pasien biasanya euvolemik, tidak mempergunakan diuretic
dan memiliki tiroid danfungsi adrenal yang normal. Polidipsi
disingkirkan oleh osmolalitas dari urinnya. Pseudohiponatremia dapat
terjadi jika protein glukosa serum, trigliserida, atau protein tinggi.
Kondisi selain kanker yang dapat menyebabkan SIADH termasuk
kelaianan CNS, infeksi paru, pernapasan tekanman positif,
pneumothorax, astma, dan beberapa jenis obat yakni agen chemoterapi
(vincristine, vinblastine, cisplatin, cyclophosphamide, melphalan),
diuretic thiazid, karbamazepin, antidepressant, nikotin, dan narkotik.4

d) Tatalaksana

Terapi optimal untuk SIADH paraneoplastik adalah perawatan

dari tumor yang mendasari, yang jika berhasil, dapat menormalkan
tingkat natrium dalam hitungan minggu. Dalam jangka pendek,
pembatasan cairan (biasanya <1000ml/hari, tergantung pada derajat
hiponatremia dan tingkat ekskresi urin) dapat dilaksanakan. Bila
mungkin, ditambahkan obat obatan (misalnya opioat, antidepresan
tertentu, alkaloid vinca dan cisplatin) harus dilanjutkan.

Pemberian secara intravena (IV) cairan untuk pengobatan

SIADH membutuhkan pemahaman komposisinya. Jika osmolalitas urin
lebih tinggi dari 308 mOsm/kg, seperti yamg terjadi di SIADH, infuse
salin normal akan mengakibatkan retensi air bebas danpenurunan lebih
lanjut di tingkat natrium. Hipertonic saline (3%) memiliki osmolalitas
1026 mOsm/kg yang sering lebih dari urin, pemberiannya membutuhkan
akses vena sentral dan control kadar natrium yang sering. Asupan
protein dan natrium yang adekuat ( dengan penggunaan tablet garam jika
perlu) juga merupakan factor yang berkontribusi memperbaiki
hiponatremia dan mempengaruhi tingkat pembatasan air bebas yang
dapat digunakan.

Terapi farmakologis utama pada SIADH ialah demeclocycline

dan antagonis reseptor vasopressin. Demeclocycline mengganggun
dengan respon ginjal untuk ADH dan tidak memerlukan restriksi cairan
simultan untuk mencapai efeknya. Perjalanan waktu respon berkisar dari
hari ke minggu. Efek samping dari demeclocycline termasuk mual,
anoreksia, diare dan toksisitas ginjal (terutama dengan adanya gangguan
ginjal). Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan diabetes
insipidus (ekskresi urin terlalu encer sehingga hiponatremia). Karena
demeclocycline adalah agen antibakteri, dapat terjadi infeksi bakteri atau
jamur dalam penggunaan jangka panjang.

Dalam beberapa tahun terakhir, antagonis reseptor vasopressin

telah tersedia untuk pengobatan hiponatremia. Agen ini menghalangi
arginin vasopressin yang berikatan dengan reseptor dalam saluran
pengumpul ginjal, mengakibatkan ekskresi air bebas. Penting untuk
dicatat bahwa banyak dari pengalaman klinis penggunaan agen ini pada
pasien dengan penyebab hiponatremia, seperti gagal jantung kronis. Efek
merugikan dari conivaptan termasuk reaksi di tempat infuse, mual dan
 muntah dan diare. Efek samping dari tolvaptan meliputi mulut kering,
haus dan konstipasi. Selain itu mungkin sulit juga untuk memprediksi
secara akurat tingkat koreksi natrium serum, yang mungkin dapat terjadi
dengan cepat dalam beberapa kasus. Antagonis reseptor vasopressin
umumnya dianggap hanya setelah kegagalan restriksi cairan. 4

