MAKALAH FARMAKOLOGI DASAR

LOVASTATIN

Dosen Pengampu : Esti Dyah Utami, M.Sc., Apt.

Disusun Oleh:

Intan Tia Nurrochmah

I1C018037

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2019
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Berdasarkan laporan WHO tahun 2005, penyakit kardiovaskular merupakan

penyebab utama kematian, yaitu sekitar 17.500.000 orang atau 30% dari penyakit
penyebab kematian di dunia (Barrios-Gonzalez dan Miranda 2010). Salah satu
penyebab utama penyakit kardiovaskular adalah tingginya konsentrasi kolesterol
dalam darah. Penyakit kelebihan kolesterol dalam darah (hiperkolesterolemia)
mengakibatkan penyempitan pembuluh darah (arterosklerosis). Arteroskerosis
berhubungan dengan penyakit jantung koroner dan penyakit pembuluh darah perifer.
Penyebab utama hiperkolesterolemia adalah faktor genetik atau bawaan dan gaya
hidup (pola makanan berlebihan; kurang aktivitas fisik; akibat kelainan metabolisme
pada diabetes militus dan hipotiroidisme). Golongan statin merupakan obat yang
banyak digunakan untuk mengatasi hiperkolesterolemia. Pada tahun 2005, penjualan
golongan statin mencapai 15,1 milyar dolar di Amerika Serikat (Emerton 2006).

Statin mencegah terjadinya aterosklerosis penyebab terjadinya kerusakan jaringan

dan penyumbatan pembuluh darah, dan juga mencegah penyakit kardiovaskular
karena berdasarkan data klinis menunjukkan bahwa statin mengurangi resiko kematian
akibat penyakit jantung koroner. Pada tahun 2006, dua jenis obat golongan statin
memimpin penjualan obat di Amerika Serikat berdasarkan majalah Fobes, yaitu $ 8,4
milyar dan $ 4,4 milyar (Barrios-Gonzalez dan Miranda 2010).

Statin menurunkan kadar kolesterol, terutama LDL (low density lipoprotein) atau
kolesterol jahat dan meningkatkan HDL (high density lipoprotein) atau kolesterol baik
sehingga mencegah terjadinya penyempitan pembuluh darah arteri. Pada makalah ini,
akan dibahas lebih lanjut mengenai obat antikolesterol golongan statin, yaitu
Lovastatin.

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Lovastatin

Lovastatin merupakan golongan obat statin. Statin menurunkan kadar

kolesterol, terutama LDL (low density lipoprotein) atau kolesterol jahat dan
meningkatkan HDL (high density lipoprotein) atau kolesterol baik sehingga mencegah
terjadinya penyempitan pembuluh darah arteri. Statin mencegah terjadinya
aterosklerosis penyebab terjadinya kerusakan jaringan dan penyumbatan pembuluh
darah, dan juga mencegah penyakit kardiovaskular karena berdasarkan data klinis
menunjukkan bahwa statin mengurangi resiko kematian akibat penyakit jantung
koroner. Lovastatin adalah senyawa penting untuk mengatasi penyakit
hiperkolesterolemia karena aktivitasnya mampu menghambat
hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktase, yang berfungsi sebagai
katalis dalam biosintesis kolesterol (Alberts et al., 1980).

Lovastatin terdapat dalam dua bentuk yaitu asam-β- hidroksi dan lakton.
Fermentasi menghasilkan lovastatin dalam bentuk asam-β-hydroksi (asam
mevalonat) sedangkan sebagai obat, lovastatin merupakan bentuk lakton yang
tidak aktif (mevinolin). Lovastatin merupakan prodrug lakton yang dihidrolisis dalam
saluran cerna menjadi turunan β-hidroksil yang aktif. Lovastatin (Altocor) tersedia
dalam bentuk lepas lambat dan bentuk biasa. Lovastatin diperoleh dari hasil biosintesis
oleh mikroorganisme (Barrios-Gonzalez dan Miranda 2010; Manzoni dan Rollini
2002; Seenivasan et al. 2008).

2.2. Farmakokinetika obat Lovastatin

Farmakokinetika obat meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi
(ADME) obat. Farmakokinetika meneliti perjalanan obat, mulai dari saat
pemberiannya, bagaimana absorbsinya, transpor dalam darah dan distribusinya ke
tempat kerjanya dan jaringan lain. Begitu pula perombakannya (biotransformasi)
dan akhirnya ekskresinya oleh ginjal (Tjay dan Rahardja, 2007).

