Pemilihan Kemoterapi Ajuvan dan Terapi Target untuk

Kanker Payudara Stadium Awal: Pembaruan Pedoman

Praktik Klinis ASCO
Neelima Denduluri, Mariana Chavez-MacGregor, Melinda L. Telli, Andrea Eisen,
Stephanie L. Graff, Michael J. Hassett, Jamie N. Holloway, Arti Hurria, Tari A. King,
Gary H. Lyman, Ann H. Partridge, Mark R. Somerfield, Maureen E. Trudeau,
Antonio C. Wolff, dan Sharon H. Giordano
Journal of Clinical Oncology. 2018. Vol. 36 (23).

Abstrak
Tujuan: Untuk memperbarui pedoman ASCO yang diadaptasi dari pedoman Cancer
Care Ontario mengenai regimen kemoterapi ajuvan selektif untuk kanker payudara
stadium dini dan terapi target ajuvan untuk kanker payudara.
Metode: Sebuah Expert Panel meninjau literatur sistematik dengan pendekatan sinyal
untuk mengidentifikasi data praktik baru yang dapat memperbaiki rekomendasi
praktik sebelumnya.
Hasil: Expert Panel tersebut meninjau penelitian yang menilai pemberian
capecitabine setelah pemberian kemoterapi kombinasi anthracycline dan taxane
preoperatif pada pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2-negatif dan
adanya residu invasif saat pembedahan; tambahan ajuvan pertuzumab selama 1 tahun
pada kemoterapi kombinasi dan trastuzumab untuk pasien kanker payudara stadium
dini dengan HER2-positif; dan penggunaan neratinib sebagai terapi ajuvan lanjutan
untuk pasien yang telah mendapatkan kemoterapi kombinasi dan terapi ajuvan
trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2-positif.
Rekomendasi: Pasien dengan kanker payudara stadium dini HER2-negatif dengan
residu invasif patologis saat pembedahan setelah mendapatkan terapi anthracycline
dan taxane preoperatif dapat diberikan ajuvan capecitabine selama enam hingga
delapan siklus. Dokter dapat menambahkan ajuvan pertuzumab pada kemoterapi
kombinasi dengan basis trastuzumab selama 1 tahun pada pasien dengan kanker
payudara stadium dini risiko tinggi dan HER2-positif. Dokter dapat menggunakan
terapi ajuvan lanjutan dengan neratinib setelah pemberian trastuzumab pada pasien
dengan kanker payudara stadium dini dengan HER2-positif. Neratinib dapat
menyebabkan diare, sehingga profilaksis untuk diare harus diberikan.

THE BOTTOM LINE

Pemilihan Kemoterapi Ajuvan Optimal dan Terapi Target untuk Kanker Payudara
Stadium Dini: Pedoman Praktik Klinis ASCO
 Apakah ajuvan capecitabine harus diberikan setelah pemberian kemoterapi
kombinasi anthracycline dan taxane selesai pada pasien kanker payudara stadium
dini dengan HER2-negatif dan residu invasif saat pembedahan?
 Apakah ajuvan pertuzumab selama 1 tahun harus diberikan dengan kemoterapi
kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium dini dengan
HER2-positif?
 Apakah neratinib harus diberikan sebagai terapi ajuvan lanjutan untuk pasien yang
telah mendapatkan kemoterapi kombinasi dan terapi ajuvan berbasis trastuzumab
dengan kanker payudara stadium dini dan HER2-positif)?
Populasi Target
Pasien yang dianggap atau mendapatkan terapi sistemik setelah pembedahan definitif
untuk kanker payudara stadium dini, merupakan kanker invasif stadium I hingga IIIC.
Target Pembaca
Ahli onkologi, ahli patologi, ahli bedah, perawat onkologi, pasien, dan perawat.
Metode
Expert Panel dibentuk untuk menyusun rekomendasi pedoman praktik klinis
berdasarkan tinjauan literatur medis mengenai penggunaan kemoterapi ajuvan
sitotoksik dan terapi yang menargetkan human epidermal growth factor receptor 2
(HER2).
Pembaruan Rekomendasi
Pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2-negatif dan residu invasif
patologi saat pembedahan setelah mendapatkan terapi anthracycline dan taxane
preoperatif dapat diberikan ajuvan capecitabine enam hingga delapan siklus. (Tipe:
berbasis bukti, keuntungan lebih besar dari kerugian; kualitas bukti: intermediet;
kekuatan rekomendasi: sedang).
Pernyataan. Jika dokter memutuskan untuk menggunakan capecitabine, maka Expert
Panel mendukung penggunaan ajuvan capecitabine pada pasien dengan reseptor
hormon-negatif, HER2-negatif. Dosis capecitabine yang digunakan pada penelitian
CREATE-X (1,250 mg/m2 dua kali perhari) dikaitkan dengan tingginya efek
toksisitas pada pasien usia ≥ 65 tahun.
Dokter dapat menambahkan ajuvan pertuzumab selama 1 tahun pada kemoterapi
kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker payudara HER2-positif berisiko
tinggi. (Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar dari kerugian; kualitas bukti:
tinggi; kekuatan rekomendasi: sedang).
Pernyataan. Expert Panel mendukung penggunaan pertuzumab pada pasien kanker
payudara HER2-positif dengan nodus-positif dengan anggapan tidak adanya
keuntungan yang diberikan pada pasien nodus-negatif. Setelah pemantauan selama
3.8 tahun, pertuzumab menunjukan keuntungan DFS sedang. Analisis pertama tidak
menunjukan keuntungan OS pada semua populasi. Tidak ada data yang menjelaskan
durasi pemberian pertuzumab pada pasien yang mendapatkan neoajuvan pertuzumab
dan mencapai respon komplit patologis.
Dokter dapat menggunakan terapi ajuvan tambahan dengan neratinib setelah
pemberian trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2-
positif (Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar dari kerugian; kualitas bukti:
tinggi; kekuatan rekomendasi: sedang). Neratinib menyebabkan diare, sehingga
profilaksis diare harus diberikan pada pasien.
Pernyataan. Expert Panel mendukung penggunaan neratinib pada pasien dengan
HER2-positif, reseptor hormon-positif, dan nodus positif. Pemantauan selama 5.2
 tahun tidak menunjukan keuntungan pada OS. Pasien yang mendapatkan neratinib
dalam 1 tahun penyelesaian pemberian trastuzumab menunjukan keuntungan yang
besar.
Tidak ada data mengenai keuntungan neratinib pada pasien yang juga mendapatkan
pertuzumab sebagai neoajuvan atau ajuvan.