2.4.3. Cushing’s syndrome yang disebabkan oleh produksi ACTH ektopik

a) Etiologi

Produksi ACTH ektopik terjadi sebanyak 15 – 20 % pada pasien

dengan Cushing’s syndrome. SCLC merupakan keganasan yang paling
sering terjadi yang menyebabkan produksi ACTH ektopik diikuti dengan
keganasan pada bronkial, thymus, dan pheochromocytoma. Produkasi
ACTH ektopik disebabkan oleh meningkatnya produksi pada gen
proopiomelanocortin (POMC) yang menstimulasi pembentukan ACTH
bersamaan dengan hormon lainnya. Pada beberapa kasus keganasan,
terjadi peningkatan produksi pada POMC secara menyimpang. Namun
karena produksi ini menyimpang, maka pembentukan protein tidak dapat
terjadi sehingga produk yang dinghasilkan inaktif4

b) Manifestasi klinis

Gejala klinis dari hiperkortisolemia ditemukan pada sebagian

kecil pasien dengan produksi ACTH ektopik. Gejala umum yang muncul
berupa sulit untuk menambah berat badan dan penimbunan lemak secara
centripetal. Gejala metabolic yang terjadi aibat produksi ACTH ektopik
adalah retensi cairan dan hipertensi, hipokalemi, alkalosis metabolik,
intoleren glukosa, dan psikosis steroid. Kadar ACTH yang tinggi kadang
dapat menyebabkan hiperpigmentasi dan kulit menjadi rapuh dan mudah
memar.4
c) Diagnosis

Urine free cortisol level mengalami fluktuasi dan meningkat

sebanyak 2 sampai 4 kali dibandingkan normal, serum ACTH plasma
juga meningkat >22 pmol/L. Berkebalikan dengan ACTH yang
diproduksi pituitary, kebanyakan sumber ektopik ACTH tidak
memberikan respon pada supresi glukortikoid. Oleh karena itu
pemberian dosis tinggi steroid tidak memberikan dampak. Penggunaan
petronal sinus catheterization dapat dilakukan apabila sumber dari
ACTH masih diragukan, hasil 3 : 1 pada petronal sinus : peripheral
ACTH menunjukkan sumber ACTH di pituitary. CT atau MRI juga
berguna untuk mengevaluasi pasien dengan keganasan. Apabila
memungkinkan, dapat dilakukan positron emission tomography untuk
menentukan sumber dari ACTH.4

d) Tatalaksana

Pemilihan tatalaksana tergantung dari prognosis dan rencana

kedepannya terhadap keganasan. Terapi terhadap keganasan dapat
mengurangi kadar dari ACTH namun sulit untuk menurunkan kadar
kortisol ke normal. Adrenalektomi bukan merupakan pilihan utama
namun dapat dipertimbangkan apabila prognosis keganasan baik atau
dapat dilakukan tindakan pembedahan untuk mengobati keganasan.
Terapi farmakologis meliputi pemberian ketokonazol (300 – 600 mg
PO), metyrapone (250 – 500 mg PO setiap 6 jam), mitotane (3 – 6 g PO
dibagi 4 dosis dilakukan tapering off untuk mempertahankan kandar
produksi kortisol), atau agen lain yang dapat menghalangi sintesis dari
hormone steroid4
2.5 Manifestasi hematologi pada Paraneoplastic syndromes.

Manifestasi hematologi pada pasien dengan keganasan kurang dipahami

karena hormon yang berperan belum diidentifikasi. Peningkatan granulosit,
platelet, dan eosinophil merupakan manifestasi hematologi.

Tabel 2.2 Manifestasi hematologi pada Paraneoplastic syndromes.

5

2.5.1 Eritrositosis

Produksi ektopik eritropoetin oleh sel kanker merupakan

penyebab tersering terjadinya paraneoplastik eritrositosis. Sel
kanker memproduksi eritropoetin dimana hal ini meningkatkan
stimulasi produksi sel darah merah di sumsum tulang belakang
dan meningkatkan hematokrit. Kebanyakan pasien dengan
eritrositosis mengalami peningkatan hematokrit (>52% pada pria
dan >48% pada wanita). Secara umum kejadian ini dapat terjadi
pada 3% pasien dengan renal cell cancer,10 % pada pasien
dengan hepatoma, dan 15 % pada pasien dengan cerebellar
hemangioblastoma. Namun hampir semua kasus, eritrositosis
tidak menunjukkan gejala apapun. Untuk penegakkan diagnosis
dapat dilakukan pemeriksaan serum eritropoetin. Dapat
ditemukan peningkatan serum eritropoetin yang tidak dapat
dijelaskan pada beberapa pasien dengan RCC, hepatoma,
maupun hemangioblastoma. Apabila kanker sudah dilakukan
 reseksi total gejala ini dapat menghilang, namun apabila kanker
tidak dapat direseksi terapi dengan radiasi, kemoterapi, atau
phlebotomy dapat mengurangi gejala yang berhubungan dengan
eritrositosis.1 5