3
 Absorbsi merupakan proses masuknya obat ke dalam tubuh. Proses absorbsi
sangat penting dalam menentukan efek obat. Setelah diabsorbsi, obat akan
didistrubusi atau disebar melalui sirkulasi darah ke seluruh badan dan harus
melalui membrane sel agar tercapai tepat pada efek aksi. Kemudian obat akan
dimetabolisme yaitu perubahan struktur kimia obat menjadi metabolit yang mudah
dikeluarkan oleh ginjal. Pada umumnya, obat dimetabolisme oleh enzim mikrosom
dan reticulum endoplasma sel hati. Kemudian obat yang sudah dirubah bentuknya,
diekskresikan, pada umumnya melalui air seni dan dikeluarkan dalam bentuk
metabolit maupun bentuk asalnya (Rikomah, 2006).
Lovastatin (Altocor) tersedia dalam bentuk lepas lambat dan bentuk biasa.
Lovastatin sebagai obat antikolesterol digunakan secara oral, dengan adanya susu
atau makanan akan meningkatkan absorpsi obat. Maka lebih baik diminum
dengan susu atau sesudah makan (kurang dari 2 jam sesudah makan). Dosis
yang diberikan untuk dewasa disesuaikan dengan respon individu, untuk dosis
awal 10 mg (kadar kolesterol total serum kurang dari 240 mg/dL) atau 20 mg
(kadar kolesterol total serum lebih dari 240 mg/dL) sekali sehari pada waktu
malam. Diet serat tinggi dapat merintangi absorpsi obat, oleh sebab itu diet
tersebut harus dikonsumsi selama beberapa jam sebelum penggunaan obat.
Rentang dosis yang disarankan adalah 20 mg hingga maskimum 80 mg/hari
dalam dosis tunggal atau dosis terbagi. Dosis terbgai dapat lebih efektif. Pada
pasien usia lanjut, efek terapi maksimum dicapai pada dosis kurang dari 40
mg/hari. Lovastatin diberikan bersamaan dengan makan malam atau saat
menjelang tidur karena sintesis kolesterol hepatik paling tinggi pada malam hari
(BPOM RI).
Absorbsi lovastatin yang terjadi di intestinal bervariasi 30%-80% (ada yang
dipengaruhi makanan dan ada yang tidak). Distribusinya >95% lovastatin dan
metabolitnya terikat protein. Metabolisme lovastatin yang merupakan pro drug
terjadi dengan uptake ke hati melalui difusi pasif. Ekskresnya >70% metabolit
lovastatin diekskresi oleh hati dengan subsequent eliminasi di feses.
Di dalam tubuh (in vivo) lovastatin diabsorpsi dari saluran gastrointestinal
kemudian dibawa ke organ hati. Dalam organ hati lovastatin dalam bentuk
lakton kembali dihidrolisis menjadi bentuk asam-β-hidroksi yang aktif
(Samiee et al. 2003).

2.3. Mekanisme dan Target Aksi Obat Lovastatin

4
 Mekanisme kerja obat adalah salah satu prinsip farmakodinamika. Mekanisme
obat secara garis besar dapat dikelompokkan menjadi mekanisme secara fisika,
secara kimiawi, melalui proses metabolisme dan secara kompetisi (Tjay dan
Rahardja, 2007). Ada beberapa tempat yang biasa menjadi target aksi obat, yaitu
kanal ion, enzim, transporter (carrier atau protein pembawa) dab reseptor.
Sebagian besar obat bekerja pada membran sel, baik pada reseptor, kanal ion,
atau suatu molekul pembawa/transporter. Sebagian besar reseptor yang telah
teridentifikasi merupakan reseptor membran. Namun, ada pula target aksi yang
ada di dalam sel, yaitu enzim dan reseptor intraseluler atau reseptor inti (Ikawati,
2008).
Lovastatin adalah senyawa penting untuk mengatasi penyakit
hiperkolesterolemia karena aktivitasnya mampu menghambat
hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktase, yang berfungsi
sebagai katalis dalam biosintesis kolesterol (Alberts et al., 1980). HMG Ko-
A reduktase adalah enzim utama yang akan mengubah HMG KoA menjadi
mevalonat. HMG KoA reduktase akan memilih berikatan dengan lovastatin
pada saat konsentrasi lovastatin lebih tinggi daripada konsentrasi HMG
KoA, sehingga proses pembentukan mevalonat tidak terjadi dan akibatnya
proses pembentukan kolesterol terhambat (Alberts et al., 1980).
Lovastatin menghambat secara kompetitif 3-hydroxy-3-methylglutaryl
coenzyme A (HMG-CoA) reductase, yang mengkatalisis biosintesis kolesterol →
pool intraselular menurun→ meningkatkan reseptor LDL dan aktivitasnya → LDL
menurun.
Lovastatin merupakan prodrug lakton yang dihidrolisis dalam saluran cerna
menjadi turunan β-hidroksil yang aktif. Bentuk aktif statin merupakan analog dari
HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) dalam sintesis kolesterol. Analog
ini menginhibisi aktivitas enzim HMG-CoA redukase sehingga produksi kolesterol
dalam hati akan berkurang. Afinitas inhibitor statin lebih tinggi beberapa kali
dibandingkan dengan substrat. Analisis kinetik menunjukkan bahwa gugus metil
pada lovastatin menyebabkan aktivitas inhibisi enzim HMG-CoA reduktase
meningkat 2 sampai 3 kali lipat dibandingkan dengan mevastatin (yang tidak
mempunyai gugus metil pada posisi 6α) (Barrios-Gonzalez dan Miranda 2010;
Manzoni dan Rollini 2002; Seenivasan et al. 2008).