PENDAHULUAN
Pada tahun 2016, ASCO mempublikasikan pedoman adaptasi dari Cancer Care
Ontario mengenai regimen kemoterapi ajuvan selektif terhadap kanker payudara
stadium dini dan terapi target ajuvan untuk kanker payudara dengan human epidermal
growth factor receptor 2 (HER2)-positif.1 ASCO memperbarui pedoman dengan
interval yang ditentukan oleh Update Steering Group of the original Expert Panel.
Publikasi penelitian fase III terbaru2-5 relevan dengan perawatan klinis pada pasien
dengan kanker payudara yang disarankan oleh pembaruan ini.
Fokus dari pembaruan pedoman adaptasi tahun 2016 menyediakan rekomendasi
terbaru untuk (1) tambahan ajuvan capecitabine setelah pemberian kemoterapi
kombinasi anthracycline dan taxane pada pasien kanker payudara stadium dini,
kanker payudara stadium dini dengan HER2-negatif dan adanya residu saat
pembedahan; (2) tambahan ajuvan pertuzumab selama 1 tahun pada kemoterapi
kombinasi dan trastuzumab; dan (3) penggunaan neratinib sebagai terapi ajuvan
lanjutan pada pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2 yang meningkat
atau diekspresikan secara berlebihan. Rekomendasi tetap dari pedoman ASCO 2016
tidak berubah karena tidak ada data terbaru yang dapat mendukung perubahan
rekomendasi tersebut.

Tabel 1. Daftar rekomendasi dari adaptasi pedoman ASCO 2016 dan dari pembaruan
pedoman ASCO 2018
Rekomendasi Tingkat Bukti
Rekomendasi dari Pembaruan Pedoman tahun 2018
Pasien kanker payudara stadium dini dengan Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar
HER2-negatif dan residu invasif patologi saat dari kerugian; kualitas bukti: intermediet;
pembedahan setelah mendapatkan terapi kekuatan rekomendasi: sedang.
anthracycline dan taxane preoperatif dapat
diberikan ajuvan capecitabine enam hingga
delapan siklus.
Pernyataan. Jika dokter memutuskan untuk
menggunakan capecitabine, maka Expert
Panel mendukung penggunaan ajuvan
capecitabine pada pasien dengan reseptor
hormon-negatif, HER2-negatif. Dosis
capecitabine yang digunakan pada penelitian
CREATE-X (1,250 mg/m2 dua kali perhari)
dikaitkan dengan tingginya efek toksisitas
pada pasien usia ≥ 65 tahun.
Dokter dapat menambahkan ajuvan pertuzumab Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar
selama 1 tahun pada kemoterapi kombinasi dari kerugian; kualitas bukti: tinggi; kekuatan
berbasis trastuzumab pada pasien kanker rekomendasi: sedang.
payudara HER2-positif berisiko tinggi.
Pernyataan. Expert Panel mendukung
penggunaan pertuzumab pada pasien kanker
payudara HER2-positif dengan nodus-positif
dengan anggapan tidak adanya keuntungan
yang diberikan pada pasien nodus-negatif.
Setelah pemantauan selama 3.8 tahun,
pertuzumab menunjukan keuntungan DFS
sedang. Analisis pertama tidak menunjukan
keuntungan OS pada semua populasi. Tidak
ada data yang menjelaskan durasi pemberian
pertuzumab pada pasien yang mendapatkan
neoajuvan pertuzumab dan mencapai respon
komplit patologis.
Dokter dapat menggunakan terapi ajuvan Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar
tambahan dengan neratinib setelah pemberian dari kerugian; kualitas bukti: tinggi; kekuatan
trastuzumab pada pasien kanker payudara rekomendasi: sedang.
stadium dini dengan HER2-positif Neratinib
menyebabkan diare, sehingga profilaksis diare
harus diberikan pada pasien.
Pernyataan. Expert Panel mendukung
penggunaan neratinib pada pasien dengan
HER2-positif, reseptor hormon-positif, dan
nodus positif. Pemantauan selama 5.2 tahun
tidak menunjukan keuntungan pada OS.
Pasien yang mendapatkan neratinib dalam 1
tahun penyelesaian pemberian trastuzumab
menunjukan keuntungan yang besar.
Rekomendasi yang tidak berubah dari Pedoman tahun 2016
Pada pasien yang dapat menoleransi, penggunaan regimen yang mengandung anthracycline-taxane
dianggap sebagai strategi optimal untuk kemoterapi ajuvan, terutama pada pasien yang berisiko
tinggi.
Untuk pasien berisiko tinggi yang tidak mendapatkan taxane, regimen tiga-obat anthracycline
dengan dosis optimal (dosis doxorubicin ≥ 240 mg/m2 atau epirubicin ≥ 600 mg/m2 tetapi tidak
lebih dari 720 mg/m2) yang mengandung cyclophosphamide dapat direkomendasikan. Dosis
kumulatif dari doxorubicin dalam regimen dua-obat tidak boleh melebihi 240 mg/m2.
Gemcitabine atau capecitabine tambahan pada regimen acycline-taxane tidak direkomendasikan
untuk kemoterapi ajuvan.
Pada pasien usia ≥ 65 tahun, capecitabine tidak direkomendasikan sebagai kemoterapi ajuvan
pengganti dari regimen standar seperti doxorubicin-cyclophosphamide atau cyclophosphamide-
methotrexate-fluorouracil (dengan cyclophosphamide oral).
Untuk pasien yang kontraindikasi dengan anthracycline-taxane, cyclophosphamide-methotrexate-
fluorouracil (dengan cyclophosphamide oral) merupakan kemoterapi alternatif untuk doxorubicin-
cyclophosphamide. Panel ASCO menjelaskan cyclophosphamide-methotrexate- klasik
(cyclophosphamide oral hari 1 hingga hari ke-14 dengan methotrexate-fluorouracil intravena hari 1
dan 8, diulang satu kali setiap 28 hari selama enam siklus) sebagai regimen cyclophosphamide-
methotrexate-fluorouracil ajuvan yang gagal. Tetapi, Panel juga menjelaskan bahwa regimen
cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracil yang diberikan satu kali setiap 21 hari sering
digunakan dalam praktik klinis dan telah diterima oleh beberapa uji klinis (seperti TAILORx)
berdasarkan toleransi pasien meskipun data efektivitas dari uji kontrol acak tidak ada.
Regimen kemoterapi ajuvan yang dapat digunakan pada pasien kanker payudara stadium dini:
 Fluorouracil-eoirubicin-cyclophosphamide x 3 → docetaxel x 3 (lebih unggul dari fluorouracil-
epirubicin-cyclophosphamide x 6)
 Doxorubicin-cyclophosphamide x 4 → docetaxel x 4 (lebih unggul dari doxorubicin-
cyclophosphamide x 4)
 Docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide x 6 (lebih unggul dari fluorouracil-doxorubicin-
cyclophosphamide x 6)
 Doxorubicin-cyclophosphamide x 4 → paclitaxel diberikan satu kali per minggu
 Dosis padat doxorubicin-cyclophosphamide → paclitaxel diberikan satu kali setiap 2 minggu
 Dosis padat epirubicin 90 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2 setiap 2 minggu selama 4
siklus → paclitaxel 175 mg/m2 setiap 2 minggu selama 4 siklus
Docetaxel-cyclophosphamide x 4 direkomendasikan sebagai alternatif untuk doxorubicin-
cyclophosphamide x 4 dan meningkatkan DFS serta OS. Cyclophosphamide-methotrexate-
fluorouracil klasik dengan cyclophosphamide oral selama enam siklus dapat dijadikan pilihan lain.
Panel ASCO menjelaskan cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracil (cyclophosphamide oral
hari 1 hingga hari ke-14 dengan methotrexate-fluorouracil intravena hari 1 dan 8, diulang satu kali
setiap 28 hari selama enam siklus) sebagai regimen cyclophosphamide-methotrexate-fluorouracil
ajuvan yang gagal. Tetapi, Panel juga menjelaskan bahwa regimen cyclophosphamide-
methotrexate-fluorouracil yang diberikan satu kali setiap 21 hari sering digunakan dalam praktik
klinis dan telah diterima oleh beberapa uji klinis (seperti TAILORx) berdasarkan toleransi pasien
meskipun data efektivitas dari uji kontrol acak tidak ada.
Hanya pasien dengan kanker payudara HER2-positif (ekspresi yang berlebihan berdasarkan
pemeriksaan imunohistokimia [3+] atau peningkatan ekspresi berdasarkan pemeriksaan hibridisasi
in situ [rasio ≥ 2.0 atau rata-rata jumlah HER2 ≥ 6.0]) harus diberikan ajuvan trastuzumab.
Kemoterapi dengan trastuzumab direkomendasikan pada semua pasien dengan kanker payudara
HER2-positif nodus-positif dan untuk pasien dengan kanker payudara HER2-positif nodus-negatif
(> 1 cm).
Terapi trastuzumab dapat dipertimbangkan pada tumor kecil dan nodus-negatif (≤ 1 cm)
Trastuzumab dapat diberikan dengan regimen kemoterapi ajuvan yang dapat diterima.
Pemberian trastuzumab dengan regimen kemoterapi anthracycline tidak direkomendasikan karena
dapat meningkatkan kardiotoksisitas.
Trastuzumab harus diberikan secara bersamaan dengan regimen kemoterapi non-anthracycline.
Efek kardiotoksisitas yang rendah terlihat pada docetaxel-carboplatin-trastuzumab dibandingkan
dengan doxorubicin-cyclophosphamide → docetaxel-trastuzumab, dan docetaxel-carboplatin-
trastuzumab direkomendasikan untuk pasien dengan risiko tinggi kardiotoksisitas.
Tidak ada bukti fase III untuk penambahan trastuzumab pada beberapa regimen kemoterapi, seperti
docetaxel-cyclophosphamide. Tetapi regimen tersebut dapat digunakan dan dan dapat dijadikan
pilihan, terutam untuk meminimalkan efek kardiotoksik pada beberapa pasien.
Pasien harus diberikan ajuvan trastuzumab selama 1 tahun dengan penilaian fungsi jantung yang
teratur saat pemberian regimen.
PERTANYAAN MENGENAI PERBARUAN PEDOMAN
Pertanyaan 1: Apakah ajuvan capecitabine harus diberikan setelah pemberian
kemoterapi kombinasi anthracycline dan taxane selesai pada pasien kanker payudara
stadium dini dengan HER2-negatif dan residu invasif saat pembedahan?
Pertanyaan 2: Apakah ajuvan pertuzumab selama 1 tahun harus diberikan dengan
kemoterapi kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium
dini dengan HER2-positif?
Pertanyaan 3: Apakah neratinib harus diberikan sebagai terapi ajuvan lanjutan untuk
pasien yang telah mendapatkan kemoterapi kombinasi dan terapi ajuvan berbasis
trastuzumab dengan kanker payudara stadium dini dan HER2-positif)?

