UJIAN PRAKTIKUM PUSTAKA

FORMULASI
SEMESTER 5 TAHUN AKADEMIK 2020
Tanggal
10 JANUARI 2020

SOALUJIAN
10.000 TABLET STUGERON CINNARIZINE

Disusun oleh
NAMA : AAS NOERSYA’ADAH
NPM : 24041217242
NOM OR UNDIAN :4

FAKULTAS MIPA
PROGRAM STUDI FARMASI
UNIVERSITAS GARUT
2020
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ............................................................................................................. i

BAB I ....................................................................................................................... 1

TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF .............................................................. 1

1.1 Deskripsi Umum Cinnarizine .................................................................... 1

1.2 Sifat-sifat Fisikokimia ............................................................................... 1

BAB II ...................................................................................................................... 2

TINJAUAN FARMAKOLOGI................................................................................ 2

2.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakoterapi ............................................. 2

2.2 Indikasi ...................................................................................................... 2

2.3 Mekanisme Kerja Obat .............................................................................. 2

2.4 Farmakokinetik .......................................................................................... 2

2.5 Dosis dan Cara Pemberian ........................................................................ 2

2.6 Kontraindikasi ........................................................................................... 2

2.7 Efek Samping ............................................................................................ 3

2.8 Peringatan dan Perhatian ........................................................................... 3

2.9 Interaksi Obat ............................................................................................ 4

BAB III ..................................................................................................................... 2

PENGEMBANGAN FORMULA ............................................................................ 2

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran .................................................. 2

3.2 Pra-Formulasi ............................................................................................ 2

3.2.1 Analisis pemilihan zat aktif................................................................ 2

3.2.2 Analisis pemilihan eksipien ............................................................... 2

i
 3.3 Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan ............................................. 5

3.3.1 Formulasi ........................................................................................... 5

3.3.2 Metode dan Pembuatan Sediaan ........................................................ 5

3.4 In Process Control (IPC) dan Pengawasan Mutu Obat Jadi ..................... 7

3.4.1 In Process Control (IPC) .................................................................... 7

3.4.2 Pengawas Mutu Obat Jadi ................................................................ 12

3.5 Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir ....................................... 16

3.5.1 Pengemasan ...................................................................................... 16

3.5.2 Penyimpanan Sediaan Akhir ............................................................ 17

BAB IV .................................................................................................................. 18

PENGUJIAN MUTU SERTA METODE ANALISIS........................................... 18

4.1 Struktur Molekul dan Dasar Analisis Zat Aktif ...................................... 18

4.2 Metode Analisis Yang Diusulkan Untuk Pengujian Mutu Bahan Baku . 18

4.2.1 Pengujian Mutu Bahan Baku ........................................................... 18

4.2.2 Pengujian Mutu Produk Ruahan ...................................................... 19

4.2.3 Pengujian Mutu Obat Jadi ................................................................ 19

4.3 Prosedur Analisis Bahan Baku, Bahan Ruahan, dan Obat Jadi ............... 19

4.4 Pengujian Stabilitas Obat Jadi ................................................................. 22

BAB V .................................................................................................................... 23

REGULASI/PERUNDANG-UNDANGAN .......................................................... 23

5.1 Registrasi Obat Jadi ................................................................................. 23

5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang ......................................................... 24

5.3 Distribusi Obat Jadi ................................................................................. 25

BAB VI .................................................................................................................. 27

INFORMASI OBAT JADI .................................................................................... 27

ii
 6.1 Informasi Obat Jadi ................................................................................. 27

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 28

iii
 BAB I

TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF

1.1 Deskripsi Umum Cinnarizine

Nama Obat : Cinnarizine

Sinonim : Cinarizin, Cinarizina, Cinarizinas, Cinnarizin,

Cinnarizinum, Cynaryzyna, Sinarizin, Sinnaritsiini

Nama IUPAC : 1-Benzhydryl-4-cinnamylpiperazine, (E)-1-

(Diphenymethyl)-4-(3-phenyl-2-propenyl) piperazine

Rumus Molekul : C26H28N2

Berat Molekul : 368,5

Pemerian : Bubuk putih atau hampir putih

(Martindale 36th Edition, 2009, hal. 573)

1.2 Sifat-sifat Fisikokimia

a. Struktur Cinnarizine

1
 2

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol dan

metil alkohol, larut dalam aseton, bebas larut dalam

diklorometana. (Martindale 36th Edition, 2009, hal. 573)

Titik leleh : 118-122°C. (Profiles of Drug Substances, Excipients and

Related Methodology Vol. 40, 2015)

Wadah dan Penyimpanan : Dalam wadah tidak tembus cahaya, tertutup rapat
 BAB II

TINJAUAN FARMAKOLOGI

2.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakoterapi

Cinnarizine adalah turunan piperazine dengan aktivitas antihistamin,

antiserotonergik, antidopaminergik, dan penghambat saluran kalsium.
(Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology Vol. 40,
2015)

2.2 Indikasi

Cinnarizine dalam bentuk tablet STUGERON diindikasikan:

• Terapi penunjang untuk gejala-gejala gangguan "labirin" seperti vertigo,

pusing, tinitus, nistagmus, mual dan muntah.
• Profilaksis mabuk perjalanan.
• Migran.
• Terapi penunjang pada gejala-gejala gangguan cerebrovascular termasuk
pusing, tinitus, nyeri kepala vaskuler, rasa canggung dan mudah tersinggung,
daya ingat dan konsentrasi menurun.
• Terapi penunjang untuk gejala-gejala gangguan sirkulasi (peredaran darah)
perifer termasuk fenomena Raynauds, akrosianosis, klaudikasio intermiten,
gangguan tropi dan ulkus varikosis, parestisia, kejang pada malam hari, rasa
dingin pada ekstremitas. (Badan pengawasan obat dan makanan, 2015)