5
 Struktur kristal HMG-CoA reduktase pada situs katalitik membentuk kompleks
dengan substrat dan produk (HMG-CoA, HMG, CoA, NADPH) sehingga
memberikan gambaran rinci mengenai situs aktif enzim. Situs aktif HMG-CoA
reduktase membentuk kompleks dengan enam statin yang berbeda mevastatin,
simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, dan rosuvastatin. Bentuk
kompleks antara situs aktif HMG-CoA reduktase dengan golongan statin ini
menghalangi terbentuknya kompleks antara substrat dengan enzim. Ikatan yang
terjadi antara obat golongan statin dan enzim HMG-CoA reduktase adalah ikatan
van der Waals yang bersifat ikatan kuat) (Barrios-Gonzalez dan Miranda 2010;
Manzoni dan Rollini 2002; Seenivasan et al. 2008).
2.4. Efek Obat Lovastatin
Efek obat dibagi menjadi efek terapi dan efek samping. Efek terapi obat
adalah efek yang diharapkan setelah pemberian obat. Sedangkan efek samping
obat adalah efek yang tidak diharapkan dari pengobatan yang dilakukan atau
diberikan kepada pasien, atau dengan kata lain efek samping adalah efek yang
terjadi diluar efek yang sebenarnya (Rikomah, 2016).

Efek terapi Lovastatin yaitu untuk menurunkan kolesterol, VLDL, LDL, IDL,
serta meningkatkan trigliserida. Indikasi Lovastatin yaitu menurunkan kadar
kolesterol total dan LDL pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer yang
tidak dapat diatasi dengan diet atau tindakan non-farmakologi lain serta
menurunkan kadar kolesterol pada pasien hiperkolesterolemia dan
hipertrigliseridemia. Heber (1999), menyatakan bahwa lovastatin dapat
menurunkan kadar kolesterol darah sebesar 11-32% dan kadar trigliserida
sebesar 12-19%. Pemberian lovastatin secara rutin kepada penderita
hiperkolesterolemia dapat menurunkan kadar kolesterol darah hingga 30% (Voet
et al., 1999).

Kontraindikasi lovastatin yaitu wanita hamil, menyusui, pasien dengan penyakit

hati aktif atau peningkatan serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan
sebabnya. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal (CCl<60mL/mnt): inisiasi dengan
dosis rendah & monitoring efek secara individual (BPOM RI).

Efek samping Lovastatin yaitu pusing, sakit kepala, nyeri dada, gangguan
penglihatan, hepatotoksik, miositis yang bersifat sementara.`Statin juga
menyebabkan perubahan fungsi ginjal dan efek saluran cerna atau dispepsia
(nyeri lambung, mual dan muntah). Statin juga menyebabkan perubahan uji fungsi

6
 hati (hepatitis namun jarang terjadi), parestesia, dan efek pada saluran cerna
meliputi nyeri abdomen, flatulens, konstipasi, diare, mual dan muntah. Ruam kulit
dan reaksi hipersensitivitas (meliputi angioedema dan anafilaksis) telah dilaporkan
namun jarang terjadi. Bila diduga terjadi miopati dan terjadi peningkatan kadar
kreatin kinase yang sangat tajam (lebih dari 5 kali batas atas nilai normal), atau
terjadi gejala gangguan otot yang parah, maka statin harus dihentikan (BPOM RI).