METODE
Proses Pembaruan Pedoman

ASCO menggunakan pendekatan “sinyal” untuk membantu perbaruan pedoman.6

Pendekatan ini mengidentifikasi data praktik terbaru yang dapat memperbaiki
rekomendasi praktik yang telah ada. Pendekatan ini bergantung pada pencarian
literatur dan tenaga ahli dari anggota panel ASCO untuk mengidentifikasi sinyal.
Untuk pembaruan ini, uji coba ajuvan, teracak dengan tiga fase III terhadap
capecitabine, pertuzumab, dan neratinib memberikan sinyal.2-5 Berdasarkan sinyal
terbesar dari penelitian ini, ASCO Breast Cancer Advisory Group mengurut
pembaruan pedoman terapi berdasarkan prioritas yang paling tinggi. ASCO
mengadakan Expert Panel untuk meninjau bukti dan menyusun pembaruan
rekomendasi untuk praktik.
Pedoman tinjauan sistematik tersebut disusun oleh Expert Panel multidisiplin, yang
menyertakan perwakilan pasien dan anggota ASCO dengan ahli metodologi
penelitian kesehatan. Expert Panel tersebut melakukan penelitian terhadap database
PubMed untuk mengidentifikasi uji kontrol acak tambahan terhadap tiga pertanyaan
klinis. Informasi tambahan mengenai hasil pencarian literatur dan strategi penelitian
dan hasilnya, serta diskusi mengenai pendekatan sinyal ASCO untuk memperbarui
pedoman, tersedia di www.asco.org/breast-cancer-guidelines. Data Supplement juga
memasukan diagram QUORUM dari pembaruan penelitian dan pertanyaan klinis.
Seluruh Expert Panel (Table A1) berkontribusi untuk menyusun pedoman,
menyediakan tinjauan kritis, dan menyelesaikan rekomendasi pedoman. ASCO
Clinical Practice Guidelines Committee meninjau dan menyetujui seluruh pedoman
ASCO. Semua pendanaan untuk administrasi penelitian ditanggung oleh ASCO.

Guideline Disclaimer
Pedoman praktik klinis dan pedoman lain yang dipublikasikan dalam artikel ini
disediakan oleh American Society of Clinical Oncology, Inc. (“ASCO”) untuk
membantu dalam membuat keputusan klinis. Informasi tersebut tidak dapat dianggap
sebagai inklusif akurat dari semua penanganan yang tepat atau metode perawatan atau
sebagai standar perawatan. Dengan perkembangan penelitian yang cepat, bukti
terbaru akan muncul ketika informasi tersebut dikembangkan dan ketika informasi
tersebut dipublikasikan atau dibaca. Informasi tersebut tidak diperbarui terus menerus
dan tidak menunjukan bukti terbaru. Informasi tersebut hanya ditujukan untuk topik
tertentu dan tidak dapat diaplikasikan untuk intervensi, penyakit, atau stadium lain.
Informasi tersebut tidak dapat menjelaskan perawatan medis lain. Informasi ini tidak
dapat menggantikan keputusan tenaga ahli, karena informasi tersebut tidak dapat
diaplikasikan untuk variasi individual. Rekomendasi menunjukan konfidensi tinggi,
sedang, atau rendah dimana rekomendasi tersebut menunjukan keuntungan dari terapi
yang diberikan. Penggunaan kata “harus”, “tidak harus”, “sebaiknya”, “sebaiknya
tidak” yang menunjukan efek terapi dapat direkomendasikan atau tidak
direkomendasikan untuk sebagian besar atau beberapa pasien, tetapi dokter secara
leluasa dapat memilih terapi lain untuk kasus individual. Pemilihan terapi harus
ditentukan oleh dokter dengan mempertimbangkan kondisi individual pasien.
Informasi ini tidak wajib digunakan. ASCO memberikan informasi dengan dasar “apa
adanya”, dan tidak menjamin, menyatakan, atau menyiratkan informasi tersebut.
ASCO tidak menjamin penggunaan informasi ini untuk kepentingan tertentu. ASCO
tidak bertanggung jawab terhadap segala jenis cedera atau kerusakan pada pasien atau
properti yang terjadi pada saat penggunaan informasi atau saat terjadi kesalahan atau
kelalaian.
Pedoman dan Konflik Berkepentingan. Expert Panel disusun sesuai dengan ASCO’s
Conflict of Interest Policy Implementation for Clinical Practice Guidelines
(http://www.asco.org/rwc). Semua anggota Expert Panel menyelesaikan format
disclosure, yang membutuhkan penjelasan mengenai finansial dan kepentingan lain,
termasuk hubungan dengan entitas komersial yang mengalami dampak komersil
akibat aplikasi pedoman tersebut. Jenis disclosure tersebut termasuk pekerjaan;
kepemimpinan; saham atau kepemilikan; peran honor, konsultasi, atau penasehat;
juru bicara; pendanaan penelitian; patensi, royalty, dan kepemilikan intelektual lain;
pernyataan ahli; perjalanan, akomodasi, biaya; dan hubungan lain. Sesuai dengan
ketentuan, anggota Expert Panel tidak membuka rahasia mengenai hubungan yang
terjadi di bawah peraturan tersebut.

