Central Diabetes insipidus dan Autoimunitas: Hubungan antara Terjadinya

Antibodi terhadap arginine vasopressin-sel mensekresi dan Fitur Klinis,

imunologi, dan Radiologi dalam kelompok besar Pasien dengan diabetes
insipidus Pusat penyebab diketahui dan tidak diketahui

Rosario Pivonello, Annamaria De Bellis, Antongiulio Faggiano, Francesco Di Salle, Mario

Petretta, Carolina Di Somma, Silvia Perrino, Paolo Altucci, Antonio Bizzarro, Antonio
Bellastella, Gaetano Lombardi dan Annamaria Colao

Penulis Afiliasi

Departemen Endokrinologi Molekuler dan Klinis dan Onkologi (RP, AF, CDS, GL, AC),
Radiologi Ilmu (FDS), dan Internal Medicine (MP), Federico II University of Naples, dan
Departemen Kedokteran Klinis dan Eksperimental dan Bedah, II University of Naples (ADB,
SP, PA, A.Bi., A.Be.), 80131 Naples, Italia

Alamat semua korespondensi dan permintaan untuk cetak ulang ke: Rosario Pivonello, MD,
Departemen Endokrinologi Molekuler dan Klinis dan Onkologi, Federico II University of
Naples, Via Sergio, Pansini 5 80131 Naples, Italia. E-mail: rpivone@tin.it.

Abstrak

Central diabetes insipidus (CDI) adalah penyakit hipotalamus-hipofisis langka karena

kekurangan arginin (AVP) sintesis vasopressin dari hipotalamus dan / atau sekresi dari
neurohypophysis tersebut. Etiologi CDI tidak diketahui di lebih dari sepertiga kasus,
diklasifikasikan sebagai CDI idiopatik. Tujuan dari penelitian ini adalah 2 kali lipat: 1) untuk
mengevaluasi terjadinya beredar autoantibodies untuk AVP-sel mensekresi (AVPcAb), dan 2)
untuk mengkorelasikan ke klinik (jenis kelamin, usia onset penyakit, durasi penyakit, dan
derajat) , fitur imunologi (riwayat klinis penyakit autoimun dan kehadiran terkait organ-spesifik
autoantibodi), dan radiologi (titik terang neurohypophyseal, penebalan tangkai hipofisis, dan
sella kosong) dalam kohort besar pasien dengan CDI rupanya idiopatik atau CDI etiologi
dikenal. Untuk tujuan ini, 150 pasien dengan CDI dipelajari: 64 idiopatik, 6 familial, 12 terkait
dengan penyakit granulomatosa, dan 68 sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi.
 AVPcAb diukur dengan metode imunofluoresensi tidak langsung. AVPcAb ditemukan di 23,3%
dari pasien CDI: 21 idiopatik (32,8%) dan 14 nonidiopathic (16,3%, χ2 = 13,1, P <0,001).
AVPcAb secara independen dikaitkan dengan usia kurang dari 30 tahun saat onset penyakit (P
= 0,001) pada pasien dengan CDI idiopatik dan dengan riwayat penyakit autoimun (P = 0,006
dan P = 0,02, masing-masing) dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis (P = 0,02 dan P
= 0,003, masing-masing) di kedua idiopatik dan CDI nonidiopathic. Kemungkinan autoimunitas
pada satu pasien dengan CDI rupanya idiopatik dengan usia onset penyakit kurang dari 30
tahun adalah 53%, meningkat menjadi 91% ketika sejarah penyakit autoimun dikaitkan dan 99%
saat penebalan tangkai hipofisis selanjutnya terkait. Dalam kesimpulan, autoimunitas dikaitkan
dengan sepertiga pasien dengan CDI tampaknya idiopatik, yang karenanya harus
diklasifikasikan sebagai CDI autoimun. CDI autoimun sangat mungkin pada pasien muda
dengan riwayat klinis penyakit autoimun dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis.
Sebaliknya, autoimunitas mungkin mewakili epiphenomenon pada pasien dengan CDI
nonidiopathic.

CENTRAL diabetes insipidus (CDI) adalah penyakit hipotalamus-hipofisis langka karena

kekurangan arginin (AVP) sintesis vasopressin dari hipotalamus dan / atau sekresi dari
neurohypophysis tersebut (1, 2). Hal ini terutama ditandai oleh poliuria-polidipsia sindrom (1, 2),
meskipun juga ditemukan terkait dengan kerusakan tulang dan disfungsi jantung (3, 4). Etiologi
CDI meliputi bentuk kekeluargaan dan bentuk sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, operasi,
atau penyakit granulomatosa neurohypophyseal (1, 2, 5, 6). Namun, etiologi CDI masih belum
diketahui di lebih dari sepertiga kasus, diklasifikasikan sebagai CDI idiopatik (1, 2, 5, 6).

Autoimunitas telah ditemukan menjadi penyebab penyakit endokrin beberapa sebelumnya

diklasifikasikan sebagai penyakit idiopatik. Penyakit-penyakit immunoendocrine biasanya
didefinisikan oleh kekurangan hormon tertentu dan adanya sirkulasi autoantibodi terhadap
hormon-sel yang memproduksi (7). CDI telah dikaitkan dalam proporsi kasus dengan
autoantibodies untuk AVP-sel mensekresi (AVPcAb) (8, 9). Di sisi lain, selain tidak adanya sinyal
hyperintense fisiologis neurohypophyseal atau titik terang, yang merupakan fitur dari CDI terlepas
dari etiologi (10), kelainan morfologi berbagai daerah hipotalamus-hipofisis ditemukan pada
pemeriksaan radiologi pada pasien CDI dari etiologi yang berbeda (11). Namun, tidak ada klinis
yang spesifik, imunologi, dan / atau radiologi pola telah tegas dikaitkan dengan otoimun pada
pasien dengan CDI.

Tujuan dari penelitian ini adalah 2 kali lipat: 1) untuk mengevaluasi keberadaan beredar AVPcAb
dalam serangkaian besar pasien dengan CDI etiologi tidak diketahui (CDI rupanya idiopatik)
dibandingkan dengan pasien dengan CDI etiologi yang diketahui (atau CDI nonidiopathic) untuk
memperkirakan prevalensi CDI autoimun dalam kategori pasien, dan 2) untuk mengkorelasikan
AVPcAb ke fitur klinis, imunologi, dan radiologis pasien dalam upaya untuk mengidentifikasi
pola tertentu yang berhubungan dengan autoimunitas pada pasien dengan CDI.

Subjek dan Metode

Seratus lima puluh pasien (52 laki-laki dan 98 perempuan, usia 10-60 tahun) dengan diagnosis
CDI mengaku departemen kami selama 15 tahun terakhir memasuki studi setelah informed consent
mereka telah diperoleh, dan protokol penelitian telah disetujui oleh komite etika lokal. Di antara
150 pasien, 6 memiliki CDI keluarga, 12 telah CDI terkait dengan penyakit granulomatosa
(histiocytosis X dalam 9 kasus dan sarcoidosis dalam 3 kasus), dan 68 memiliki CDI sekunder
untuk trauma tengkorak (4 kasus), tumor (12 kasus), atau bedah (52 kasus), sedangkan 64 sisanya,
di antaranya ada etiologi telah ditemukan, didiagnosis sebagai CDI idiopatik. Pasien-pasien
dengan CDI rupanya idiopatik diuji kemungkinan adanya CDI autoimun. Oleh karena itu,
prevalensi AVPcAb dievaluasi dalam kategori pasien dan dibandingkan dengan pada pasien
dengan CDI nonidiopathic.