2.3 Mekanisme Kerja Obat

Cinnirizine menghambat kontraksi sel-sel otot halus drngan cara memblok

"calsium channels". Disamping sebagai calsium antagonis cinnarizine
menghambat aktivitas kontaksi substansi "vaso-active", seperti
norepinephrine dan serotonin dengan memblok kerja "receptor operating-Ca
channels". Penghambatan influks kalsium seluler bersifat selektif pada

3
 4

jaribgan dengan kahsiat antivasokonstriksi tidak memberi efek pada tekakan

darah serta frekuensi jantung. Cinnarizine dapat memperbaiki defisiensi
mikrosirkulasi dengan meningkatkan deformalitas eritrosit dan mengurangi
viskositas darah. Meningkatkan daya tahan jaringan terhadap hipoksia.
Cinnarizine menghambat stimulasi sistem vestibular, dapat mencegah supresi
nistagmus dan gangguan otomom lainnya. Episode akut pada vertigo dapat
dicegah atau dikutangi dengan cinnarizine. (Badan pengawasan obat dan
makanan, 2015)

2.4 Farmakokinetik

ABSORPSI

Cinnarizine diserap dari saluran pencernaan, puncak konsenterasi plasma

terjadi 2 hingga 4 jam setelahnya dosis oral.

DISTRIBUSI

METABOLISME

Cinnarizine dimetabolisme dan memiliki waktu paruh selama 3-6 jam.

EKSKRESI

Cinnarizine diekskresikan dalam feses terutama sebagai obat yang tidak

berubah, dan dalam urin dominan sebagai metabolit.

(Martindale 36th Edition, 2009, hal. 573)

2.5 Dosis dan Cara Pemberian

1. Dosis
• Gangguan sirkulasi cerebral: 3×1 tablet 25 mg atau 1 tablet 75 mg sehari
• Gangguan sirkulasi perifer: 3×2-3 tablet 25 mg atau 3×1 tablet 75 mg sehari
• Gangguan keseimbangan: 3×1 tablet 25 mg atau 1×1 tablet 75 mg sehari
• Mabuk perjalanan
Dewasa: 1 tablet (25 mg) 2 jam sebelum bepergian, dapat diberikan 1/2 tablet
setiap 8 jam sekali dalam perjalanan.
 7

Anak-anak (5-12 tahun): 1/2 dari dosis dewasa

(Badan pengawasan obat dan makanan, 2015)

2. Cara Pemberian

STUGERON dianjurkan diberikan setelah makan, maksimum dosis yang

dianjurkan tidak boleh melebihi 225 mg sehari. Seperti diketahui efek
STUGERON pada vertigo tergantung pada dosis, maka dianjurkan dosis
ditingkatkan bertahap. (Badan pengawasan obat dan makanan, 2015)

2.6 Kontraindikasi

STUGERON dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap

obat ini dan penyakit prakinson.

Kelebihan dosis :

Gejala-gejala

Pada kasus kelebihan dosis akut (2100 mg) pada anak berumur 4 tahun pernah
dilaporkan terjadi: muntah, mengantuk, koma, gemetar, hipotonia, normal
kembali (Recovery was Unecentful).

Pengobatan

Tidak ada antidotum yang spesifik. Pada 1 jam setelah kelebihan dosis. Kuras
lambung harys dilakukan. Karbon aktif dapat diberikan bila diperlukan.
(Badan pengawasan obat dan makanan, 2015)
 7

2.7 Efek Samping

Somnolen (ngantuk) dan gangguan saluran pencernaan dapat terjadi, biasanya

sementara dan sering untuk mencegah pemberiam dosis optimum secara
bertahap. Pada kasus yang jarang sakit kepala, mulut kering, penambahan
berat badan. (Badan pengawasan obat dan makanan, 2015)

2.8 Peringatan dan Perhatian

Seperti pada antihistamin pada lainnya, STUGERON dapat menyebabkan

gangguan epigastrik; bila diberikan setelah makan akan mengurangi iritasi
lambung. STUGERON dapat menyebabkan ngantuk, terutama pada
pengobatan awal. Oleh karena itu, harus berhati-hati bila diberikan bersama-
sama dengan alkohol atau obat-obat depresan SSP.

Kehamilan dan laktasi

Meskipun pada percobaan hewan, STUGERON tidak memperlihatkan efek

teratogenik, tetapi seperti obat-obat lain. STUGERON dapat digunakan pada
wanita hamil hanya bila manfaat terapinya lebih besar dibanding dengan
resikonya terhadap janin. Tidak ada data mengenai ekskresi STUGERON
pada air susu ibu. Jangan menyusui pada wanita yang sedang memakai
STUGERON.

Pengaruh pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin. Efek

mengantuk dapat terjadi, terutama pada awal pengobatan. Hati-hati selama
melakukan aktivitas seperti mengemudi atau menjalankan mesin. (Badan
pengawasan obat dan makanan, 2015)
 7

2.9 Interaksi Obat

Alkohol/depresan SSP/antidepresan trisiklik: pemberian bersama dengan

STUGERON dapat berefek potensiasi bauk pada obar-obat diatas ataupun
dengan STUGERON memiliki efek sedatif.