HASIL
Pencarian berbagai laporan dalam PubMed yang dipublikasikan dari Juli 2015 hingga
Desember 2017 yang meneliti ketiga pertanyaan klinis tersebut berhasil
mengumpulkan 54 laporan: 21 laporan mengenai capecitabine, 29 laporan mengenai
pertuzumab, dan empat laporan mengenai neratinib. Setelah peninjauan terhadap
abstrak yang teridentifikasi, empat artikel yang melaporkan tiga fase III uji klinis
dipilih untuk ditinjau oleh Expert Panel.
Satu artikel melaporkan hasil uji CREATE-X (Capecitabine for Residual Cancer as
Adjuvant Therapy)2 mengenai ajuvan capecitabine setelah pemberian kemoterapi
preoperatif pada pasien kanker payudara dengan HER2-negatif dan residu invasif
setelah pemeriksaan patologi (Tabel 2). Artikel lain melaporkan hasil dari uji
APHINITY (penelitian mengenai penambahan pertuzumab terhadap kemoterapi dan
trastuzumab sebagai terapi ajuvan pada pasien kanker payudara primer dengan human
 epidermal growth receptor 2 [HER2]-positif)3 mengenai ajuvan pertuzumab sebagai
tambahan pada kemoterapi kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker
payudara stadium dini dengan HER2-positif (Tabel 3). Dua artikel melaporkan hasil
dari uji ExteNET (neratinib setelah terapi ajuvan berbasis trastuzumab pada pasien
kanker payudara dengan HER2-positif) mengenai pemberian neratinib4,5 setelah
pemberian terapi ajuvan trastuzumab (Tabel 4). Chan dkk.4 melaporkan hasil setelah
pemantauan selama 2 tahun; penelitian terbaru, Martin dkk.5 melaporkan hasil dari
analisis data uji coba selama 5 tahun.

Tabel 2. Hasil Penelitian Fase III mengenai Pemberian Capecitabine Setelah

Kemoterapi Kombinasi Standar Anthracycline dan Taxane Preoperatif pada Pasien
dengan Kanker Payudara HER2-negatif dan Residu Invasif: CREATE-X
Peneliti
Intervensi/ Hasil Jumlah Survival Kualitas Hasil luaran
Perbandingan utama pasien OS PFS hidup keselamatan
Masuda Capecitabine ditambah Utama: 443 Median: Median: NA Sindrom tangan-
dkk terapi standar (terapi DFS 89.2 74.1 kaki merupakan
endokrin pada pasien efek samping yang
dengan ER+ disertai paling sering
radioterapi, jika ditemukan, terjadi
memiliki indikasi) pada 325 pasien
Terapi standar Sekunder: 444 Median: Median: (73.4%), termasuk
OS 83.6 67.6 49 (11.1%) dengan
HR HR derajat 3 pada
untuk untuk kelompok
kematian kekamb capecitabine dan 0%
, 0.59; uhan, pada kelompok
95% CI, kanker dengan terapi
0.39 kedua, standar.
hingga atau
0.90, p = kematia
0.01 n, 0.70;
95% CI,
0.53
 hingga
0.92, p
= 0.01