Diagnostik protokol

Semua pasien disajikan dengan sindrom polidipsia-poliuria dengan berat jenis kemih bawah
kisaran normal. Diagnosis DI diduga atas dasar sindrom klinis dan osmolalitas urin dan plasma (1,
12). Untuk mengkonfirmasi diagnosis dari CDI, semua pasien menjalani tes dehidrasi, dilanjutkan
dengan uji administrasi desmopressin (1, 12). Selama pengujian, plasma dan urin sampel
dikumpulkan per jam, mulai pukul 0800 h, untuk penentuan plasma dan osmolalitas urin. Berat
badan, volume urin, dan parameter kardiovaskular juga dievaluasi pada setiap penentuan plasma
dan osmolalitas urin. Prosedur ini dilanjutkan sampai kondisi osmolalitas urin stabil dicapai
(variasi osmolalitas urin <30 mOsmol / liter dalam tiga sampel urin berturut-turut per jam) atau
sampai penurunan berat badan mutlak lebih dari 5% diamati. Pada akhir periode dehidrasi, pasien
menjalani administrasi im dari 1 desmopressin mg (Minirin, Ferring Pharmaceuticals Ltd,
Limhamm, Swedia) dengan evaluasi osmolalitas kemih setiap 30 menit selama 2 jam. Kenaikan
lebih dari 10% di osmolalitas urin setelah pemberian desmopresin dianggap diagnostik untuk CDI
(1, 12). Peningkatan osmolalitas urin lebih dari 50% atau antara 10-50% setelah injeksi
desmopressin memungkinkan diagnosis CDI lengkap atau parsial, masing-masing (1, 12). Dalam
rangkaian pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini, 112 (74,7%) memiliki CDI lengkap,
sedangkan 38 sisanya (25,3%) memiliki CDI parsial. Pada 80 dari 150 pasien, diagnosis CDI
dikonfirmasi oleh evaluasi kadar plasma AVP setelah tes dehidrasi, respon AVP hadir atau
subnormal untuk tes kekurangan air dalam kondisi osmolalitas plasma di atas kisaran normal
adalah konfirmasi dari lengkap atau CDI parsial, masing-masing (13). Plasma AVP tingkat diukur
oleh RIA (14) dengan menggunakan Sistem Medis (Genova, Italia) kit. Kisaran normal respon
AVP plasma untuk tes kekurangan air diperkirakan sebagai mean ± 2 sd dari hasil yang diperoleh
saat tes dehidrasi dilakukan pada 40 subyek sehat (mean ± 2 sd, 6,8 ± 3,4 pmol / liter; kisaran, 3,9
-9,8 pmol / liter). Plasma AVP tingkat bawah 3,4 pmol / liter setelah tes dehidrasi dianggap sugestif
dari CDI. Pada pasien dari penelitian ini osmolalitas plasma rata-rata dan AVP plasma setelah uji
dehidrasi adalah, masing-masing, 295,4 ± 0,2 mOsmol / liter dan 2,5 ± 0,04 pmol / liter. Pada
semua pasien dengan diagnosis CDI selanjutnya dikonfirmasikan oleh bukti normalisasi
keseimbangan air tanpa timbulnya gejala dan tanda-tanda keracunan air setelah 2 d pengobatan
desmopressin pada dosis standar (25 mg dua kali sehari, intranasal) (13). Pada pasien yang
memiliki diagnosis CDI lebih dari 10 tahun sebelum studi, diagnosis itu menegaskan kembali
mengulangi semua prosedur diagnostik yang tepat setelah penarikan 3-d pengobatan pengganti
dengan desmopressin untuk membuat prosedur diagnostik homogen untuk semua pasien sesuai
dengan kriteria baru-baru ini. Pada saat diagnosis, usia onset penyakit dan durasi penyakit
dievaluasi dalam setiap pasien atas dasar awal sindrom poliuria-polidipsia. Dalam seri saat usia
onset penyakit berkisar 10-60 tahun, sedangkan durasi penyakit berkisar 1-48 bulan. Profil pasien
ditunjukkan pada Tabel 1
Table 1A.

Klinis, imunologi, dan radiologi fitur pasien dengan CDI etiologi yang berbeda

Nonidiopathic CDI
CDI
secondary to
CDI associated cranial
Whole with trauma,
CDI Idiopathic Whole Familial granulomatous tumor, or
Parameter series CDI series CDI diseases surgery
Number 150 64 86 6 12 68
Clinical features
Sex (m/f) 52/98 19/45 33/53 2/4 3/9 28/40
Age of disease 29.2 ± 30.3 ± 3.6 28.9 ± 20.5 29.5 ± 36.7 ±
onset (yr) 3.2 3.0 ± 2.6 2.8 3.6
Disease 5.2 ± 5.0 ± 1.6 5.3 ± 7.5 ± 5.2 ± 3.1 ±
duration 1.3 1.0 1.2 1.2 0.6
Disease degree 112/38 47/17 65/21 6/0 9/3 50/18
(C/P)
Immunological
features
Autoimmune 26 21 (32.8) 15 0 (0) 4 11
diseases [n (%)]1 (17.3) (17.4) (33.3) (16.2)
Endocrine 49 30 (46.9) 19 0 (0) 5 14
autoantibodies [n (32.7) (22.1) (41.7) (20.6)
(%)]2
Radiological
features
Absence of 120 50 (78.1) 70 6 9 (75) 55
bright spot [n (80) (81.4) (100) (80.9)
(%)]
Pituitary stalk 20 10 (15.6) 10 0 (0) 8 2 (2.9)
thickening [n (13.3) (11.6) (66.7)
(%)]
Empty sella [n 22 5 (7.8) 17 0 (0) 2 15
(%)] (14.7) (19.8) (16.7) (22.1)
Circulating 35 21 (32.8) 14 0 (0) 6 (50) 8
AVPcAb (23.3) (16.3) (11.8)

 m, Pria, f, perempuan.
 Penyakit autoimun terdeteksi pada pasien termasuk hypopituitarism autoimun (1,3%) dan
hipogonadisme (2,7%), Hashimoto tiroiditis (16,7%), penyakit Graves '(2,0%), penyakit
Addison (2,7%), diabetes mellitus tipe I (5.3 %), myasthenia gravis (1,3%), vitiligo (2,0%),
dan gastritis atrofi (2,0%).
 autoantibodi endokrin terdeteksi pada pasien termasuk sel hipofisis anterior (15,3%), adrenal
dan gonad steroid-sel mensekresi (2,7%), sel islet (5,3%), dekarboksilase asam glutamat
(5,3%), protein transmembran tirosin fosfatase seperti molekul (5,3%), dan thyroperoxidase
thyroglobulin (22,7%), dan autoantibodi reseptor TSH (2,0%)

Table 1B.