Gangguan diagnosis: karena adanya efek antihistamun STUGERON dapat

menghambat reaksi positif terhadap indikator reakstivitas kulit (kulit) apabila
digunakan 4 hari sebelum test kulit. (Badan pengawasan obat dan makanan,
2015)
 BAB III

PENGEMBANGAN FORMULA

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran

Adalah STUGERON® mengandunng cinnarizine 25 mg/tablet. Sediaan

dikemas dalam dus berisi 25 blister @ 10 tablet dengan nomor izin edar
DKL1024400710A1. (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2015)

3.2 Pra-Formulasi

3.2.1 Analisis pemilihan zat aktif

Cinnarizine

Pemerian : Bubuk putih atau hampir putih

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol dan

metil alkohol, larut dalam aseton, bebas larut dalam

diklorometana. (Martindale 36th Edition, 2009, hal. 573)

Wadah & Penyimpanan: Dalam wadah tidak tembus cahaya, tertutup rapat

8
 24

3.2.2 Analisis pemilihan eksipien

a. Laktosa

Fungsi : Sebagai pengisi

Pemerian : Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis

Kelarytan: Larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar
larut dalam etanol (95%) P, praktis tidak larut dalam kloroform P dan dalam
eter P
 24

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik

Khasit dan penggunaan : Zat tambahan

(Farmakope Indonesia edisi 3, 1979, hal. 338)

b. Talk

Fungsi : Sebagai glidan untuk meningkatkan mekanisme aliran granul

Pemerian : Serbuk hablur, sangat halus licin, mudah melekat pada kulit,
bebeas dari butiran, warna putih atau putih kelabu

Kelarutan : Tidak larut dalam hampir semua pelarut

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup baik

Khasiat dan penggunaan : Zat tambahan

(Famakope Indonesia edisi 3, 1979, hal. 591)

c. PVP (Polivinilpirolidon)

Fungsi : Sebagai pengikat untuk meningkatkat sifat kohesi serbuk dalam

pembuatan granul

Pemerian : Serbuk putih atau putih kekuningan, berbau lemah atau tidak
berbau, higroskopik

Kelarutan : Mudah larut dalam air, dalam etanol (95%) P dan dalam kloroform
P, kelarutan tergantung dari bobot molekul rata-rata, praktis tidak larut dalam
eter P

Sisa pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

Khasiat dan penguunaan : Zat tambahan

(Farmakope Indonesia edisi 3, 1979, hal. 510)

 24

d. Amprotab/Amilum Manihot

Fungsi : Sebagai penghancur untuk menfasilitasi kehancuran tablet sesaat

setelah ditelan

Pemerian: Serbuk atau masa, keras, putih atau putih krem. Tidak berbau dan
rasasedikit manis. Stabil di udara, tetapi mudah menyerap bau

Klarutan: Mudah larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih,
sangat sukar larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform dan dalam eter

(Farmakope Indonesia edisi 4, 1995)

Susut pengeringan : Tidak lebih dari 15,0%

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik, di tempat sejuk dan kering

Khasiat dan penggunaan : Zat tambahan

(Farmakope Indonesia edisi 3, 1979. Hal 93)

e. Etanol

Fungsi : larutan pengikat pada formulasi tablet inti

Pemerian : larutan jernih, tidak berwarna, mudah terbakar dan

memiliki bau yang khas; memberikan ras/sensasi terbakar.

Titik didih : 78,15 °C

Wadah dan penyimpanan : Etanol harus disimpan dalam wadah tertutup

rapat di tempat yang sejuk.

(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 17).

f. Magnesium Stearat

Fungsi : lubrikan pada saat pencetakan tablet

Pemerian : serbuk yang sangat halus, putih terang, dan memiliki berat jenis
ruah yang rendah, memiliki bau seperti asam stearate dan rasa yang khas,
serbuknya sedikit berminyak dan menempel pada kulit.
 24

Titik leleh : 117-150 °C

Kelarutan: praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter dan air; sedikit
larut dalam benzena hangat dan etanol 95% hangat.

Wadah dan Penyimpanan: Magnesium stearat harus disimpan dalam wadah

tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.

(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 404).

3.3 Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan

3.3.1 Formulasi

Bentuk sediaan yang akan dibuat adalah tablet dengan kekuatan sediaan 25
mg dan bobot tablet 150 mg. Zat aktif yang akan digunakan adalah
Cinnarizine.

R/ Cinnarizine 250.000 mg

Amptotab (10%) 150.000 mg

PVP (5%) 75.000 mg

Laktosa 905 g

Etanol q.s

Mg. Stearat (1%) 15.000 mg

Talk (2%) 30.000 mg

Amprotan (5%) 75.000 mg

3.3.2 Metode dan Pembuatan Sediaan

Akan dibuat sediaan tablet STUGERON Cinnarizine (kekuatan sediaan 25 mg

dan bobot tablet 150 mg) dengan metode granulasi basah.

Metode granulasi basah dipilih, karena cinnarizine tidak tahan dengan panas.

Perhitungan dan penimbangan:

 24

Jumlah sediaan yang akan dibuat sebanyak 10000 tablet, maka bahan yang
dibutuhkan :

• Perhitungan

Fase dalam (92%) = 92/100 × 150 mg × 10.000 tab = 1.380.000 mg = 1.380 g

Cinnarizine = 25 mg × 10.000 tab = 250.000 mg = 250 g

Amprotab (10%) = 10/100 × 150 mg × 10.000 tab = 150.000 mg = 150 g

PVP (5%) = 5/100 ×150 mg × 10.000 tab = 75.000 mg = 75 g

Laktosa = 1.380 g - (250 g + 150 g + 75 g) = 905 g

Etanol q.s

Fase luar (8%)

Mg. Stearat (1%) = 1/100 × 150 mg × 10.000 tab = 15.000 mg = 15 g

Talk (2%) = 2/100 × 150 mg × 10.000 tab = 30.000 mg = 30 g

Amprotab (5%) = 5/100 × 150 mg × 10.000 tab = 75.000 mg = 75 g

• Penimbangan

Bahan Persen Untuk 10.000 tablet

Cinnarizine 250 g

Amprotab 10% 150 g

PVP 5% 75 g

Fase dalam (92%) 905 g

Laktosa

Etanol q.s

Mg. Stearat 1% 15 g

Talk 2% 30 g
Fase luar (8%)
Amprotab 5% 75 g
 24

Prosedur pembuatan:

Granulasi yang bahan pengikat ditambahkan dengan cara kering:

1. Cinnarizine, amprotab, PVP, dan laktosa dicampur ad homogen kemudian

tambahkan pelarut pengikat sedikit demi sedikit hingga diperoleh massa
basah yang sesuai untuk dibuat granul (massa dapat dikepal namun dapat
dipatahkan).
2. Massa basah kemudian diayak dengan ayakan mesh 10 atau mesh 12
(untuk tablet besar).
3. Granul basah dikeringkan dalam oven dengan suhu 60°C samapai
kandungan lembab < 3%.
4. Granul yang telah kering diayak kembali dengan ayakan mesh 14 atau
mesh 16 (untuk tablet besar).
5. Granul kering kemudian ditimbang dan dievaluasi.
6. Granul yang telah memenuhi syarat dapat dicampur dengan fase luar (talk
dan amprotab) aduk sekitar 10 menit hingga homogen. Tambahkan Mg.
Stearat aduk selama 2 menit.
7. Maasa siap cetak dievaluasi kemudian ditablet dengan bobot yang telah
ditentukan (dari hasil perolehan granul).

3.4 In Process Control (IPC) dan Pengawasan Mutu Obat Jadi

3.4.1 In Process Control (IPC)

a. Uji Homogenitas campuran

Tujuan: Memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam campuran

Prinsip : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titik
(atas, tengah, bawah) wadah pencampur. Campuran dinyatakan homogen jika
kadar zat aktif pada beberapa titik sama.

b. Granulometri

Tujuan: Memastikan keseragaman ukuran granul.

 24

Prinsip : Granulometri adalah analisis ukuran dan repartisi granul (penyebaran

ukuran-ukuran granul). Dalam melakukan analisis granulometri digunakan
susunan pengayak dengan berbagai ukuran. Mesh terbesar diletakkan paling
atas dan di bawahnya disusun pengayak dengan mesh yang makin
kecil.Granulometri berhubungan dengan sifat aliran granul.Pengukuran
dilakukan dengan menimbang bobot granul yang tertinggal di setiap lapisan
pengayak. Jika ukuran granul berdekatan, aliran akan lebih baik. Diharapkan
ukuran granul mengikuti kurva distribusi normal.

c. Bobot Jenis

Tujuan : Penentuan kecepatan aliran dan kesesuaian ukuran tablet

(diameter/ketebalan)

BJ Sejati (Terj. Lachmann Industri ed.2 hal. 682)

Prinsip : Terdapat 2 metode untuk menentukan kerapatan granul, keduanya

menggunakan piknometer. Yang pertama menggunakan air raksa sebagai
cairan pengisi sela.Yang kedua memakai pelarut yang bertekanan permukaan
rendah (misalnya benzen) dan tidak melarutkan granul.Ketepatan metode ini
tergantung pada kemampuan cairan pengisi sela memasuki pori-pori
granul.Kerapatan diukur dari volume cairan pengisi sela yang dipindahkan
oleh sejumlah tertentu granul dalam piknometer.

D = M / (Vi-Vp)

Ket D = bobot jenis

:

Vp = volume cairan pengisi sela yang

mengandung granul dalam jumlah tertentu
(M), yang diperlukan untuk mengisi
piknometer
 24

Vi = volume cairan yang diperlukan untuk

mengisi

piknometer

BJ ruahan granul/nyata

Prinsip : Sebanyak 100 gram serbuk/granul ditimbang dan dimasukkan dalam

gelas ukur dan dilakukan pengamatan terhadap volumenya.

BJ ruahan = bobot/volume

BJ nyata setelah pemampatan

Prinsip : Perbandingan bobot dengan volume setelah proses pemampatan

(ketukan sebanyak 500 x)

BJ nyata setelah pemampatan = bobot/volume setelah pemampatan

d. Bilangan Haussner

Tujuan : untuk mengetahui kompresibilitas/kadar pemampatan granul

Prinsip : Perbandingan antara BJ mampat dengan BJ nyata. Semakin

meningkat kemampuan untuk dikempa (BJ rendah), makin kurang daya
mengalirnya . Makin berkurang kemampuan untuk dikempa (BJ tinggi),
makin besar daya mengalirnya. (Sumber: Terj. Lachmann Industri ed.2 hal.
683)

Kadar Pemampatan

%T = (Vo – V500)/Vo x 100%

%T = Kadar pemampatan

Vo = Volume sebelum pemampatan

V500 = Volume setelah pemampatan 500 x

%T < 20 atau V< 20 ml granul memiliki aliran yang baik

Kadar pemampatan dan berat jenis dapat untuk menilai aliran.

 24

Kompresibilitas

% K = (BJ mampat – BJ nyata)/BJ mampat x 100% Jika % K :

5 – 10 % aliran sangat baik

11 – 20 % aliran cukup baik

21 - 25 % aliran cukup

>26 % aliran buruk

Laju Alir

Tujuan : untuk mengetahui aliran granul yang terbentuk, aliran granul sangat
mempengaruhi keseragaman bobot tablet dan kandungan zat aktif dalam
tablet yang terbentuk

Prinsip : Menetapkan jumlah granul yang mengalir melalui alat selama waktu
tertentu dengan Metode sudut baring/sudut istirahat

(Sumber :Terj. Lachmann Industri ed.2 hal. 684-685)

tan α = H/R atau α = arc tan H/R

≤ 30° bebas mengalir
≥ 40° aliran kurang baik
 24

Friksibilitas

Tujuan : untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami gesekan antar
sesama tablet

Prinsip : Dilakukan pengambilan sampel sediaan sebanyak 20 tablet. Setelah

itu dilakukan pengujian friksibilitas dengan alat yang diputar dengan
kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit
(100 putaran).

Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friksibilitas adalah jika dalam
proses pengukuran friksibilitas ada tablet yang pecah atau terbelah, maka
sampel dinyatakan gagal dalam uji friksibilitas Jika hasil pengukuran
meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang
sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang
telah dilakukan.

% F = (Wo – Wt)/Wo x 100%

Friabilitas

Tujuan :untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang

dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman tujuan Prinsip : Dilakukan
pengambilan sampel sediaan hingga akumulasi bobotnya mencapai 6,5 gram.
Setelah itu dilakukan pengujian friabilitas dengan alat yang diputar dengan
kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit.
Jadi ada 100 putaran. Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas
adalah jika dalam proses pengukuran friabilitas ada tablet yang pecah atau
terbelah, maka sampel dinyatakan gagal dalam uji friabilitas. Jika hasil
pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian
harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari
ketiga uji yang telah dilakukan.

% F = (Wo – Wt)/Wo x 100%

 24

Kandungan Lembab

Tujuan : Mengontrol kandungan lembab granul sehingga dapat

mengantisipasi masalah yang terjadi selama proses pengempaan tablet,
terutama kandungan lembab menjadi faktor penyebabnya. Mengontrol
kandungan lembab granul berkaitan dengan pertumbuhan mikroba, jika
granul tidak langsung dikempa menjadi tablet.

Prinsip : Dilakukan penetapan kandungan lembap granul melalui pengukuran

jumlah massa yang hilang (air dan komponen yang mudah menguap) selama
proses pemanasan (70°C). Kandungan lembab diukur dengan pemanasan
(kehilangan bobot / gravimetri) menggunakan alat seperti Moisture Balance.
Kadar air yang baik adalah pada rentang 1-3 %.

% KB = W 1/W x 100 % % KB = Kandungan bobot

% KL = Wa/W1 x 100 % % KL = Kandungan lembab

Wa = W – W1

W = bobot mula-mula

W 1 = bobot setelah pengeringan

3.4.2 Pengawas Mutu Obat Jadi

a. Identifikasi Zat Aktif

Tujuan : untuk menentukan keberadaan zat aktif Cinnarizine dalam sediaan

Prinsip : mengacu pada penetapan kadar zat aktif

Penafsiran Hasil : Waktu retensi puncak utama kromatogram larutan uji sesuai
dengan larutan baku seperti diperoleh pada penetapan kadar.
 24

b. Penetapan Kadar Zat Aktif

Tujuan: untuk memastikan bahwa sediaan tablet Nifedipin sesuai dengan

persyaratan yang ada dalam Farmakope Indonesia Edisi V. Tablet lepas
lambat Nifedipin mengandung Nifedipin tidak kurang dari 90,0% dan tidak
lebih dari 110% dari jumlah yang tertera pada etiket. Prinsip : penetapan kadar
dengan kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) seperti yang tertera pada
Kromatografi <931>.

Fase gerak = air-asetonitril P-metanol P (50:25:25)

Larutan baku = Nifedipin BPFI dilarutkan dalam metanol P (1 mg/ml),

diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar 0,1 mg/ml.

Pengencer = asetonitril P-metanol P (1:1)

Larutan uji = sejumlah tablet setara dengan 420 mg Nifedipin diserbukkan dan
dimasukkan dalam labu ukur 250 mL yang berisi air 130 mL. Encerkan
dengan pengencer hingga tanda batas dan kocok selama 30 menit. Sentrifus
suspensi dan gunakan beningan. Pipet 3 mL beningan kedalam labu ukur 50
mL dan encerkan dengan pengencer hingga tanda batas kemudian disaring.

Sistem kromatografi = detector UV 265 nm; kolom 25 cm x 4,6 mm packing

L1; laju alir 1 mL/menit; efisiensi kolom tidak kurang dari 4000, faktor ikutan
tidak lebih dari 1,5, dan simpangan baku relatif saat penyuntikan tidak lebih
dari 1,0%

Penafsiran Hasil : Dihitung presentase nifedipin dalam tablet dengan rumus

C adalah kadar Nifedipin BPFI dalam mg/mL larutan baku, ru adalah respon
puncak larutan uji, dan rs adalah respon puncak larutan baku.
 24

c. Keseragaman Sediaan (FI V, 2014, halaman 911)

Tujuan : Menjamin keseragaman kandungan zat aktif.

Prinsip : Menetapkan kadar nifedipin dalam 10 tablet satu per satu sesuai
ketentuan keseragaman kandungan.

Penafsiran hasil : Perhitungan nilai penerimaan adalah sebagai berikut

│M- │+ ks

Keseragaman sediaan memenuhi syarat jika nilai penerimaan 10 unit sediaan

pertama tidak kurang atau sama dengan L1%. Jika nilai penerimaan lebih
besar daripada L1%, lakukan pengujian pada 20 sediaan tambahan dan hitung
nilai penerimaan. Memenuhi syarat jika nilai penerimaan akhir dari 30 unit
sediaan lebih kecil atau sama dengan L1% dan tidak ada satu unit pun yang
kurang dari [1(0,01)(L2)]M atau tidak satupun unit lebih dari
[1+(0,01)(L2)]M. L1 adalah 15,0 dan L2 adalah 25,0.

d. Penetapan Senyawa Sejenis

Tujuan : untuk memastikan jumlah senyawa turunan nifedipin tidak melebihi

batas yang telah ditetapkan dalam Farmakope Indonesia V. Turunan nifedipin
nitrofenilpiridin tidak lebih dari 2,0% dan turunan nifedipin
nitrosofenilpiridin tidak lebih dari 0,5 %.