2.5.2 Granulositosis

Sekitar 30% pasien dengan tumor keras mengalami

granulositosis ( granulocyte count > 8000/ uL). Sekitar 50%
pasien dengan kanker dan granulositosis disebabkan oleh
nonparaneoplastic seperti infeksi, nekrosis tumor, pemberian
glukokortikoid, dan lainnya. Pada beberapa pasien dengan
keganasan pada paru paru, ovarium, dan kandung kemih terdapat
produksi abnormal dari granulocyte colony stimulating factor (G-
CSF), granulocyte-macrophage stimulating factor (GM-CSF),
dan interleukin 6 (IL-6). Namun untuk etiologinya sampai saat
ini belum dapat dipahami. 1 5

Pasien dengan granulositosis hamper semuanya tidak

menunjukkan gejala sehingga untuk penegakkan diagnosis dapat
dilakukan pemeriksaan hitung jenis sel darah putih dan
didapatkan peningkatan sel granulosit yang immatur.
Penatalaksanaan khusus tidak diperlukan karena gejala ini dapat
menghilang seiring dengan pengobatan pada kanker yang
menyertai.1 5

2.5.3 Trombositosis

Sekitar 35% pasien dengan trombositosis (Trombosit >

400.000/uL) disertai dengan adanya keganasan. IL-6, merupakan
etiologi terjadinya paraneoplastic trombositosis, menstimulasi
produksi platelet secara in vitro maupun in vivo. Beberapa pasien
dengan keganasan dan trombositosis mengalami peningkatan
 interleukin 6 pada plasma. Hampir semua pasien dengan
trombositosis tidak menunjukkan gejala. Kejadian trombositosis
terjadi pada 40% pasien kanker paru dan saluran cerna, 20% pada
kanker payudara, endometrium, dan ovarium, dan 10% pada
lymphoma. Pasien dengan trombositosis cenderung merupakan
kanker dengan stadium akhir dan mempunyai prognosis yang
buruk. Penatalaksanaan khusus tidak diperlukan karena gejala ini
dapat menghilang seiring dengan pengobatan pada kanker yang
menyertai.1 5

2.5.4 Eosinophilia

Eosiniophilia terjadi 1% pada pasien dengan keganasan.

Sel tumor pada lymphoma atau leukemia memproduksi IL-5
yang dapat menstimulasi eosinophil. Pasien dengan eosinophilia
juga tidak menunjukkan gejala kecuali eosinophil counts >
5000/uL dapat menyebabkan dyspnea dan wheezing.
Pemeriksaan rontgen paru menunjukkan infiltrat yang
penyebarannya merata. Eosinophilia terjadi sebanyak 10% pada
pasien dengan lymphoma, 3% pada pasien dengan kanker paru,
dan jarang terjadi pada keganasan ginekologis. Penatalaksanaan
khusus tidak diperlukan karena gejala ini dapat menghilang
seiring dengan pengobatan pada kanker yang menyertai. Namun
apabila terjadi dipsneu dapat diberikan glukokortikoid baik
secara oral atau inhalasi.1 5

2.5.5 Thrombophlebitis

Deep venous thrombosis (DVT) dan emboli paru

merupakan kondisi thrombotic yang paling sering terjadi pada
keganasan. Thrombophlebitis rekuren dapat menjadi gejala awal
keganasan. Sekitar 15% pasien dengan thrombophlebitis diikuti
dengan keganasan. Patogenesis terjadinya thromboemboli
disebabkan karena pasien sering dalam keadaan immobilized dan
tumor dapat menyebabkan obstruksi peredaran darah. Selain itu
agen kemoterapi juga dapat menyebabkan kerusakan endotel
sehingga dapat menginduksi terjadinya emboli vena.