Klinis, imunologi, dan radiologi fitur pasien dengan subkelompok yang berbeda dari pasien
dengan CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatosa dan sekunder terhadap trauma,
tumor, atau operasi

CDI associated with CDI secondary to cranial trauma,

granulomatous diseases (n = 12) tumor or surgery (n = 68)
Parameter Histiocytosis X Sarcoidosis Trauma Tumor Surgery
Number 9 3 4 12 52
Clinical features
Sex (m/f) 3/6 0/3 0/4 6/6 28/40
Age of disease onset 29.7 ± 3.1 29.0 ± 7.4 45.8 ± 3.9 35.4 ± 3.0 36.7 ± 3.6
(yr)
Disease duration 5.0 ± 0.5 5.7 ± 2.0 2.0 ± 0.4 2.3 ± 0.3 3.1 ± 0.6
Disease degree (C/P) 7/2 2/1 4/0 9/3 37/15
Immunological features
Autoimmune 4 (44.4) 0 (0) 0 (0) 1 (8.3) 10 (19.2)
diseases [n (%)]1
Endocrine 5 (55.6) 0 (0) 0 (0) 3 (25.0) 11 (21.1)
Autoantibodies [n (%)]2
Radiological features
Absence of bright 7 (77.8) 2 (66.7) 2 (50) 9 (75) 44 (84.6)
spot [n (%)]
Pituitary stalk 7 (77.8) 2 (66.7) 0 (0) 0 (0) 2 (3.8)
thickening [n (%)]
Empty sella [n (%)] 0 (0) 2 (66.7) 0 (0) 2 (16.7) 13 (25.0)
Circulating AVPcAb 6 (66.7) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 8 (15.4)

 Penyakit autoimun terdeteksi pada pasien meliputi tiroiditis Hashimoto autoimun (17,6%) dan
diabetes mellitus tipe I (4,4%).
 Endokrin autoantibodi terdeteksi pada pasien termasuk sel hipofisis anterior (13,2%), sel islet
(4,4%), dekarboksilase asam glutamat (4,4%), protein transmembran tirosin fosfatase-seperti
molekul (4,4%), dan thyroperoxidase dan autoantibodi thyroglobulin (23,5% ).
Studi protokol

Semua pasien diserahkan ke 1) pengukuran beredar AVPcAb, 2) anamnesis yang akurat, untuk
mengumpulkan data klinis (jenis kelamin, usia onset penyakit, dan durasi penyakit dan derajat)
dan mengungkapkan sejarah kemungkinan penyakit autoimun, 3) pengukuran yang paling
autoantibodi umum untuk hormon-sel mensekresi, 4) Magnetic Resonance Imaging (MRI) dari
daerah hipotalamus-hipofisis, untuk mempelajari sinyal hyperintense neurohypophyseal atau titik
terang dan untuk mengungkapkan adanya penebalan tangkai hipofisis atau sella kosong.

Imunologi studi

Beredar AVPcAb sitoplasma ditentukan menggunakan metode imunofluoresensi tidak langsung

(8, 9, 15). Secara khusus, bagian cryostat unfixed hipotalamus babon muda normal awalnya
diinkubasi dengan serum tersebut. Fluorescein isothiocyanate (FITC)-terkonjugasi kambing
antihuman imunoglobulin (Ig) dan 01:40 serum diencerkan digunakan untuk mendeteksi adanya
antibodi terhadap sel-sel hipotalamus. Sampel serum positif yang kemudian diuji dengan FITC-
terkonjugasi kambing antihuman IgG, IgM, IgA dan sera secara terpisah. Segar manusia normal
serum dan FITC-terkonjugasi kambing faktor pelengkap antihuman diencerkan 01:40 digunakan
untuk mengecualikan nonspecificity atau mendeteksi keberadaan komplemen-fixing antibodi.
Selanjutnya, sampel serum positif diuji dengan kelinci spesifik anti-AVP serum dan rhodamine-
terkonjugasi kambing antirabbit Ig dan serum untuk membuktikan bahwa antibodi spesifik
mengenali AVP-sel mensekresi. Akhirnya, preabsorption sera dengan bubuk hati tikus aseton
dilakukan untuk mengecualikan reaktivitas organ lainnya nonspesifik dalam mendeteksi semua
antibodi yang disebutkan. Dua sera diketahui positif dan negatif dikenal dua dipilih untuk kontrol
internal dan termasuk dalam setiap seri. AVPcAb diukur dalam 150 subyek sehat, dan hasilnya
negatif dalam semua kasus. Mata pelajaran ini menjabat sebagai kontrol negatif untuk evaluasi
AVPcAb. Tingkat AVPcAb (eksklusif IgG) dianggap positif mulai pada pengenceran 1:2 dan
dinyatakan sebagai titer pengenceran titik akhir, tingkat bawah 01:08 dianggap sama titer yang
rendah, sedangkan tingkat 1:08 atau lebih yang dipertimbangkan pada titer tinggi. Anterior
autoantibodi sel hipofisis diukur dengan metode standar imunofluoresensi tidak langsung
menggunakan bagian cryostat unfixed kelenjar pituitari babon muda (16). Sel adrenal dan gonad
steroid-mensekresi autoantibodi sel diukur dengan metode konvensional menggunakan
imunofluoresensi bagian cryostat unfixed kelenjar adrenal monyet yang normal dan organ
reproduksi, masing-masing (17). Autoantibodi sel islet yang terdeteksi oleh metode
imunofluoresensi tidak langsung (18) pada bagian cryostat unfixed kelompok 0 pankreas darah
manusia sesuai dengan protokol dari Lokakarya Internasional Ketiga Standardisasi Antibodi your
Islet (19). Preabsorption sera dengan bubuk hati tikus aseton dilakukan untuk mengecualikan
reaktivitas organ spesifik dalam mendeteksi semua antibodi yang disebutkan. Sampel kontrol
positif dan negatif serum juga termasuk untuk antibodi setiap. Semua serum diuji membabi buta
tiga kali, dan dua peneliti (ADB dan AB) mengevaluasi hasil dengan cara double-blind. Tes untuk
mendeteksi autoantibodies untuk dekarboksilase asam glutamat dan protein transmembran tirosin
fosfatase-seperti molekul IA-2 telah juga dilakukan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1
dengan fase padat dengan menggunakan RIA manusia rekombinan [35S] glutamat dekarboksilase
asam 65 dan [35S] ICA512, masing-masing (20). Autoantibodi sel Beredar tiroid (thyroperoxidase
dan antibodi thyroglobulin) diukur dengan menggunakan RIA Radim (Pomezia, Italia) kit.
Antibodi reseptor TSH pada pasien dengan penyakit Graves 'yang diuji oleh RIA menggunakan
Sorin (Saluggia, Italia) kit.

Radiologi studi

MRI dari daerah hipotalamus-hipofisis dilakukan dengan Vectra 0,5 T scanner (General Electric,
Milwaukee, WI) menggunakan T1-tertimbang akuisisi gema gradien (pengulangan waktu, 250
msec, waktu gema, 12 msec, sudut flip, 90 °, empat sinyal rata-rata) dalam pesawat sagital dan
koronal. Dalam setiap pengukuran tujuh irisan diperoleh, berpusat pada daerah tangkai hipofisis
posterior dan hipofisis. Irisan yang 3 mm, dengan resolusi spasial-pesawat dari 0,94 mm (180 ×
240 mm2 bidang pandang, 192 × 295 matriks dalam akuisisi sagital, 150 × 180 mm2 bidang
pandang, 160 × 192 matriks dalam koronal akuisisi). Akuisisi ini diulangi sebelum dan setelah
pemberian berat badan pentacetate 0,1 mm / kg gadolinium dietilen-triamin, menganalisis perfusi
dengan resolusi temporal 57 detik. Studi tentang MRI dari daerah hipotalamus-hipofisis
difokuskan pada tiga fitur: 1) ada atau tidak adanya titik terang neurohypophyseal, 2) ada atau
tidak adanya penebalan tangkai hipofisis, dan 3) ada atau tidak adanya kosong sella. Penebalan
tangkai hipofisis didefinisikan ketika dimensi transversal maksimum tangkai hipofisis di atas 3,25
mm pada tingkat Chiasm optik atau di atas 1,91 mm pada penyisipan neurohypophysis tersebut
(21). Evaluasi data MRI dilakukan dua kali oleh satu operator (FDS), yang buta sehubungan
dengan etiologi CDI dari pasien dalam penelitian ini.

Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan Paket Statistik untuk Ilmu Sosial untuk
Windows, versi 9.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Perbandingan antara parameter kontinyu dan
kategoris dilakukan dengan menggunakan ANOVA dan uji χ2, masing-masing. Sebuah analisis
regresi logistik dilakukan untuk mengidentifikasi, imunologi klinik, dan / atau parameter radiologi
independen terkait dengan AVPcAb. Parameter klinis termasuk jenis kelamin (pria / wanita), usia
onset penyakit (</> 30 tahun), durasi penyakit (</> 5 bulan), dan derajat penyakit (lengkap /
parsial). Parameter imunologi termasuk riwayat klinis penyakit autoimun atau endokrin
autoantibodi beredar (ada / tidaknya). Parameter radiologi termasuk deteksi titik terang
neurohypophyseal, penebalan tangkai hipofisis dan sella kosong (ada / tidaknya). Dua kategori
dipertimbangkan untuk usia onset penyakit dan durasi penyakit dipilih mempertimbangkan nilai
median dari dua parameter dalam serangkaian pasien dalam studi saat ini. Berdasarkan hasil
analisis regresi logistik, kemungkinan adanya hubungan antara satu atau lebih parameter dan
kehadiran AVPcAb dihitung dengan menggunakan rumus berikut: 1/1 + e-z, di mana z adalah
kombinasi linear B0 + B1X1 + B2X2 + ... BnXn, B0, B1, B2 ... dan Bn adalah koefisien
diperkirakan dari data untuk setiap variabel independen X. Kemungkinan hubungan antara satu
atau lebih parameter, semakin ditambahkan ke yang sebelumnya, dan kehadiran AVPcAb dihitung
atas dasar Teorema Bayes menggunakan rumus berikut: prevalensi × sensitivitas / (prevalensi ×
sensitivitas) + [(1 - prevalensi) × (1 - spesifisitas)]. Data dinyatakan sebagai persentase atau
sebagai sem ± berarti. Signifikansi ditetapkan sebesar 5%.
Hasil

Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari populasi umum dari pasien
CDI dirangkum dalam Tabel 1a ⇑. Beredar AVPcAb ditemukan di 35 dari 150 (23,3%) pasien
(Tabel 1a ⇑). Khususnya, AVPcAb terdeteksi pada 32,8% pasien dengan idiopatik dan 16,3% dari
pasien dengan CDI nonidiopathic (χ2 = 13.1, P <0,001) dan hadir di 50% dari CDI yang
berhubungan dengan penyakit granulomatosa (66,7% dari pasien dengan X histiocytosis ) dan
11,8% dari CDI sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi (15,4% dari pasien dengan
CDI sekunder untuk operasi), tetapi tidak ada pasien dengan CDI familial (Tabel 1a ⇑). Titer
AVPcAb berkisar 1:32-01:02, tanpa perbedaan yang signifikan antara pasien dengan idiopatik dan
CDI nonidiopathic (Gambar 1 ⇓). Namun, titer AVPcAb berbeda nyata pada pasien dengan CDI
idiopatik atau CDI yang berhubungan dengan X histiocytosis dan mereka dengan CDI sekunder
untuk operasi (P <0,05;. Gambar 1 ⇓).

Gambar 1.

AVPcAb titer dalam berbagai kelompok pasien dengan CDI dengan autoantibodi positif. Garis
kontinyu horisontal menunjukkan titer AVPcAb rata-rata untuk setiap kelompok pasien. Garis
terputus horisontal menunjukkan batas-batas untuk titer autoantibody dianggap positif. Daerah
yang diarsir menunjukkan autoantibodi pada titer tinggi dan memisahkan mereka dari orang-orang
di titer yang rendah.
Idiopatik CDI

Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari pasien CDI idiopatik
dirangkum dalam Tabel 1a ⇑. AVPcAb ditemukan di 21 dari 64 pasien (32,8%; Tabel 1 ⇑ ⇑). Titer
AVPcAb tinggi pada 16 pasien (76,2%) dan rendah dalam 5 (23,8%) pasien yang tersisa (Gbr. 1
⇑). Pada 19 pasien (29,7%), hal itu terkait dengan manifestasi autoimun lainnya (adanya penyakit
autoimun yang berbeda dan / atau autoantibodi). Di sisi lain, AVPcAb negatif pada 11 pasien
(17,2%) dengan adanya manifestasi autoimun (adanya penyakit tiroid autoimun atau tipe I diabetes
mellitus dan / atau tiroid dan autoantibodi islet cell). AVPcAb secara signifikan terkait dengan
jenis kelamin perempuan (P = 0,008), usia onset penyakit kurang dari 30 tahun (P <0,001), durasi
penyakit lebih dari 5 bulan (P <0,001), CDI lengkap (P = 0,005), riwayat autoimun penyakit (P
<0,001), keberadaan autoantibodi endokrin (P <0,001), tidak adanya titik terang neurohypophyseal
(P = 0,02), dan adanya penebalan tangkai hipofisis (P <0,001). Tidak ada hubungan yang
ditemukan antara AVPcAb dan sella kosong. Pada analisis regresi logistik, parameter secara
signifikan dan independen terkait dengan AVPcAb adalah riwayat penyakit autoimun, usia onset
penyakit kurang dari 30 tahun, dan penebalan tangkai hipofisis (Tabel 2 ⇓). Berdasarkan analisis
regresi logistik, kehadiran terisolasi dari usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat penyakit
autoimun, atau penebalan tangkai hipofisis dikaitkan dengan 25,6%, 27,8%, dan 25,3% dari
likelihoods AVPcAb positif, masing-masing. Dua dari tiga parameter yang disebutkan di atas
dikaitkan dengan kemungkinan 80-82%, sedangkan ketiga parameter dikaitkan dengan
kemungkinan 99% dari positif AVPcAb (Tabel 2 ⇓). Berdasarkan teorema Bayes, usia onset
penyakit kurang dari 30 tahun, secara independen dari setiap parameter lainnya, dikaitkan dengan
AVPcAb dengan probabilitas 53%, probabilitas ini meningkat 91% bila riwayat penyakit autoimun
dikaitkan dan 99 % saat penebalan tangkai hipofisis juga terkait.
Gambar 2.

Flow chart yang menggambarkan hubungan antara karakteristik klinis, imunologi, dan radiologi
dan probabilitas autoimunitas neurohypophyseal pada pasien dengan CDI idiopatik sesuai dengan
teorema Bayes. Mulai dari probabilitas dasar dari 32,8% (prevalensi beredar AVPcAb dalam
populasi penelitian kami), penambahan karakteristik signifikan dan independen terkait dengan
peningkatan autoimunitas probabilitas ini hingga 99%. Tabel 2.