Prinsip : mengacu pada penetapan kadar nifedipin.

Larutan baku Nifedipin = Nifedipin BPFI dilarutkan dalam metanol P (1

mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar 0,3 mg/ml.

Larutan pembanding A = Nifedipin Nitrofenilpiridin BPFI dilarutkan dalam

metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar 6
µg/ml.

Larutan pembanding B = Nifedipin Nitrosofenilpiridin BPFI dilarutkan dalam

metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar
1,5 µg/ml.
 24

Larutan baku = Pipet masing-masing 5 mL Larutan pembanding A dan

Larutan pembanding B ke dalam wadah dan tambahkan 5,0 mL fasa gerak

Penafsiran hasil : Dihitung presentase senyawa sejenis dalam tablet dengan

rumus

C adalah kadar baku pembanding turunan Nifedipin dalam µg/mL larutan

baku, W adalh bobot dalam mg nifedipin dalam tablet yang digunakan untuk
membuat larutan uji, ri adalah respon puncak senyawa sejenis, dan rs adalah
respon puncak larutan baku.

e. Uji Disolusi (Uji 4 Disolusi FI)

Tujuan: untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang

tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan yang digunakan secara
oral.

Prinsip : dengan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (tipe dayung) dengan
kecepatan 100 rpm.

Media disolusi = 900 mL cairan lambung buatan P tanpa enzim, mengandung

natrium lauril sulfat 0,5% pH 1,2.

Waktu = 1, 4, 12 jam

Penentuan kadar = timbang saksama sejumlah Nifedipin BPFI, larutkan dalam

media disolusi hingga kadar lebih kurang 0,034 mg/mL, bila perlu gunakan
methanol P tidak lebih dari 10% volume akhir untuk membantu melarutkan.
Ukur serapan filtrat alikuot dan larutan baku pada panjang gelombang serapan
maksimum 238 nm menggunakan media disolusi sebagai blangko.

Penafsiran hasil : diperoleh hasil yang sesuai dengan tabel berikut untuk tablet
Nifedipin OROS 30 mg.
 24

Waktu Jumlah Terlarut

(jam)

1 Antara 12-35%

4 Antara 44-67%

12 Tidak kurang dari

80%

(Farmakope Indonesia V, 2014, halaman 940)

3.5 Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir

3.5.1 Pengemasan

Sediaan akhir dikemas menggunakan blister dengan bahan aluminium yang

merupakan merupakan bahan kemas yang tahan terhadap udara, menghalangi
uap air, serta melindungi sediaan dari cahaya. Pada bagian belakang/penutup
blister digunakan bahan penutup dengan lapisan MST, Aluminium, dan PTP
yang sudah diberi penandaan sesuai dengan desain kemasan primer. Satu
blister dapat memuat 10 tablet STUGERON Cinnarizine. Kemasan sekunder
yang digunakan berupa dus karton duplex yang dapat memuat sebanyak 3
buah blister. Kemasan sekunder sudah diberi penandaan sesuai dengan desain
kemasan sekunder. Pada kedua kemasan dicantumkan “memenuhi syarat Uji
4 Disolusi FI”.

Desain kemasan primer :

Bagian depan dan bagian belakang

Desain kemasan sekunder :

 24

3.5.2 Penyimpanan Sediaan Akhir

Tablet STUGERON cinnarizone disimpan pada suhu 30°C atau lebih rendah,
lindungi dari cahaya. Hindarkan dari jangkauan anak-anak
 BAB IV

PENGUJIAN MUTU SERTA METODE ANALISIS

4.1 Struktur Molekul dan Dasar Analisis Zat Aktif

(Farmakope Indonesia V, 2014 , hal. 924-926).

4.2 Metode Analisis Yang Diusulkan Untuk Pengujian Mutu Bahan

Baku

(Zat Aktif Dan Eksipien), Ruahan, dan Obat Jadi

4.2.1 Pengujian Mutu Bahan Baku

1. Spektrofotometri UV

spektrum serapan uv dari cinnarizine dalam asam hidroklorik 0,1 N yang

ditunjukkan pada gambar 2 direkam menggunakan Ultrospee 2100 pro UV /
Vis Spectrophotometer. senyawa menunjukkan maksimum pada 253 nm (A
1%, 1 cm = 584). clarke melaporkan yang berikut: asam encer-254 nm (A 1%,
1 cm = 584.

2. Spektrofotometri Infra Merah (IR)

spektrum serapan inframerah cinnarizine diperoleh saat KBr menemukan

Jasco pada gambar 3, di mana puncak prinsip diamati pada 3064, 3021, 2953,
2873, 1134, 997, dan 965 cm-1. penugasan untuk pita ansorpsi inframerah
utama ditunjukkan pada tabel 2.

clarke melaporkan puncak prinsip di 702, 691.1138.964.740, dan 1000 cm-1

(cakram KBr).

Campur 5 tetes dalam gelas kimia kecil dengan 1 ml larutan kalium

permanganate P dan 5 tetes asam sulfat encer P, tutup segera dengan kertas
saring yang dibahasi dengan larutan segar yang dibuat dengan melarutkan 100
mg natrium nitroprusida P dan 500 mg piperazina hidrat P dalam 5 ml air,
terjadi warna biru intensif pada kertas saring yang setelah beberapa menit
menjadi lebih pucat.

25
 29

Pada 5 ml larutan 0,5% b/v, tambahkan 1 ml natrium hidroksida 0,1 N,

kemudian tambahkan perlahan-lahan 2 ml larutan iodium P, tercium bau
iodoform dan terbentuk endapan kuning (FI III, 1979, hal 65).