Manifestasi klinis yang muncul biasanya adalah timbul

edema pada kaki dan pada pemeriksaan fisik ditemukan nyeri
tekan, hangat, dan kemerahan. Pasien dengan emboli paru
menunjukkan gejala seperti dipsneu, nyeri dada, dan sinkop. Pada
pemeriksaan fisik dapat ditemukan takikardi, sianosis, dan
hipotensi. Keganasan yang disertai thrombophlebitis biasanya
pada paru paru, pankreas, saluran cerna, payudara, ovarium, dan
saluran kemih.

Penegakkan diagnosis dari DVT pada pasien kanker

berdasarkan plethysmografi atau kompresi bilateral
ultrasonografi pada pembuluh darah vena di lutut. Pasien dengan
gejala emboli paru perlu dilakukan pemeriksaan rontgen paru,
elektrokardiogram, dan analisa gas darah.

Penatalaksanaan untuk DVT atau emboli paru pada

pasien dengan kanker dapat dilakukan heparin secara intravena
selama 5 hari dan dilanjutka dengan pemberian warfarin 1 sampai
2 hari setelahnya. Pada pasien dengan DVT proksimal atau
kontraindikasi terhadap heparin dapat dipertimbangkan untuk
dilakukan pemasangan filter pada vena kava inferior (
greenfield’s filter ). Pemberian warfarin sebagai profilaksis tidak
direkomendasikan oleh American society of clinical oncology.1 5
2.6 Manifestasi rematologi dan dermatologi pada paraneoplastic
syndromes.

Terdapat banyak manifestasi klinis yang meniru kondisi rematologi dan

dermatologi dimana salah satunya hal ini dapat terjadi karena keganasan ataupun
paraneoplastic syndromes yang menyebar ke musculoskeletal dan kulit. Dalam
tabel 1-3 dapat dilihat gejala beserta penatalaksanaannya
Tabel 1.3 Manifestasi rematologi dan dermatologi pada paraneoplastic
syndromes beserta penanganannya 1

Terapi pada kanker biasanya diikuti dengan hilangnya gejala

dermatologis dan rematologi, meskipun terdapat beberapa kondisi yang
dibutuhkan penangan khusus seperti yang dijelaskan pada tabel 1-3. Dari
beberapa kumpulan sindroma, prevalensi terjadinya beragam seperti sekitar 90%
pasien dengan acanthosis nigricans pada telapak tangan dan 90% pasien dengan
hypertrophic osteoarthropathy berkaitan dengan keganasan, lain halnya dengan
sweet sundrome sweet sundrome yang terjadi hanya 20% pada pasien dengan
keganasan. 3 9

2.7 Manifestasi neurologis Paraneoplastic syndromes

Manifestasi neurologis paraneoplastic syndromes / paraneoplastic

neurologic disorders (PNDs) merupakan gejala yang bukan merupakan akibat
dari metastasis atau komplikasi dari kanker seperti koagulopati, stroke,
metabolic, kondisi nutrisi, infeksi, dan efek samping dari pengobatan. 60%
pasien dengan manifestasi neurologi terjadi lebih dulu sebelum diagnosis
kanker. 8

2.7.1 Patogenesis

Hampir kebanyakan PNDs dimediasi oleh respon imun yang

disebabkan oleh protein neuronal yang diekspresikan oleh sel tumor.
 Terdapat beberapa antibody yang berhubungan dengan respon pada
pasien dengan kanker (tabel 1 – 4). Antibodi ini bereaksi terhadap sel
tumor dan deteksi adanya protein ini pada cairan serebrospinal
mengindikasikan adanya kanker. Selain itu, PNDs juga berkaitan dengan
infiltrasi pada CD4 dan CD8 sel T, aktifasi microglial, gliosis, dan
kerusakan neuron. Infiltrasi pada sel T berhubungan erat dengan
terjadinya degenerasi pada neuron. 8

Tabel 1.4 Antibodi yang berperan pada paraneoplastic syndromes

1

2.7.2 Diagnosis dan tatalaksana

Terdapat 3 konsep utama dalam penatalaksanaan PNDs. Pertama,

gejala ini sangat mungkin timbul mendahului keganasan. Kedua, gejala
neurologis timbul secara cepat sehingga dapat timbul deficit neurologis
dalam waktu singkat. Ketiga, terdapat bukti secara evidence based
 medicine bahwa penanganan yang adekuat terhadap kegansan dapat
memperbaiki gejala neurologis.