Hasil analisis regresi logistik multivariat bertahap pada pasien dengan idiopatik dan CDI
nonidiopathic

Parameter B SE (B) R Exp (B) CI (Exp B) p

Idiopathic CDI
Age of disease onset <30 yr
Clinical history of autoimmune diseases
Radiological evidence of pituitary stalk thickening
Nonidiopathic CDI
Clinical history of autoimmune diseases
Radiological evidence of pituitary stalk thickening
2.4700 0.9531 0.2413 11.8219 3.689–22.752 0.0096
2.5829 0.9486 0.2585 13.2354 2.920–20.724 0.0065
2.4580 1.0531 0.2063 11.6809 1.901–21.347 0.0196
1.6355 0.7339 0.2015 5.1321 0.620–9.644 0.0258
2.3133 0.7683 0.3110 10.1077 3.527–16.688 0.0026

 B, koefisien regresi logistik, SE (B): se koefisien regresi logistik, R, koefisien korelasi, Exp
(B), rasio odds koefisien regresi logistik, CI (Exp B), 95% confidence interval dari
kemungkinan rasio koefisien regresi logistik.
Nonidiopathic CDI

Gambaran klinis, imunologi, dan radiologi yang paling penting dari pasien CDI nonidiopathic
dirangkum dalam Tabel 1 ⇑ ⇑, dan b. AVPcAb ditemukan pada 14 dari 86 pasien (16,3%). Namun,
mereka hadir di 50% dari pasien dengan CDI yang terkait dengan penyakit granulomatosa, 11,8%
dari pasien dengan CDI sekunder untuk trauma tengkorak, tumor, atau operasi, dan tidak ada
pasien dengan CDI familial (Tabel 1a ⇑). Ketika pasien dengan CDI yang berhubungan dengan
penyakit granulomatosa atau CDI sekunder terhadap trauma, tumor, atau operasi dibagi ke dalam
subkelompok yang berbeda, AVPcAb ditemukan pada 66,7% pasien dengan X histiocytosis, pada
15,4% pasien dengan CDI sekunder untuk operasi, dan tidak ada pasien dalam subkelompok
lainnya (Tabel ⇑ 1b). Titer AVPcAb tinggi pada semua pasien dengan X histiocytosis dan rendah
pada semua pasien dengan CDI sekunder untuk bedah kecuali untuk 2, yang memiliki titer batas
dari 1:8. Pada 10 pasien (11,6%) dengan CDI nonidiopathic (4 dengan CDI yang berhubungan
dengan X hystiocytosis dan 6 dengan CDI sekunder untuk bedah) AVPcAb dikaitkan dengan
manifestasi autoimun lainnya. Di sisi lain, AVPcAb yang negatif dalam 5 (5,8%) pasien (1 dengan
CDI yang berhubungan dengan X histiocytosis, 3 dengan CDI sekunder untuk tumor, dan 1 dengan
sekunder CDI untuk operasi) dengan manifestasi autoimun lainnya. Manifestasi autoimun
ditemukan pada kelompok pasien dengan CDI nonidiopathic sebagian besar diwakili oleh penyakit
tiroid autoimun dan tipe I diabetes mellitus dan / atau tiroid dan sel islet autoantibodies,
autoimunitas hipofisis hanya terdeteksi pada 3 (33,3%) pasien dengan CDI terkait dengan
histiocytosis X dan 6 (11,5%) pasien dengan CDI sekunder untuk operasi. AVPcAb secara
signifikan terkait dengan jenis kelamin perempuan (P = 0,013), riwayat penyakit autoimun (P =
0,009), keberadaan autoantibodi endokrin (P = 0,005), dan penebalan tangkai hipofisis (P = 0,001).
Pada analisis regresi logistik, riwayat penyakit autoimun dan penebalan tangkai hipofisis adalah
satu-satunya parameter independen terkait dengan AVPcAb (Tabel 2 ⇑). Namun, ketika pasien
dengan CDI yang berhubungan dengan penyakit granulomatous dan CDI sekunder terhadap
trauma, tumor, atau operasi dianalisis secara terpisah, asosiasi ini dikonfirmasi untuk pertama,
tetapi tidak untuk kelompok, kedua pasien.
Diskusi

Pertama, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa autoimunitas neurohypophyseal merupakan

aspek umum dari CDI, hal ini terkait dengan 33% dari CDI didiagnosis sebagai idiopatik dan
66,7% dari CDI sekunder untuk X histiocytosis, meskipun hanya secara sporadis terkait dengan
CDI sekunder untuk operasi dan tidak pernah berhubungan dengan CDI keluarga.

Tingginya insiden AVPcAb di CDI ternyata idiopatik, yang tidak memiliki etiologi yang diketahui,
kuat menunjukkan bahwa proses autoimun mungkin menjadi penyebab sebenarnya dari sebagian
besar pasien, setidaknya sepertiga dari kasus yang berhubungan dengan sirkulasi AVPcAb.
Memang, sejalan dengan penyakit endokrin autoimun klasik, proses autoimun terhadap
hipotalamus AVP-sel mensekresi harus ditandai oleh defisiensi AVP dan autoantibodi beredar ke
AVP-sel mensekresi (8, 9), seperti yang ditemukan dalam kasus CDI, menunjukkan bahwa dalam
serangkaian besar pasien dengan CDI, subkelompok dengan CDI autoimun harus diidentifikasi.
Riwayat alami CDI autoimun baru-baru ini dipelajari dalam kelompok pasien awalnya tanpa CDI
terbuka tetapi menyajikan dengan gangguan autoimun terkait dengan AVPcAb (22). Menurut
penelitian ini, CDI autoimun berkembang melalui tiga tahap fungsional. Satu-satunya persamaan
dari semua tiga tahap adalah kehadiran AVPcAb. Fungsi hipofisis posterior normal di tahap 1,
sebagian cukup di tahap 2, dan benar-benar tidak memadai pada tahap 3 (22). Bukti ini
menunjukkan bahwa proses autoimun untuk AVP-sel mensekresi semakin menginduksi kerusakan
global daerah hipotalamus yang terlibat dalam sekresi AVP, yang mengarah untuk menyelesaikan
CDI. Perubahan hipofisis pada pemeriksaan radiologis ketat mengikuti perubahan klinis dan
imunologi, titik terang neurohypophyseal hadir pada tahap awal dari CDI subklinis atau parsial
dan semakin menghilang dengan perkembangan CDI lengkap (22). Penelitian ini telah dirancang
sebagai studi transversal dan oleh karena itu memberikan gambaran statis dari gambaran klinis,
imunologi, dan radiologi pasien dengan CDI pada diagnosis penyakit. Memang, ini mungkin
menjelaskan prevalensi relatif tinggi CDI parsial dan adanya titik terang neurohypophyseal, karena
temuan yang umum pada tahap awal CDI (22). Sebagian besar pasien akan memiliki CDI lengkap
dan hilangnya lengkap titik terang pada tahap akhir dari penyakit ini. Namun, evaluasi perilaku
longitudinal fitur klinis, imunologi, dan radiologis pasien telah digambarkan dalam studi
sebelumnya (22, 23).
Pesan penting kedua dari penelitian ini adalah bahwa CDI autoimun dikaitkan dengan fitur klinis,
imunologi, dan radiologi yang spesifik pada pasien dengan CDI idiopatik. Memang, AVPcAb
secara signifikan dan independen terkait dengan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat
klinis penyakit autoimun, dan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis.

Hubungan antara usia onset penyakit kurang dari 30 tahun dan AVPcAb menunjukkan
autoimunitas yang dapat menyebabkan CDI terutama kaula muda dan terutama pada wanita muda,
mengingat hubungan relatif antara jenis kelamin perempuan dan AVPcAb. Temuan ini sesuai
dengan profil epidemiologi dari gangguan autoimun, yang sering terjadi pada wanita muda (24,
25). Kemungkinan bahwa subjek dengan CDI idiopatik dan usia onset penyakit kurang dari 30
tahun yang tidak memiliki riwayat penyakit autoimun atau penebalan tangkai hipofisis memiliki
CDI autoimun adalah 25,6%. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa dalam CDI idiopatik usia onset
penyakit kurang dari 30 tahun, secara independen dari setiap parameter lainnya, dikaitkan dengan
probabilitas 53% memiliki CDI autoimun. Bukti ini sangat menunjukkan pentingnya usia onset
penyakit sebagai faktor epidemiologi untuk CDI autoimun.