2.5. Interaksi Obat Lovastatin

Interaksi obat adalah kejadian di mana suatu zat mempengaruhi aktivitas

obat. Efek-efeknya bisa meningkatkan atau mengurangi aktivitas, atau
menghasilkan efek baru yang tidak dimiliki sebelumnya. Biasanya yang terpikir
oleh kita adalah antara satu obat dengan obat lain. Tetapi, interaksi bisa saja
terjadi antara obat dengan makanan, obat dengan herbal, obat dengan
mikronutrien, dan obat injeksi dengan kandungan infus. Interaksi obat dapat
didefinisikan sebagai modifikasi efek suatu obat akibat obat lain yang diberikan
pada awalnya atau diberikan bersamaan, atau bila dua obat atau lebih berinteraksi
sedemikian rupa sehingga keefektifan atau toksisitas satu obat atau lebih berubah
(Rikomah, 2016).

Interaksi obat bisa ditimbulkan oleh berbagai proses, antara lain perubahan
dalam farmakokinetika obat tersebut, seperti absorpsi, distribusi, metabolisme, dan
eksresi (ADME) obat. Kemungkinan lain, interaksi obat merupakan hasil dari sifat-
sifat farmakodinamik obat tersebut, misal, pemberian bersamaan antara antagonis
reseptor dan agonis untuk resptor yang sama.
Obat antikolesterol seperti lovastatin, dengan adanya susu atau makanan akan
meningkatkan absorpsi obat. Maka lebih baik diminum dengan susu atau sesudah
makan (kurang dari 2 jam sesudah makan).
Efek antihiperlipidemia suatu obat akan meningkat jika dikombinasi dengan
obat lain. Misalnya Statin + Ezetimib, Statin + niasin, Statin + niasin + RPA, namun
Statin tidak boleh dikombinasi dengan asam fibrat, khususnya gemfibrozil.

2.6. Pengembangan Obat Lovastatin

7
 BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Lovastatin adalah pilihan obat baru untuk terapi menurunkan kadar kolesterol,
yang diberikan secara oral. Lovastatin memiliki efek samping berupa pusing, sakit
kepala, konstipasi, diare, dispepsia, mual, ruam kulit, nyeri abdomen, nyeri dada,
gangguan penglihatan, miopathi, dan hepatotoksik. Pemberian Lovastatin tidak
disarankan untuk wanita hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau
peningkatan serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.
Penggunaan statin harus dikombinasikan dengan perubahan gaya hidup dan
terapi lain untuk mengurangi risiko kardiovaskuler.

8
 DAFTAR PUSTAKA

Albert, D.J., Walsh, M.L., Jonik, R.H. 1993. Aggression in humans: what is its
biological foundation?. Neurosci Biobehav Rev. Vol. 17: 405-25

Atalla, M.M., Hamed, E.R., El-Shami, A.R. 2008. Optimization of a culture medium for
increased mevinolin production by Aspergillus terreus strain. Malay J Microbiol.
Vol. 4: 6-10

Barrios-González, J. & Miranda, R.U. 2010. Biotechnological production and

applications of statins. Appl Microbiol Biotechnol. Vol. 85: 869-883

Emerton, D. 2006. Patent expiries in the US statin market: Generics to slash market
size by 80 per cent over the next ten years. J Generic Med. Vol. 4: 74

Heber, D. 1999. Cholesterol Lowering Effects of A Proprietary Chinese Red

Yeast Rice Dietary Supplement. American Journal of Clinical Nutrition.
Vol. 69 (2): 231-236.

http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-2-sistem-kardiovaskuler-0/210-
hipolipidemik/2104statin, diakses pada 3 April 2019

Ikawati, Zullies. 2008. Farmakoterapi Penyakit Sistem Pernapasan. Yogyakarta:

Pustaka Adipura

Kee, J.L. & Hayes, E. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta:
EGC

Manzoni, M. & Rollini, M. 2002. Biosynthesis and biotechnological production of statins

by filamentous fungi and application of these cholesterol-lowering drugs. Appl
Microbiol Biotechnol. Vol. 58: 555-564

Rikomah, S.E. 2016. Farmasi Klinik. Yogyakarta: Deppublish.

Samiee, S.M., Moazami, S., Haghighi, F.A., Mohseni, S., Mirdamadi, &
Bakhtiari. 2003. Screening of lovastatin production by filamenteous fungi.
Iranian Biomedical Journal.

Seenivasan, A., Subhagar, S., Aravindan, R., Viruthagiri, T. 2008 Microbial production
and biomedical applications of Lovastatin. Indian J Pharm Sci. Vol. 70: 701

9
Tjay, T.H. & Rahardja, K. 2007. Obat-Obat Penting: Kasiat, Penggunaan dan Efek-Efek
Sampingnya. Jakarta: PT Elex Media Komputindo.

Voet, D., J.G. Voet, C.W. Pratt. 1999. Fundamentals of Biochemistry. Brisbane:
John Willey and Sons.

10