Magnesium Stearat

Campur 25 g dengan 200 mL air panas, tambahkan 60 mL asam sulfar 2 N

kemudian panaskan sambil sering diaduk hingga asam lemak terpisah
sempurna sebagai suatu lapisan jernih. Pisahkan lapisan air, cuci lapisan asam
lemak dengan air mendidih hingga bebas sulfat, kumpulkan dalam gelas piala
kecil, hangatkan diatas tangas uap hingga air memisah dan asam lemak
menjadi jernih. Biarkan dingin , dan buang lapisan air. Kemudian lelehkan
asam lemak.Saring panas-panas kedalam gelas piala kering, dan keringkan
pada suhu 100o selama 20 menit, suhu beku padatan asam lemak tidak kurang
dari 54o.Lapisan air yang diperoleh dari pemisahan asam lemak menunjukan
reaksi Magnesium.

(FI IV, 1995, halaman 515)

4.2.2 Pengujian Mutu Produk Ruahan

Pegujian mutu produk ruahan dilakukan IPC yang mencakup pengujian

homogenitas campuran, granulometri, bobot jenis, bilangan Haussner, laju
alir, friksibilitas, friabilitas dan kandungan lembab yang dibahas di poin 3.4.1.

4.2.3 Pengujian Mutu Obat Jadi

Pegujian mutu sediaan tablet STUGERON Cinnarizine yaitu identifikasi zat

aktif, penentuan kadar zat aktif, keseragaman sediaan, penetapan senyawa
sejenis, dan uji disolusi yang sudah dibahas di poin 3.4.2.

4.3 Prosedur Analisis Bahan Baku, Bahan Ruahan, dan Obat Jadi

Spektrofotometri IR

Zat yang telah dikeringkan dan didispersikan dalam kalium bromide P

menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti
pada Nifedipine BPFI. (FI V, 2014, hal 925)

Susut Pengeringan
 29

Campur dan timbang zat uji 1-2 gram (zat hablur digerus hingga halus), tara
dengan botol, timbang dangkel bersumbat kaca yang telah dikeringkan 30
menit, masukkan zat uji ke botol, timbang botol beserta isinya, ratakan zat uji
dengan menggoyang sampai setinggi 5mm (tidak lebih dari 10 mm untuk
ruahan), masukkan botol dan sumbatnya dalam oven pada suhu sebelum
ditimbang (FI V, 2014, hal 925).

Sisa Pemijaran

Dilakukan pemijaran terhadap sampel pada suhu 6000C (FI V, 2014, hal 925).

Logam Berat

Pada kondisi penetapan cemaran, logam berat bereaksi dendan ion sulfida
menghasilkan warna yang dibandingkan secara visual terhadap larutan baku
batas logam berat yang tertera pada masing-masing monografi, dinyatakan
dalam persen (bobot) timbal dalam zat uji (FI

IV, 1995, hal. 931-934)

Titrasi asam perklorat

Timbang seksama lebih kurang 4 g zat, masukkan ke dalam Erlenmeyer 250

ml, larutkan dalam 160 ml asam asetat glasial P dengan tangas ultrasonik.
Tambahkan 3 tetes p-naftolbenzein LP dan titrasi dengan asam perklorat 0,1
N LV sampai titik akhir warna hijau: tidak lebih dari 0,12 ml asam perklorat
o,1 N yang diperlukan untuk tiap gram nifedipin.

Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

Fase gerak = air-asetonitril P-metanol P (50:25:25) Larutan baku = Nifedipin

BPFI dilarutkan dalam metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase gerak
hingga mencapai kadar 0,1 mg/ml.

Pengencer = asetonitril P-metanol P (1:1)

Larutan uji = sejumlah tablet setara dengan 420 mg Nifedipin diserbukkan dan
dimasukkan dalam labu ukur 250 mL yang berisi air 130 mL. Encerkan
dengan pengencer hingga tanda batas dan kocok selama 30 menit.Sentrifus
suspensi dan gunakan beningan.Pipet 3 mL beningan kedalam labu ukur 50
mL dan encerkan dengan pengencer hingga tanda batas kemudian disaring.
 29

Sistem kromatografi = detector UV 265 nm; kolom 25 cm x 4,6 mm packing

L1; laju alir 1 mL/menit; efisiensi kolom tidak kurang dari 4000, faktor ikutan
tidak lebih dari 1,5, dan simpangan baku relatif saat penyuntikan tidak lebih
dari 1,0%
 29

Penafsiran Hasil : Dihitung presentase nifedipin dalam tablet dengan rumus

C adalah kadar Nifedipin BPFI dalam mg/mL larutan baku, ru adalah respon
puncak larutan uji, dan rs adalah respon puncak larutan baku.

(FI V, 2014, hal 925)

4.4 Pengujian Stabilitas Obat Jadi

Uji stabilitas yang dilakukan disesuaikan dengan zona iklim dan persyaratan
yang berlaku dinegara masing-masing.Indonesia termasuk zona iklim ke IV
(panas dan lembab).Adapun tujuan dilakukannya pengujian stabilitas obat
adalah untuk menentukan masa edar, yakni waktu penyimpanan dalam
kondisi tertentu dimana produk obat tersebut masih memenuhi spesifik yang
telah ditetapkan.

Pengujian stablitas merupakan suatu rangkaian pengujian untuk memperoleh

kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni kemampuan untuk
mempertahankan spesifikasi, apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta
disimpan dalam kondisi tertentu selama waktu yang telah ditetapkan.