Hubungan antara riwayat penyakit autoimun dan AVPcAb menunjukkan bahwa kecenderungan
umum untuk autoimunitas hadir dalam mata pelajaran mengembangkan CDI autoimun. Hal ini
dikonfirmasi oleh adanya gangguan autoimun plurisystemic (7), dan itu sejalan dengan hubungan
antara gangguan autoimun dijelaskan polyendocrine dan CDI idiopatik (9). Kemungkinan bahwa
riwayat penyakit autoimun, dengan tidak adanya usia onset penyakit kurang dari 30 tahun dan
penebalan tangkai hipofisis, dikaitkan dengan CDI autoimun adalah 27,8%. Namun, riwayat
penyakit autoimun pada pasien dengan usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, dengan atau tanpa
penebalan tangkai hipofisis, yang dikaitkan dengan otoimun dengan kemungkinan 82-91%. Bukti
ini menunjukkan bahwa sejarah gangguan autoimun pada pasien dengan CDI idiopatik mungkin
dianggap penanda sugestif CDI autoimun. Demikian pula, riwayat penyakit autoimun pada pasien
tanpa CDI mungkin menjadi faktor risiko, terutama pada wanita muda, untuk mengembangkan
CDI autoimun (26).

Saat ini, diagnosis CDI autoimun didasarkan pada adanya AVPcAb atau koeksistensi sindrom
polyendocrine autoimun, meskipun dapat juga disarankan oleh kehadiran neurohypophysitis
limfositik, biasanya mengekspresikan dengan bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis (23).
Dalam studi saat ini AVPcAb ditemukan pada 33% pasien dengan CDI tampaknya idiopatik, di
antaranya 29% juga memiliki manifestasi autoimun lainnya. Tidak adanya manifestasi autoimun
dalam 4% dari kasus dengan CDI dan AVPcAb menunjukkan bahwa dalam kasus-kasus, CDI
dapat mewakili gangguan autoimun pertama dan bahwa pasien berada pada risiko tinggi untuk
mengembangkan penyakit autoimun lainnya. Ini harus dijelaskan bahwa 17% dari pasien tanpa
AVPcAb juga memiliki manifestasi autoimun lainnya. Temuan ini hanya tampaknya mengejutkan
mengingat bahwa manifestasi autoimun dari pasien sebagian besar diwakili oleh penyakit tiroid
autoimun dan / atau autoantibodi tiroid, yang relatif umum dalam populasi normal. Oleh karena
itu, meskipun kehadiran CDI autoimun pada pasien ini tidak mungkin, kemungkinan bahwa sel-
dimediasi, bukan antibodi-dimediasi, proses autoimun ke hipotalamus adalah asal dari CDI tidak
dapat sepenuhnya dikesampingkan. Sampai mekanisme autoimun, independen dari kehadiran
AVPcAb, telah jelas menunjukkan, kasus ini harus dipertimbangkan CDI idiopatik.

Hubungan antara bukti radiologis penebalan tangkai hipofisis dan AVPcAb menunjukkan bahwa
neurohypophysitis limfositik mungkin rekan patologis CDI autoimun. Padahal, dasar patologis
CDI autoimun belum pernah sepenuhnya dijelaskan. Namun, neurohypophysitis limfositik
disarankan dalam beberapa kasus CDI idiopatik berdasarkan fitur histologis neurohypophysis,
mirip dengan yang ditemukan dalam adenohypophysis dipengaruhi oleh adenohypophysitis
limfositik dan kelenjar endokrin lainnya dipengaruhi oleh gangguan autoimun (27). Bukti ini
sangat mendukung hipotesis bahwa kebanyakan pasien dengan CDI idiopatik memiliki
neurohypophysitis limfositik, mungkin karena proses autoimun. Oleh karena itu, sebagai
neurohypophysitis limfositik yang ditandai dengan penebalan radiologis tangkai hipofisis (28),
dapat dihipotesiskan bahwa fitur ini adalah ekspresi neurohypophysitis limfositik autoimun CDI
idiopatik. Kemungkinan bahwa tangkai hipofisis penebalan, dengan tidak adanya usia onset
penyakit kurang dari 30 tahun dan riwayat penyakit autoimun, yang berhubungan dengan CDI
autoimun adalah 25,3%, namun kemungkinan ini meningkat menjadi 80-82% di hadapan usia
penyakit onset kurang dari 30 tahun atau riwayat penyakit autoimun. Temuan ini menunjukkan
bahwa tangkai penebalan hipofisis pada pasien dengan CDI idiopatik dapat dianggap sebagai
penanda diagnostik sugestif dari CDI autoimun.

Adalah penting untuk menekankan bahwa kehadiran ketiga parameter independen terkait dengan
AVPcAb, yakni, usia onset penyakit kurang dari 30 tahun, riwayat penyakit autoimun, dan bukti
radiologis penebalan tangkai hipofisis, dikaitkan dengan probabilitas 99% dari autoimun CDI.
Bukti ini menunjukkan bahwa diagnosis CDI autoimun dapat diduga kuat dengan akurat
memeriksa karakteristik klinis pasien dan sejarah dan oleh MRI standar daerah hipotalamus-
hipofisis. Diagnosis CDI autoimun sangat mungkin pada pasien dengan CDI idiopatik lebih muda
dari 30 tahun dan dengan riwayat penyakit autoimun dan penebalan tangkai hipofisis. Pengukuran
beredar AVPcAb sehingga dapat dianggap sebagai tes membantu hanya dalam kasus-kasus dengan
satu atau dua ini, klinik imunologi, dan / atau parameter radiologi untuk mengungkapkan atau
mengkonfirmasi adanya autoimunitas neurohypophyseal.

Diagnosis CDI autoimun dapat secara akurat dilakukan pada setiap tahap penyakit. Memang,
sebuah studi longitudinal baru-baru ini dilakukan pada pasien dengan CDI autoimun dan idiopatik
menunjukkan bahwa meskipun penebalan tangkai hipotalamus-hipofisis biasanya membaik atau
menghilang setelah jangka panjang penyakit, AVPcAb, yang sering hadir di titer tinggi dalam fase
terakhir, bertahan kemudian, meskipun pada titer yang lebih rendah, selama beberapa tahun setelah
onset penyakit (23). Di sisi lain, tidak adanya AVPcAb pada awal CDI ternyata idiopatik dapat
mengecualikan penampilan berikutnya dari antibodi dan, akibatnya, CDI autoimun.