Apabila terdapat gejala pada otak, spinal cord, atau ganglia

dorsalis dapat dilakukan pemeriksaan secara klinis, radiologi, dan cairan
serebrospinal untuk menyingkirkan diagnosis keganasan. Dapat
dilakukan pemeriksaan antineuronal antibody namun memiliki tingkat
spesifisitas yang rendah yaitu sekitar 20%. Pemeriksaan MRI dan cairan
serebrospinal penting untuk menyingkirkan gejala neurologis yang
disebabkan oleh karena komplikasi dari kanker itu sendiri, meskipun
pemeriksaan MRI untuk PNDs sendiri tidak memberikan hasil yang
spesifik. Pada pemeriksaan cairan serebrospinal PNDs terdapat
pleositosis ringan sampai sedang, peningkatan konsentrasi protein, dan
terdapatnya oligoclonal bands. Pemeriksaan biopsi memberikan hasil
spesifisitas tertinggi namun sulit untuk mendapatkan sampelnya. 8

2.8 Pemeriksaan penunjang

Pasien yang diduga mengalami paraneoplastic syndromes harus

menerima sebuah pemeriksaan laboratorium lengkap dari darah, urin, dan cairan
serebrospinal.5

Complete blood count / CBC dapat menunjukkan anemia. Anemia ini

mungkin hasil dari setiap jenis kanker yang berbeda beda, atau mungkin hasil
dari kondisi jinak yang berbeda. Laju endap darah biasanya meningkat pada
pasien dengan kanker dan pada mereka dengan penyakit menular.1 Sebuah studi
mikroskopis dari leukosit sangat membantu untuk diagnosis leukemia atau
gangguan limfoma yang bersangkutan. Hypereosinophilia sering diamati pada
pasien dengan limfoma Hodgkin. Hitung trombosit harus dilakukan pada setiap
pasien dengan gejala DIC.8

Enzim darah dapat berubah bahkan pada orang sehat atau mereka yang
memiliki kondisi jinak. Peningkatan kadar plasma alanin aminotransferase
(ALT), aspartat aminotransferase (AST), LDH, dan alkalin fosfatase (ALP) yang
umumnya diamati pada pasien dengan keganasan dari sistem pencernaan serta
pada pasien dengan cedera tulang atau otot. Elektroforesis protein dari serum
dan CSF dapat menunjukkan perubahan tingkat albumin dan globulin, dan
peningkatan beta dan gamma globulin. Gamma globulin-selalu meningkat pada
pasien dengan gangguan autoimun, apakah neoplastik atau tidak. 2

Penanda tumor sangat berguna untuk diagnosis kanker tanpa gejala

klinis, tetapi kebanyakan penanda tidak spesifik untuk menentukan asal kanker.
Sebagai contoh, CEA (antigen Carcinoembryonic) meningkat pada pasien
dengan tumor payudara, paru-paru, dan saluran pencernaan, serta pada pasien
yang perokok berat. Di sisi lain, prostate-specific antigen (PSA) meningkat
hanya pada pasien dengan gangguan prostat, baik jinak (termasuk penyakit
inflamasi) ataupun ganas. Meneliti bebas PSA / rasio total akan membantu
memastikan diagnosis yang benar.2

Banyak pasien dengan gangguan paraneoplastik mungkin memiliki

autoantibodi terhadap beberapa jaringan tubuh. Demonstrasi dari autoantibodi
ini sangat penting untuk mengkonfirmasi diagnosis Paraneoplastic syndromes
dan membedakannya dari bentuk-bentuk nonneoplastic. Jenis autoantibodi
dapat dilihat pada tabel 1-4. 1