PERBARUAN REKOMENDASI
Pertanyaan Klinis 1
Apakah ajuvan capecitabine harus diberikan setelah pemberian kemoterapi kombinasi
anthracycline dan taxane selesai pada pasien kanker payudara stadium dini dengan
HER2-negatif dan residu invasif saat pembedahan?
Rekomendasi. Pasien kanker payudara stadium awal dengan HER2-negatif dan residu
invasif patologis saat pembedahan setelah pemberian terapi anthracycline dan taxane
preoperatif dapat diberikan ajuvan capecitabine selama enam hingga delapan siklus.
(Jenis: berbasis bukti, keuntungan melebihi kerugian; kualitas bukti: intermediet;
kekuatan rekomendasi: sedang)
Pernyataan: Jika dokter memutuskan untuk menggunakan capecitabine, maka Expert
Panel mendukung penggunaan ajuvan capecitabine pada pasien kanker payudara
dengan reseptor hormon negatif, HER2-negatif. Dosis capecitabine yang digunakan
pada penelitian CREATE-X (1.250 mg/m2 dua kali perhari) dikaitkan dengan
toksisitas yang tinggi pada pasien usia ≥ 65 tahun.
Tinjauan dan analisis literatur. Uji klinis fase III teracak CREATE-X menguji
dampak pemberian ajuvan capecitabine selama enam hingga delapan siklus pada
penderita yang bebas penyakit (disease-free survival (DFS)) dan pada overall
survival (OS) dari 910 pasien Asia dengan kanker payudara stadium I hingga IIIB,
HER2-negatif yang mendapatkan terapi kuratif dengan neoajuvan anthracycline,
taxane, atau terapi kombinasi anthracycline dan taxane.2 Pasien yang memenuhi
syarat terbukti memiliki jaringan residu invasif saat pembedahan di payudara
dan/atau nodus aksilla setelah pemberian kemoterapi kombinasi. Pasien secara acak
diberikan capecitabine oral selama enam hingga delapan siklus dengan dosis 1.250
mg/m2 dua kali perhari pada hari ke-1 hingga hari ke-14 dari siklus 21 hari. Pasien
dengan reseptor hormon positif (n = 601; 68%) dan reseptor hormon negatif (n = 286;
32%) dimasukan dalam penelitian, dan 57% pasien mengalami premenopause saat
permulaan penelitian. Pasien mendapatkan sejumlah regimen neoajuvan, 95% pasien
mendapatkan terapi anthracycline dan taxane secara bertahap atau berkelanjutan;
fluorouracil intravena diberikan pada 60% pasien sebagai terapi neoajuvan. Terapi
endokrin ajuvan diberikan pada semua pasien dengan reseptor hormon positif.
Penelitian tersebut dihentikan lebih cepat setelah titik akhir pertama dari DFS
terpenuhi; median waktu pemantauan pada akhir analisis adalah 3.6 tahun. Laju DFS
pada 5 tahun yaitu 74.1% pada kelompok yang mendapatkan capecitabine dan 67.6%
pada kelompok kontrol (hazard ratio [HR], 0.70; 95% CI, 0.53 hingga 0.92; p = 0.01)
untuk semua pasien, dengan perbedaan absolut sekitar 6.5%. OS, titik akhir kedua,
juga lebih baik pada kelompok capecitabine, dengan perbandingan 89.2% dan 83.6%
(HR, 0.59; 95% CI, 0.39 hingga 0.90; p = 0.01), dengan perbedaan absolut sekitar
5.6%.2
Pasien kanker payudara dengan triple-negatif (DFS: 69.8% vs. 56.1%, HR, 0.58, 95%
CI, 0.39 hingga 0,87; OS: 78.8% vs. 70.3%, HR, 0.52, 95% CI, 0,30 hingga 0.90) dan
kanker payudara dengan reseptor hormon positif (DFS: 76.4% vs. 73.5%, HR, 0.81,
95% CI, 0.55 hingga 1.17; OS: 93.4% vs. 90%, HR, 0.73, 95% CI, 0.38 hingga 1.40)
menunjukan keuntungan dari capecitabine. Meskipun efek yang didapatkan lebih
besar pada pasien dengan reseptor hormon negatif, uji interaksi untuk efek terapi
berdasarkan status reseptor hormon tidak menunjukan hasil statistik yang signifikan
(p = 0.21).2
CREATE-X merupakan penelitian pertama mengenai pemberian ajuvan capecitabine
kepada pasien berisiko tinggi berdasarkan residu penyakit saat pembedahan setelah
pemberian kemoterapi kombinasi neoajuvan. Beberapa penelitian lain menguji
pemberian tambahan capecitabine pada terapi ajuvan kombinasi anthracycline dan
taxane pada pasien kanker payudara non-selektif.
Fase III uji Finland Capecitabine teracak (FinXX) dilakukan pada 1,500 pasien
dengan stadium II hingga III yang tidak terbagi berdasarkan reseptor estrogen,
reseptor progesterone, dan status HER2.7 Pasien secara acak dibagi menjadi dua
kelompok; kelompok pertama diberikan ajuvan docetaxel ditambah capecitabine
selama tiga siklus diikuti dengan pemberian cyclophosphamide, epirubicin, dan
capecitabine selama tiga siklus, dan kelompok kedua diberikan docataxel selama tiga
siklus diikuti dengan pemberian cyclophosphamide, epirubicin, dan fluorouracil
selama tiga siklus. Capecitabine diberikan dengan dosis 900 mg/m2 secara oral dua
kali perhari pada hari ke-1 hingga hari ke-14 dari siklus 21 hari. Setelah median 4.9
tahun, kejadian kekambuhan tidak berbeda pada kedua kelompok. Pada sebuah
analisis, setelah pemantauan selama 10.3 tahun, pasien kanker payudara dengan
triple-negatif mengalami penurunan kekambuhan dan OS dengan pemberian regimen
yang mengandung capecitabine (HR, 0.53, P = 0.02; dan HR 0.55, P = 0.03).8
O’Shaughnessy dkk.9 menguji pemberian doxorubicin dan cyclophosphamide diikuti
docetaxel dengan atau tanpa tambahan capecitabine oral dengan dosis 825 mg/m2 dua
kali perhari pada hari ke-1 hingga hari ke-14 dari siklus 21 hari pada penelitian
ajuvan fase III yang dilakukan pada 2,611 pasien. Dari semua penelitian, titik akhir
DFS tidak membaik dengan pemberian tambahan capecitabine (DFS: HR, 0.84; p =
0.125); tetapi OS meningkat secara signifikan dalam sebuah analisis (HR, 0.68; P =
0.011). Sebuah analisis pada 780 pasien kanker payudara dengan triple-negatif juga
menunjukan keuntungan pada OS dengan pemberian capecitabine (HR, 0.62; 95% CI,
0.41 hingga 0.94).
Sebuah meta-analisis dari delapan penelitian mengenai penambahan ajuvan atau
neoajuvan capecitabine terhadap kemoterapi standar yang dilakukan pada 9,302
pasien telah dilaporkan.10 Pada pasien non-selektif, capecitabine tidak memperbaiki
DFS ataupun OS (DFS: HR, 0.99, P = 0.93; OS: HR, 0.90, P = 0.36). Tetapi pada
pasien dengan triple-negatif dibandingkan dengan non-triple-negatif, DFS
menunjukan perbaikan yang signifikan (HR, 0.72 vs. 1.01; p untuk interaksi = 0.02),
dan analisis regresi menunjukan penambahan capecitabine pada kemoterapi standar
dapat meningkatkan OS pada penelitian dengan proporsi pasien kanker payudara
dengan triple-negatif yang lebih tinggi (R = 20.967; P = 0.007).
Capecitabine memiliki efek toksisitas terutama pada pasien usia lanjut.11 Pada
CREATE-X, pasien pada kelompok capecitabine memiliki kejadian buruk yang lebih
tinggi; derajat 3/4 seperti neutropenia pada 6.3%, diare pada 2.9%, dan sindrom
tangan-kaki pada 11.1%. Pada sebuah meta-analisis, capecitabine meningkatkan
kejadian diare dan sindrom tangan-kaki derajat 3/4 dan menyebabkan kejadian putus
obat yang tinggi. Nilai median usia pada penelitian CREATE-X adalah 48 tahun;
penelitian ini mengeluarkan pasien dengan usia ≥ 75 tahun dan pasien yang memiliki
laju pembersihan kreatinin < 50 mL/menit.
CALGB 49907, sebuah uji klinis fase III yang menguji pemberian ajuvan
capecitabine pada pasien usia ≥ 65 tahun di Amerika Utara yang memiliki kanker
payudara stadium dini, penelitian ini menunjukan toksisitas derajat 3 atau lebih
sebesar 34%, termasuk kematian pada 56 pasien pertama yang mendapatkan dosis
1,250 mg/m2 secara oral dua kali perhari pada hari ke-1 hingga hari ke-14 dari siklus
21 hari.12 Karena efek toksisitas ini, protokol tersebut diubah dan semua pasien
diberikan dosis awal sebesar 1,000 mg/m2 secara oral dua kali perhari tanpa
peningkatan dosis.
Interpretasi klinis. Berdasarkan hasil dari uji klinis fase III CREATE-X, kami
merekomendasikan pasien dengan residu invasif saat pembedahan setelah
mendapatkan kemoterapi anthracycline dan taxane dapat diberikan capecitabine pasca
pembedahan selama enam hingga delapan siklus. Meskipun meta-analisis tersebut
menyatakan bahwa keuntungan dari capecitabine terbatas untuk populasi triple-
negatif, hubungan yang signifikan dengan status reseptor hormon tidak diuji pada uji
CREATE-X; keuntungan kecil pada populasi reseptor hormon positif tidak dapat
dieksklusikan.
Strategi terapi ini harus diseimbangkan dengan efek toksisitas yang diberikan.
Meskipun pemberian obat secara oral memudahkan konsumsinya, tetapi capecitabine
berhubungan dengan efek toksisitas yang dapat membahayakan jiwa. Dosis awal
1,250 mg/m2 secara oral dua kali perhari dapat meningkatkan efek toksik pada pasien
non-Asia berusia ≥ 65 tahun.
Temuan dari CREATE-X dikembangkan dalam uji EA1131 fase III mengenai
perbandingan antara ajuvan capecitabine dan kemoterapi platinum pada pasien kanker
payudara triple-negatif, terutama pada pasien dengan subtipe molekuler basal, yang
memiliki residu invasif setelah pemberian terapi taxane preoperatif dengan atau tanpa
kemoterapi anthracycline (ClinicalTrials.gov id : NCT02445391).