Namun, pentingnya diagnosis awal CDI autoimun ditunjukkan oleh dua temuan: 1) meskipun
remisi spontan ditunjukkan (29), pasien dengan CDI yang berhubungan dengan autoimunitas
neurohypophyseal, jika tidak diobati, memperoleh CDI terus-menerus dan sering semakin
memburuk (22); dan 2) perawatan desmopressin dini dilaporkan untuk berhenti atau bahkan
mundur proses autoimun neurohypophyseal dan kerusakan neurohypophyseal pada pasien dengan
CDI praklinis atau klinis parsial (22). Temuan ini sejalan dengan konsep terapi isohormonal,
strategi terapi imunomodulator menggunakan produk hormonal dari organ target untuk
mempengaruhi autoimunitas dalam tahap praklinis penyakit ketika kelenjar target belum
sepenuhnya hancur dan ireversibel (30). Perawatan ini dapat bertindak dengan menghambat
umpan balik fungsi kelenjar, dengan menentukan penindasan autoimunitas, atau kombinasi dari
kedua mekanisme (30). Namun, meskipun terapi isohormonal ditunjukkan untuk menjadi sukses
dalam penyakit Addison (31, 32), itu gagal dalam tipe I diabetes mellitus (33, 34). Atas dasar bukti
ini, efektivitas terapi pada penyakit endokrin isohormonal autoimun, khususnya di CDI, adalah
hipotesis yang menarik yang perlu jelas ditunjukkan.
Temuan penting ketiga dari penelitian ini adalah bahwa autoimunitas ke hipotalamus AVP-sel
mensekresi mungkin ada dalam sebagian besar pasien dengan CDI yang berhubungan dengan X
histiocytosis serta dalam persentase kecil pasien dengan CDI sekunder untuk bedah saraf untuk
lesi Sellar. Demikian pula untuk CDI idiopatik, pasien dengan CDI nonidiopathic telah diuji untuk
kehadiran AVPcAb saat diagnosis, sehingga selama awal daripada tahap akhir dari penyakit ini.
Hal ini mungkin menjelaskan persentase yang relatif tinggi CDI parsial dengan kegigihan
radiologis titik terang neurohypophyseal. Sebaliknya, persentase yang relatif tinggi gangguan
autoimun atau autoantibodi pada pasien ini hanya terlihat karena mereka sebagian besar diwakili,
seperti dalam kelompok AVPcAb-negatif CDI idiopatik, oleh masing-masing, gangguan tiroid
autoimun dan autoantibodi tiroid, yang umum di yang normal populasi. Kehadiran AVPcAb
sebelumnya telah ditunjukkan pada sekitar 50% pasien dengan X histiocytosis (9), dan itu diduga
disebabkan oleh dua faktor penting: 1) histiocytosis X sel beruang kelas II antigen major
histocompatibility pada permukaannya sehingga spesifik infiltrasi hipotalamus dapat memicu sel
T helper untuk menginduksi reaksi autoimun terhadap antigen hipotalamus, dan 2) X histiocytosis
dikaitkan dengan T cacat sel penekan yang dapat meningkatkan respon autoimun terhadap sel-sel
hipotalamus (9). Oleh karena itu, proses autoimun sekunder terhadap AVP-sel mensekresi
hipotalamus terjadi pada pasien ini, mungkin berkontribusi terhadap kehancuran total dari sel-sel
dan pengembangan CDI lengkap.

Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa dalam kategori pasien, mirip dengan pasien dengan
CDI idiopatik, kehadiran AVPcAb secara signifikan dan independen terkait dengan riwayat
penyakit autoimun dan adanya penebalan tangkai hipofisis. Kehadiran AVPcAb juga telah
ditunjukkan sebelumnya pada beberapa pasien dengan CDI sekunder untuk operasi (9). Dalam
penelitian kami persentase yang relatif lebih tinggi dari AVPcAb telah ditemukan dalam kategori
pasien CDI. Namun, titer antibodi rendah dalam semua kasus, dan titer utama secara signifikan
lebih rendah dalam kategori pasien CDI dibandingkan dengan CDI idiopatik dan mereka yang
terkait dengan CDI histiocytosis X. Oleh karena itu, pada pasien ini kehadiran AVPcAb bisa
dianggap epiphenomenon, mungkin karena proses inflamasi sementara dan reversibel dimediasi
oleh migrasi limfosit dari penghalang ke hipotalamus disukai oleh peningkatan adhesi endotel
untuk sirkulasi serebral (35, 36). Adhesi ini bisa disebabkan oleh stimulasi sel endotel oleh γ-
interferon, TNF, dan IL-1 (37, 38). Oleh karena itu, meskipun evaluasi longitudinal kasus ini
diperlukan untuk benar menafsirkan data ini, dapat diduga bahwa sekelompok pasien dengan CDI
sekunder untuk bedah mungkin memiliki autoantibodi sementara untuk hipotalamus AVP-sel
mensekresi tanpa mengembangkan CDI autoimun yang benar. Kurangnya hubungan yang
signifikan dari autoantibodies dengan riwayat penyakit autoimun atau adanya autoantibodi
endokrin lainnya mendukung hipotesis ini.

Dalam kesimpulan, autoimunitas ke hipotalamus AVP-sel mensekresi mungkin merupakan

etiologi sepertiga pasien dengan CDI rupanya idiopatik dan epiphenomenon di lebih dari setengah
dari pasien dengan CDI terkait dengan lokalisasi hipotalamus X histiocytosis dan sebagian kecil
pasien dengan CDI sekunder untuk bedah saraf untuk lesi Sellar. Atas dasar bukti ini, CDI
autoimun dapat dianggap sebagai salah satu etiologi yang paling penting dari CDI, dan dapat
diduga kuat pada wanita muda dengan gangguan autoimun dan bukti radiologis penebalan tangkai
hipofisis.

Catatan kaki

R.P. dan A.D.B. sama-sama memberikan kontribusi terhadap naskah.

Singkatan: AVP, Arginine vasopressin, AVPcAb, autoantibodies untuk arginine vasopressin-sel

mensekresi, CDI, central diabetes insipidus, FITC, fluorescein isothiocyanate, Ig, imunoglobulin,
MRI, magnetic resonance imaging.

Diterima 22 Mei 2002.

Diterima 21 Januari 2003.

Referensi

Reeves WB, Bichet DG, Andreoli TE 1998 metabolisme hipofisis posterior dan air. Dalam: Wilson
JD, Foster DW, eds. Williams buku teks endokrinologi, Philadelphia: Saunders; 341-387

Robertson GL 1.995 Diabetes insipidus. Endocrinol Metab Clin Utara Am 24:549-572

Medline
Pivonello R, Colao A, Di Somma C, Facciolli G, Klain M, Faggiano A, Salvatore M, Lombardi G
1.998 Penurunan status tulang pada pasien dengan diabetes insipidus sentral. J Clin Endocrinol
Metab 83:2275-2280

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Pivonello R, Faggiano A, Arrichiello P, Di Sarno A, Di Somma C, D Ferone, Lombardi G, Colao

Sebuah 2001 diabetes insipidus Tengah dan jantung: efek defisiensi vasopresin arginine akut dan
pengobatan pengganti dengan desmopressin pada kinerja jantung. Clin Endocrinol (Oxf) 54:97-
106

CrossRefMedline

Baylis PH 1.998 Diabetes insipidus. J R Coll Dokter Lond 32:108-111

Medline

Robinson AG 1.997 Diabetes insipidus. Curr Ther Endocrinol Metab 6:1-7

Medline

Eisenbarth GS, Verge CF 1.998 sindrom Immunoendocrinopathy. Dalam: Wilson JD, Foster DW,
Kronenby EM, Larsen PR, eds. Williams buku teks endokrinologi, Philadelphia: Saunders; 1651-
1662

Scherbaum WA, Bottazzo GF, Slater JHD 1983 Autoantibodi untuk memproduksi sel vasopressin
dari hipotalamus manusia di idiopatik diabetes insipidus. Bukti untuk varian autoimun. Lancet
1:897-901

Medline

Scherbaum WA, Bottazzo GF, Czernichow P, Wass JAH, Doniach D 1.985 Peran autoimunitas di
diabetes insipidus sentral. Dalam: Czernichow P, Robinson AG, eds. Diabetes insipidus pada
manusia. Frontiers dalam penelitian hormon. Basel: Karger; vol 13:922-925

Colombo N, Berry I, J Kucharczyk 1.987 kelenjar hipofisis posterior: penampilan pada gambar
MR dalam keadaan normal dan patologis. Radiologi 165:481-485