Selain itu juga dapat dilakukan pemeriksaan pencitraan. Setiap studi

pencitraan mungkin dapat berguna untuk mendeteksi tumor primer pada pasien
dengan gangguan paraneoplastik. CT scan dan MRI dari seluruh tubuh
memungkinkan deteksi dari situs dan perluasan dari tumor primer dan metastasis
yang mendasarinya.2

Skintigrafi mungkin berguna pada pasien dengan gangguan endokrin

yang berhubungan dengan tumor yang memproduksi hormon. Positron emission
tomography (PET) dan single-photon emisi computed tomography (SPECT)
dapat dilakukan untuk mengevaluasi pasien dengan gangguan neurologis.
Pemeriksaan ini memungkinkan diferensiasi PNDs dan nonparaneoplastic. 2
 Endoskopi berguna untuk mendeteksi tumor dari cabang cabang
pernapasan dan saluran pencernaan, dan juga memungkinkan pemeriksa untuk
memperoleh sampel biopsi. Biopsi kulit untuk diagnosis histopatologi
diperlukan pada pasien dengan papula wajah, untuk membedakan lesi jinak dari
yang disebabkan keganasan. 2

2.9 Tatalaksana

Pengobatan bervariasi tergantung pada jenis dan lokasi paraneoplastic

syndromes. Dua pilihan pengobatan yang ada, sebagai berikut. Pertama,
pengobatan tumor yang mendasari. Secara umum, protokol terapi yang
digunakan adalah sama seperti yang diterapkan pada pasien tanpa
paraneoplastic syndromes (operasi, radiasi, atau kemoterapi, tunggal atau dalam
kombinasi).Kedua,pengobatan pada duagaan gangguan yang dimediasi immune
yang sudah dijelaskan pada masing masing jenis paraneoplastic syndromes.
Terapi didasarkan pada imunosupresi (dengan immunoglobulin intravena,
steroid atau obat imunosupresif lainnya, atau dengan pertukaran plasma).
Perawatan bedah untuk pasien dengan paraneoplastic syndromes biasanya
diarahkan pada neoplasma yang mendasari. 1 2 3 5

2.10 Komplikasi

Karena paraneoplastic syndrome merupakan komplikasi dari kanker,

komplikasi yang mungkin hanya kematian yang terjadi sebagai akibat dari
gangguan sistem ireversibel, biasanya gagal jantung akut atau gagal ginjal. 3

2.11 Prognosis

Karena paraneoplastic syndromes berbeda secara luas dari individu ke

individu, prognosis sangat bervariasi. 3
 Daftar Pustaka

1. Kasper, D., Hauser, S., Jameson, L., Fauci, A., Longo, D. and
Loscalzo, J. Harrison's principle of internal medicine. 19th ed. New
York: McGraw-Hill education. 2015.
2. Papadakis MA, McPhee SJ, Rabow MW. Current medical diagnosis
& treatment 2017. 57th ed. New York: McGraw Hill Education;
2017.
3. Gansler T, editor. The American Cancer Society's Oncology in
Practice: Clinical Management. Oxford: American Cancer Society;
2018.
4. S., Jameson, L., Fauci, A., Longo, D. and Loscalzo, J. Harrison's
endocrinology. 4th ed. New York: McGraw-Hill education. 2016.
5. Longo, D. and Loscalzo, J. Harrison's hematology and oncology.
3rd ed. New York: McGraw-Hill education. 2016.
6. Sweeny L. Paraneoplastic Syndrome. Medicine journal. 2016 Jan;
44(1):69–72.
7. Yousaf N, Popat S. Endocrine manifestation of malignancy.
Medicine journal. 2017 Sept; 45(9):547-550.
8. Rauschkolb PK, Posner JB. Paraneoplastic Neurologic Syndromes.
The Autoimmune Diseases. 2014; chapter 58:835–51.
9. Hashefi M. Rheumatologic manifestations of malignancy.Clin
Geriatr Med. 2017; 33:73-86.