Pertanyaan Klinis 2
Apakah ajuvan pertuzumab selama 1 tahun harus diberikan dengan kemoterapi
kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium dini dengan
HER2-positif?
Rekomendasi. Dokter dapat menambahkan ajuvan pertuzumab selama 1 tahun pada
kemoterapi kombinasi berbasis trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium
dini HER2-positif dengan risiko tinggi. (Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar
dari kerugian, kualitas bukti: tinggi; kekuatan rekomendasi: sedang).
Pernyataan. Expert Panel mendukung pemberian pertuzumab pada populasi HER2-
positif nodus-positif karena keuntungan yang tidak signifikan pada pasien nodus-
negatif. Setelah pemantauan selama 3.8 tahun, pertuzumab memberikan keutungan
sedang pada DFS; analisis pertama tidak menunjukan keuntungan OS pada semua
populasi. Tidak ada data yang menjelaskan durasi pemberian pertuzumab pada pasien
yang mendapatkan neoajuvan pertuzumab dan mencapai respon komplit patologis.
Tinjauan dan analisis literatur. Pada tahun 2013, Food and Drug Administration
(FDA) menyetujui pemberian pertuzumab selama enam siklus yang dikombinasikan
dengan trastuzumab dan docetaxel sebagai neoajuvan untuk pasien dengan kanker
payudara stadium dini atau jenis inflamasi yang meluas secara lokal dengan HER2-
positif (diameter > 2 cm atau nodus positif) sebagai penyelesaian regimen terapi
untuk kanker payudara stadium dini. Persetujuan tersebut bergantung pada observasi
terhadap respon komplit patologis ketika pertuzumab ditambahkan pada regimen
kemoterapi berbasis trastuzumab.13,14
Hasil dari uji klinis fase III APHINITY yang menguji keuntungan dari ajuvan
pertuzumab selama 1 tahun telah dipublikasikan dan disetujui oleh FDA.3 Setelah
mastektomi atau lumpektomi, 4,850 pasien kanker payudara stadium dini dengan
HER2-positif secara acak mendapatkan kemoterapi ajuvan standar selama maksimal
18 minggu dengan terapi target untuk HER2 (trastuzumab dan plasebo atau
trastuzumab dan pertuzumab) yang dilanjutkan dengan pemberian trastuzumab dan
plasebo atau trastuzumab dan pertuzumab untuk menyelesaikan terapi target HER2
selama 1 tahun. Titik akhir utama dari penelitian ini yaitu bebas dari penyakit invasif
(invasive Disease-free Survival (iDFS)). Setelah pemantauan selama 4 tahun, 171
pasien (7.1%) dalam kelompok pertuzumab mengalami iDFS, dibandingkan dengan
210 pasien (8.7%) dalam kelompok plasebo. iDFS selama 3 tahun terjadi pada 94.1%
pasien dalam kelompok pertuzumab dan 93.2% pasien dalam kelompok plasebo (HR,
0.81; 95% CI, 0.66 hingga 1.00) untuk keuntungan sebesar 0.9% dari iDFS. Sebanyak
63% pasien yang ikut serta dalam penelitian ini memiliki keterlibatan limfonodus dan
36% memiliki tumor dengan reseptor hormon-negatif. Hasil dari analisis subgrup
menunjukan keuntungan lebih besar dari pertuzumab pada pasien dengan nodus-
positif: laju iDFS 3 tahun yaitu 92% dengan pertuzumab dan 90.2% dengan plasebo
(HR, 0.77; 95% CI, 0.62 hingga 0.96) dengan keuntungan absolut sebesar 1.8%. Dari
semua pasien kanker dengan nodus-negatif, laju iDFS pada kelompok yang
mendapatkan pertuzumab sebesar 97.5% dan pada kelompok plasebo sebesar 98.4%
(HR, 1.13; 95% CI, 0.68 hingga 1.86). Pada penelitian kohort terhadap pasien dengan
reseptor hormon-negatif, 8.2% pada kelompok pertuzumab dan 10.6% pada
kelompok plasebo mengalami kejadian iDFS (HR, 0.76; 95% CI, 0.56 hingga 1.04);
pada penelitian kohort terhadap pasien dengan reseptor hormon positif, 6.5% pada
kelompok pertuzumab dan 7.7% pada kelompok plasebo mengalami kejadian iDFS
(HR, 0.86, 95% CI, 0.66 hingga 1.13). Tidak ada hubungan secara statistik antara
keuntungan pertuzumab dengan status reseptor hormon.3
Terapi dengan pertuzumab dapat ditoleransi dengan baik, meskipun diare berat sering
kali dilaporkan pada kelompok yang mendapatkan pertuzumab (9.8% vs. 3.7%)
terutama saat pemberian kemoterapi. Terdapat perbedaan yang besar dalam frekuensi
kejadian kardiak primer pada pasien yang mendapatkan pertuzumab (0.7% vs.
0.3%).3
Interpretasi klinis. Berdasarkan data APHINITY fase III, kami merekomendasikan
bahwa pemberian pertuzumab selama 1 tahun dapat diberikan sebagai tambahan
terhadap trastuzumab dan kemoterapi kombinasi untuk pasien kanker payudara
stadium dini dengan risiko tinggi, seperti pasien dengan nodus-positif. Data
APHINITY menunjukan tidak ada keuntungan klinis yang signifikan pada pasien
kanker payudara dengan nodus-negatif. Analisis pertama tidak menunjukan
keuntungan OS. Tidak ada data yang menjelaskan durasi pemberian pertuzumab pada
pasien yang mendapatkan neoajuvan pertuzumab dan mencapai respon komplit
patologis.