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Maghnie M, Cosi G, E Genovese, Manca-Bitti ML, Cohen A, Zecca S, Tinelli C, Gallucci M, S
Bernasconi, Boscherini B, Severi F, M Arico 2.000 diabetes insipidus Tengah pada anak-anak dan
dewasa muda. N Engl J Med 343:998-1007

CrossRefMedline

Robertson GL 1.985 Diagnosis diabetes insipidus. Dalam: Czernichow P, Robinson AG, eds.
Diabetes insipidus pada manusia. Frontiers dalam penelitian hormon. Basel: Karger; vol 13:176-
189

Zerbe RL, Robertson GL 1.981 Perbandingan pengukuran vasopressin plasma dengan tes langsung
standar dalam diagnosis diferensial poliuria. N Engl J Med 305:1539-1546

Medline

Robertson GL, Mahr A, Athar S, T Sinha 1.973 Pengembangan dan aplikasi klinis dari metode
baru untuk radioimmunoassay dari arginin vasopressin-dalam plasma manusia. J Clin Invest
52:2340-2352

De Bellis A, Bizzarro A, Di Martino S, Savastano S, Sinfisi AA, Lombardi G, Bellastella Sebuah

Asosiasi 1995 dari arginin vasopressin-sel mensekresi, steroid-sel mensekresi, adrenal dan
antibodi sel islet pada pasien menyajikan dengan pusat diabetes insipidus, sella kosong, kegagalan
adrenokortikal subklinis dan gangguan toleransi glukosa. Horm Res 44:142-146

Medline

Mauerhoff T, Mirakian R, Bottazzo GF 1.987 Autoimunitas dan hipofisis. Balliere Clin Immunol
Alergi 1:217-235

Sotsiou F, Bottazzo GF, Doniach D 1980 imunofluoresensi studi tentang autoantibodies untuk
steroid-sel mensekresi, dan germline sel pada penyakit endokrin dan infertilitas. Clin Exp Immunol
39:97-111

Medline

Bottazzo GF, Florin Christiensen A, D Doniach 1.974 antibodi sel Islet di diabetes mellitus dengan
kekurangan polyendocrine autoimun. Lancet 2:1279-1282

Medline
Boitard C, E Bonifacio, Bottazzo GF, Gleichmann H, Molenaar J 1988 Imunologi dan Workshop
Diabetes: laporan Lokakarya Tahap Internasional 3 3 pada standardisasi antibodi sel islet
cytoplasmatic. Diabetologia 31:451-452

CrossRefMedline

Tiberti C, Falorni A, Torresi P, Vecci E, Anastasi E, F Dotta, Di Mauro U Tahun 1997 Sebuah
radioimmunoassay fase baru yang kuat untuk mendeteksi anti GAD65 autoantibodi. J Immunol
Metode 207:107-113

CrossRefMedline

Simmons GE, Suchnicki JE, Rak KM, Damiano TR 1.992 Imaging tangkai hipofisis: ukuran,
bentuk dan peningkatan pola. Am J Radiol 159:375-377

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

De Bellis A, Colao A, Di Salle F, Muccitelli I, Iorio S, S Perrino, Pivonello R, Coronella C,

Bizzarro A, G Lombardi, Bellastella A 1999 A studi longitudinal antibodi sel vasopressin, fungsi
hipofisis posterior, dan resonansi magnetik pencitraan evaluasi di subklinis diabetes insipidus
autoimun pusat. J Clin Endocrinol Metab 84:3047-3051

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

De Bellis A, Colao A, Bizzarro A, Di Salle F, Coronella C, Solimeno S, Vetrano A, G Pisano,

Pivonello R, Lombardi G., Bellastella Sebuah studi 2002 Longitudinal vasopressin-sel antibodi
dan hipotalamus-hipofisis daerah pada magnetic resonance imaging pada pasien dengan autoimun
dan idiopatik diabetes insipidus lengkap pusat. J Clin Endocrinol Metab 87:3825-3829

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM 1.997 Epidemiologi dan beban perkiraan populasi
penyakit autoimun yang dipilih di Amerika Serikat. Clin Immunol Immupathol 84:223-243

Lahita RG 1.997 Faktor predisposisi terhadap penyakit autoimun. Int J Fertil Womens Med
42:115-119

Medline
De Bellis A, Bizzarro V, Paglionico AV, Di Martino S, T Criscuolo, Sinfisi AA, Lombardi G,
Bellastella A Deteksi 1994 antibodi sel vasopressin pada beberapa pasien dengan penyakit
endokrin autoimun tanpa diabetes insipidus terbuka. Clin Endocrinol (Oxf) 40:173-177

Medline

Imura H, K Nakao, Shimatsu A, Ogawa Y, T Sando, Fujisawa I, Yamabe H 1.993 Lymphocytic

infundibulo-neurohypophysitis sebagai penyebab utama diabetes insipidus. N Engl J Med
329:683-689

CrossRefMedline

Thodou E, Asa SL, Kontogeorgos G, Kovacs K, E Horvath, 1995 hypophysitis Lymphocytic Ezzat
S: clinicopathological temuan. J Clin Endocrinol Metab 80:2302-2311

Abstrak

Scherbaum WA 1.992 autoimun hipotalamus diabetes insipidus ("hypothalamitis autoimun"). Prog

Brain Res 93:283-292

Medline

Schloot N, Eisenbarth GS 1.995 terapi Isohormonal dari autoimunitas endokrin. Immunol Hari
16:289-294

CrossRefMedline

De Bellis A, Bizzarro A, Rossi R, Paglionico VA, Criscuolo T, G Lombardi, Bellastella Sebuah

Remisi tahun 1993 kegagalan adrenokortikal subklinis pada subyek dengan autoantibodi adrenal.
J Clin Endocrinol Metab 76:1002-1007

Abstrak

De Bellis AA, Falorni A, Laureti S, S Perrino, Coronella C, Forini F, Bizzarro E, A Bizzarro,

Abbate G, Bellastella Sebuah 2001 Waktu kursus 21-hidroksilase antibodi dan jangka panjang
pengampunan adrenalitis autoimun subklinis setelah terapi kortikosteroid : laporan kasus. J Clin
Endocrinol Metab 86:675-678

Abstrak / GRATIS Teks Penuh

Keller RJ, Eisenbarth GS, Jackson RA 1.993 Insulin profilaksis pada individu yang berisiko tinggi
diabetes tipe I. Lancet 341:927-928

CrossRefMedline

Pencegahan Diabetes Trial-Type 1 dibetes Study Group 2.002 Efek insulin dalam keluarga pasien
dengan diabetes mellitus tipe 1. N Engl J Med 346:1685-1691

CrossRefMedline

Pryce G, Pria DK, Sarkar C 1.991 Pengendalian migrasi limfosit ke dalam otak: interaksi selektif
dari subpopulasi limfosit dengan endotelium otak. Imunologi 72:393-398

Medline

Rezaie P, Cairns NJ, Pria DK 1.997 Ekspresi molekul adhesi pada manusia pembuluh otak janin:
hubungan dengan kolonisasi mikroglial selama pengembangan. Otak Res Dev Brain Res 104:175-
189

CrossRefMedline

Hughes CC, Pria DK, Lantos PL 1.988 Adhesi limfosit sel-sel otak mikrovaskuler: efek interferon-
γ, TNF dan interleukin-1. Imunologi 64:677-681

Medline

Linke AT, Greenwood J, Campbell I, Luthert P, Pria DK 1998 Galur variasi spesifik dalam IFN-γ
merangkaikannya adhesi limfosit untuk tikus sel-sel otak endotel. J Neuroimmunol 91:28-32

CrossRefMedline

http://jcem.endojournals.org/content/88/4/1629.full