Pertanyaan Klinis 3
Apakah neratinib harus diberikan sebagai terapi ajuvan lanjutan untuk pasien yang
telah mendapatkan kemoterapi kombinasi dan terapi ajuvan berbasis trastuzumab
dengan kanker payudara stadium dini dan HER2-positif)?
Rekomendasi. Dokter dapat memberikan terapi ajuvan lanjutan dengan neratinib
setelah pemberian trastuzumab pada pasien kanker payudara stadium dini dengan
HER2-positif. (Tipe: berbasis bukti, keuntungan lebih besar dari kerugian; kualitas
bukti: tinggi; kekuatan rekomendasi: sedang). Neratinib sering menyebabkan diare,
sehingga profilaksis diare harus diberikan pada pasien.
Pernyataan. Expert Panel terutama menggunakan neratinib pada pasien dengan
HER2-positif, reseptor hormon positif, dan nodus positif. Pada pemantauan selama
5.2 tahun, tidak ada keuntungan OS yang ditemukan. Pasien yang mendapatkan
neratinib dalam 1 tahun penyelesaian pemberian trastuzumab menunjukan
keuntungan yang besar. Tidak ada data mengenai keuntungan tambahan neratinib
pada pasien yang juga mendapatkan neoajuvan atau ajuvan pertuzumab.
Tinjauan dan analisis literatur. FDA menyetujui pemberian neratinib sebagai terapi
ajuvan lanjutan pada pasien kanker payudara dewasa stadium dini dengan ekspresi
berlebihan dari HER2 setelah pemberian terapi ajuvan trastuzumab. Persetujuan
tersebut berdasarkan uji ExteNET,5 penelitian multisenter, teracak, double-blind,
plasebo-kontrol terhadap pemberian neratinib setelah pemberian ajuvan trastuzumab.
Berbagai perubahan dilakukan pada penelitian ini. Kelayakan pasien dibatasi pada
wanita dengan nodus positif. Jarak antara penyelesaian trastuzumab dan penelitian
dikurangi dari 2 tahun menjadi 1 tahun. Analisis diubah dari analisis berdasarkan
kejadian menjadi analisis berdasarkan waktu. Perubahan lain memungkinkan analisis
iDFS dalam 5 tahun.
Pasien wanita (n = 2,840) kanker payudara stadium dini dengan HER2-positif yang
menyelesaikan pemberian ajuvan trastuzumab dalam 2 tahun dipilih secara acak
untuk mendapatkan neratinib (n = 1,420) atau plasebo (n = 1,420) selama 1 tahun.
Efektivitas yang terlihat dari hasil penelitian adalah iDFS 2 tahun dianggap sebagai
waktu antara randomisasi dengan kejadian invasif berulang pertama, jarak
kekambuhan, atau kematian akibat penyebab apapun. Setelah pemantauan selama 2
tahun, iDFS terjadi pada 94.2% pasien yang mendapatkan neratinib dibandingkan
dengan 91.9% pasien yang mendapatkan plasebo (HR, 0.66; 95% CI, 0.49 hingga
0.90; p = 0.008).4 Pemantauan lanjutan setelah pasien menyetujui dilakukan pada
2,117 pasien yang sebelumnya berjumlah 2,840 (74.5%).5 Laju iDFS setelah
pemantauan 5 tahun yaitu 90.2% pada kelompok neratinib dan 87.7% pada kelompok
plasebo (HR, 0.73; 95% CI, 0.57 hingga 0.92).
Pada analisis subgrup, keuntungan dari neratinib lebih besar pada pasien dengan
reseptor hormon positif (HR, 0.60; 95% CI, 0.43 hingga 0.83) dari semua pasien yang
memiliki keterlibatan empat atau lebih limfenodus (HR, 0.67; 95% CI, 0.46 hingga
0.96) dan dari semua pasien yang mendapatkan neratinib dalam 1 tahun penyelesaian
pemberian trastuzumab (HR, 0.70; 95% CI, 0.54 hingga 0.90 ). Efek samping yang
paling sering terjadi pada pemberian neratinib adalah diare. sebanyak 95% pasien
mengalami diare derajat 1 hingga 4, 40% mengalami diare derajat 3 atau 4, dan diare
merupakan penyebab utama terjadinya putus obat (16.8%) dalam kelompok neratinib.
Penelitian klinis fase II (ClinicalTrials.gov id : NCT02400476) dilakukan untuk
menguji perbedaan regimen profilaksis anti diare. Laporan awal menunjukan bahwa
profilaksis yang diawali dengan dosis neratinib pertama dan dilanjutkan saat dua
siklus pertama dapat menurunkan insiden dan keparahan diare.
Sebuah uji klinis sedang dilakukan untuk menguji keamanan dan toleransi terapi
neratinib pada pasien kanker payudara metastatik dengan HER2-positif yang berusia
≥ 60 tahun (ClinicalTrials.gov id: NCT02673398).
Interpretasi klinis. Penambahan neratinib selama 1 tahun dapat memperbaiki iDFS
pasien kanker payudara stadium dini dengan HER2-positif setelah pemberian
trastuzumab selama 1 tahun. Keuntungan yang terlihat lebih tinggi pada pasien
dengan reseptor hormon positif dan nodus positif, dan tidak ada keuntungan OS yang
terlihat sejauh ini. Pasien yang mendapatkan neratinib dalam 1 tahun penyelesaian
pemberian trastuzumab menunjukan keuntungan yang lebih besar. Tidak ada data
yang dilaporkan mengenai keuntungan dari pemberian neoajuvan atau ajuvan
neratinib pada pasien yang telah menyelesaikan terapi pertuzumab. Efek toksisitas
seperti diare membutuhkan pemberian profilaksis antidiare pada pasien yang
mendapatkan neratinib, per bungkus yang dimasukan.

BIAYA YANG DIBUTUHKAN UNTUK KEMOTERAPI AJUVAN SELEKTIF

DAN TERAPI TARGET AJUVAN UNTUK KANKER PAYUDARA
Individu dengan kanker perlu membayar lebih besar untuk terapinya. Biaya yang
melebihi kemampuan pasien dapat menghambat pasien untuk mendapatkan terapi
kanker awal yang direkomendasikan.15,16
Tabel 5 menunjukan estimasi harga capecitabine, neratinib, dan pertuzumab. Harga
dari obat-obatan ini sangat bervariasi, bergantung pada negosiasi dan potongan harga.
Diskusi mengenai harga menjadi hal penting dalam membuat keputusan. Dokter
 harus melatih kemampuan mengambil keputusan dan berdiskusi dengan pasien
mengenai penggunaan obat alternatif dengan biaya yang lebih rendah yang memiliki
keuntungan dan kerugian yang sama.17

Berdasarkan asuransi pasien, pengembalian dana untuk obat tertentu bergantung pada
keuntungan medis atau farmasi. Pasien harus memperhatikan produk yang berbeda
mungkin lebih dipilih atau ditanggung oleh perusahaan asuransi. Meskipun dengan
rencana asuransi yang sama, harga obat-obatan tersebut bervariasi bergantung pada
perusahaan farmasi. Dokter perlu menanyakan mengenai finansial pasien.17

Tabel 5. Estimasi harga capecitabine, neratinib, dan pertuzumab di Amerika Serikat

Obat, jalur Dosis Jadwal Harga per dosis Total harga per
pemberian (USD) siklus terapi
Capecitabine, 1,250 Diberikan dua kali $11.486 (harga Harga untuk
oral mg/m2 perhari selama 14 hari, dosis perhari delapan siklus:
kemudian dihentikan 7 $22.97; harga per $2,576.64
hari selama enam siklus, $321.58) ($321.58/siklus)
hingga delapan siklus
Neratinib, oral 240 mg Diberikan setiap hari $11,500/bulan $138,000/tahun
selama 1 tahun
Pertuzumab, dosis awal Diberikan setiap 3 $11.433 Dosis awal
intravena 840 mg, minggu untuk 17 dosis ditambah dosis
dilanjutkan setelah dosis awal lanjutan:
420 mg $89,024.88
($9603.72 untuk
dosis awal +
$81,631.62)
 Tabel 3. Hasil Penelitian Fase III Penambahan Pertuzumab pada Kemoterapi Kombinasi Berbasis Trastuzumab pada
Kanker Payudara Stadium Dini dengan HER2-positif: APHINITY

Peneliti Intervensi/ Hasil Jumlah Survival Kualitas hidup Hasil luaran

Perbandingan utama pasien OS PFS keselamatan
von Kemoterapi dan Utama: 2,400 n = 80 (3.3%) iDFS 3 tahun, 94.1% Skor kualitas hidup Diare ≥ derajat 3 lebih
Minckwitz pemberian iDFS pasien dalam hampir sama pada sering terjadi pada
dkk trastuzumab (eksklusi kelompok kedua kelompok. kelompok
dan kanker pertuzumab Skor tetap stabil saat pertuzumab
pertuzumab non- meninggal pemberian terapi, dibandingkan
selama 1 tahunpayudara kecuali penurunan dengan plasebo
kedua) sesaat saat (9.8% vs. 3.7%)
Kemoterapi dan Sekunder 2,404 n = 89 (3.7%) Pada pasien dengan pemberian taxane. Perbedaan antara
pemberian : OS, pasien dalam nodus-positif, kedua kelompok
trastuzumab DFS kelompok iDFS 3 tahun, untuk kejadian
ditambah (termasu plasebo 92.0% buruk yaitu diare
plasebo k kanker meninggal. iDFS 3 tahun, 93.2% (71.2% dengan
selama 1 tahun payudara Tidak ada efek Pada pasien dengan pertuzumab dan
non- terapi yang nodus positif, 45.2% dengan
invasif), signifikan pada iDFS 3 tahun, plasebo) dan ruam
RFI, analisis OS 90.2% (25.8% dengan
jarak pertama (HR, HR untuk kejadian pertuzumab dan
RFI, 0.89; 95% CI, invasif, 0.81 (95% 20.3% dengan
keamana 0.66 hingga 1.21; CI, 0.66 hingga plasebo)
n, dan p = 0.47) 1.00; p = 0.045)
kualitas pada pemberian
hidup pertuzumab pada
semua populasi
HR kejadian invasif,
0.77 (95% CI, 0.62
hingga 0.96; p =
0.02) untuk pasien
dengan nodus positif
HR, 1.13 (95% CI,
0.68 hingga 1.86; p
= 0.64 untuk pasien
dengan nodus
negatif.
 Tabel 4. Hasil penelitian Fase III mengenai Terapi Neratinib pada Pasien yang Telah Mendapatkan Kemoterapi Kombinasi
dan Terapi Ajuvan Berbasis Trastuzumab dengan Kanker Payudara Stadium Dini HER2-Positif; ExteNET

Peneliti Intervensi/ Hasil utama Jumlah Survival Kualitas hidup Hasil luaran
Perbandingan pasien OS PFS keselamatan
Chan Neratinib setelah Pertama: iDFS 1,420 Data tidak iDFS 2 tahun, Kualitas hidup Kejadian buruk yang
dkk pemberian terapi kedua: DFS matur dan 93.9% merupakan hasil akhir berat terjadi pada
trastuzumab termasuk DCIS, tidak ada yang akan diteliti. 103 pasien (7%)
sebagai durasi hingga ketetapan pada kelompok
neoajuvan dan kekambuan, dalam neratinib dan 85
ajuvan selama 2 jarak DFS, protokol (6%) pada
tahun sebelum insiden mengenai kelompok plasebo.
randomisasi kumulatif analisis
kekambuhan sebelum
CNS, OS, dan jumlah target
keamanan tercapai.
Pemberian plasebo 1,420 iDFS 2 tahun, Setelah bulan pertama,
setelah terapi 91.6% kualitas hidup pasien
trastuzumab pada kedua kelompok
sebagai membaik. Perbedaan
neoajuvan dan antara kedua kelompok
ajuvan selama 2 tidak dijelaskan.
tahun sebelum Pada pemantauan Perbedaan kualitas hidup Sebagian besar
randomisasi selama 2 tahun, dianggap tidak kejadian buruk
70 kejadian iDFS bermakna dalam klinis pada kelompok
 terjadi pada neratinib adalah
pasien dalam diare (n = 22 vs. n
kelompok = 1 pada kelompok
neratinib, plasebo), muntah
sedangkan pada (n = 12 vs. n = 1),
kelompok dan dehidrasi (n =
plasebo sebanyak 9 vs. n = 1)
109 (HR, 0.67;
95% CI, 0.50
hingga 0.91; p =
0.0091).
Analisis iDFS pada
subgrup
menunjukan
neratinib
memberikan
manfaat yang
lebih besar pada
pasien kanker
payudara dengan
reseptor hormon
positif (HR, 0.51,
95% CI, 0.33
hingga 0.77; p =
0.0013)
 dibandingkan
pada pasien
dengan reseptor
hormon-negatif
(0.93, 95% CI,
0.60 hingga 1.43;
p = 0.74; p untuk
interaksi =
0.054).
Martin Pemberian Utama: iDFS 1420 Analisis OS iDFS 5 tahun, Data kualitas hidup dari Kejadian buruk
dkk neratinib dan setelah 248 90.2% penelitian ini akan akibat obat terjadi
terapi kejadian dilaporkan secara pada 103 wanita
trastuzumab terpisah. (7%) dalam
sebagai kelompok neratinib
neoajuvan dan dan 85 (6%) dalam
ajuvan selama 2 kelompok plasebo.
tahun sebelum
randomisasi
Pemberian plasebo Kedua: DFS 1420 iDFS 5 tahun, Kejadian buruk
setelah terapi termasuk DCIS, 87.7% derajat 3-4 yang
trastuzumab durasi paling sering
sebagai kekambuhan, terjadi (tanpa
neoajuvan dan insiden profilaksis diare)
ajuvan selama 2 kumulatif pada kelompok
tahun sebelum kekambuhan neratinib,
randomisasi CNS, OS, dan dibandingkan
keamanan dengan kelompok
plasebo adalah
diare (neratinib:
derajat 3, n = 561
[40%]; derajat 4, n
= 1 [< 1%]
dibandingkan
dengan kelompok
plasebo: derajat 3,
n = 23 [2%]),
muntah (neratinib:
derajat 3, n = 47
[3%] sedangkan
kelompok plasebo:
n = 5 [< 1%]), dan
mual (neratinib:
derajat 3: n = 26
[2%] sedangkan
pada plasebo: n = 2
[< 1%])

Pada pemantauan Tidak ada bukti

selama 5 peningkatan risiko
tahun,sebanyak toksisitas dalam
116 kejadian jangka panjang
iDFS terjadi pada atau gejala sisa
kelompok jangka panjang
neratinib dari diare yang
sedangkan pada disebabkan oleh
kelompok neratinib yang
plasebo sebanyak ditemukan pada
163 kejadian kelompok neratinib
(HR, 0.73; 95% ataupun kelompok
CI, 0.57 hingga plasebo.
0.92; p = 0.0083)