Pengujian stabilitas terdiri dari 2 kategori yaitu: pengujian jangka pendek dan
pengujian dipercepat. Berikut adalah kondisi uji stabilitas:

Tipe Uji Stabilitas Kondisi Interval Waktu

Penyimpanan Pengujian

Climatic chamber Selama 6 bulan

Dipercepat Suhu : 400 ± 20C Bulan 1,2,3,4,5,6

Kelembaban : 75 ±
5%

Climatic Chamber

Jangka Panjang Suhu : 300 ± 20 C Selama 12 bulan

Kelembaban : 75 ±
5%

(Priyambodo, 2007)
 BAB V

REGULASI/PERUNDANG-UNDANGAN

5.1 Registrasi Obat Jadi

Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang
Registrasi Obat dan Peraturan Kepala Badan POM Nomor

HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana

Registrasi Obat, maka tablet OROS Nifedipine termasuk registrasi baru
kategori 2 karena merupakan Obat Copy.

Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan, yaitu:

Pra registrasi

Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,

penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya
evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.

Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya
permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil PraRegistrasi (HPR)
kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal
dikeluarkan.

Registrasi

Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi.registrasi diajukan oleh

Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dilampiri dengan dokumen
registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai biaya sebagai penerimaan
negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.

Dokumen registrasi terdiri atas:

Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan

Bagian II : Dokumen Mutu

Bagian III : Dokumen Non-klinik

Bagian IV : Dokumen Klinik

30
 33

5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang

Tablet STUGERON Cinnarizine termasuk ke dalam daftar obat keras (G =
Gevaarlijk). Obat keras adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek dengan
resep dokter. SK Menteri Kesehatan Republik Indonesia No.
02396/A/SKA/III/1986 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G, maka
penandaan khusus obat keras pada wadah leaflet atau brosur untuk sediaan
Tablet STUGERON Cinnarizine harus sama atau mendekati contoh tanda
khusus di bawah ini:

"Lingkaran bulat berwarna merah dengan garis tepi berwarna hitam dengan
huruf K yang menyentuh garis tepi“

Disertai dengan kalimat “HARUS DENGAN RESEP DOKTER” sesuai

dengan SK Menkes R.I. No. 197/A/SK/77 tanggal 15 maret 1977 untuk
mengendalikan dan mengawasi peredaran obat keras.

Nomor registrasi sediaan Tablet STUGERON Cinnarizine 25 mg adalah:

DKL1024400710A1

D : Obat dengan nama dagang

K : Golongan obat keras

L : Produksi dalam negeri (lokal)

10 : Tahun penandaan obat jadi

244 : Nomor urut pabrik di Indonesia

007 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik

10 : Nomor urut sediaan (tablet)

A : Kekuatan obat jadi

1 : Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)

Sediaan Tablet STUGERON Cinnarizine 25 mg dibuat oleh pabrik atau

industri yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik
(CPOB).
 33

5.3 Distribusi Obat Jadi

Pendistribusian obat diatur dalam Cara Distribusi Obat yang Baik
(CDOB).Berdasarkan Keputusan Kepala BPOM RI Nomor HK.00.05.3.2522
tahun 2003 tentang penerapan pedoman cara distribusi obat yang baik,
dijelaskan bahwa distribusi obat yang baik adalah terselenggaranya suatu
sistem jaminan kualitas oleh distributor, yaitu:

Menjamin penyebaran obat secara merata dan teratur agar dapat diperleh yang
dibutuhkan pada saat diperlukan

Terlaksananya pengamanan lalu lintas dan penggunaan obat tepat sampai

kepada pihak yang membutuhkan secara sah untuk melindungi mesyarakat
dari kesalahan penggunaan atau penyalahgunaan

Menjamin keabsahan dan mutu obat agar obat sampai ketangan konsumen
adalah obat yang efektif, aman dan dapat digunakan sesuai tujuan penggunaan

Menjamin penyimpanan obat aman dan sesuai kondisi yang dipersyaratkan

termasuk selama transportasi

Alur disribusi obat jadi untuk sediaan Nifedipine tablet STUGERON

(termasuk golongan obat keras):

Pabrik

PBF
(Pedagang Besar Farmasi)

Apotek Rumah sakit Klinik Puskesmas

Pasien

Standar distribusi yang baik diterapkan untuk memastikan kualitas obat tetap
terjaga. Untuk sediaan tablet STUGERON Cinnarizine digunakan wadah
 33

pengiriman yang dapat melindungi sediaan dari paparan cahaya. Suhu ruangan
penyimpanan sediaan harus dikontrol pada rentang suhu kamar. Selain itu
wadah harus tahan terhadap goncangan agar sediaan tidak rusak.
 BAB VI
INFORMASI OBAT JADI

6.1 Informasi Obat Jadi

Pasien dijelaskan mengenai:

Indikasi dan Penggunaan Obat

Obat Nifedipine ini digunakan untuk penderita angina pectoris stabil dan
penderita hipertensi.Obat diminum sehari 1 tablet oros/ lepas terkendali 1 kali
sehari.Obat dapat diminum bersamaan atau setelah makan. Diingatkan pada
pasien agar obat jangan dikunyah, jangan dihaluskan karena ini merupakan
obat lepas lambat yang minum 1 tablet oros/ lepas terkendali 1 kali sehari sama
dengan minum obat 1 tablet 3 kali sehari obat sediaan konvensional.
Diingatkan juga agar jam minum obatnya setiap hari sama misalnya jam 7 pagi
dan obat jangan dihentikan tanpa konsultasi dengan dokter.

Kontraindikasi Obat

Jangan diberikan pada pasien Hipersensitif terhadap nifedipin karena akan

memperparah alerginya.

Jangan diberikan pada wanita hamil karena toksik pada janin.

Jangan diberikan pada ibu menyusui karena nifedipin diekskresikan ke dalam

ASI. Bila nifedipin sangat diperlukan, dianjurkan untuk berhenti menyusui
karena pengaruhnya terhadap bayi belum diketahui.

Jangan digunakan pada syok kardiovaskuler karena dapat memperparah/

melemahkan jantung.

Penyimpanan Obat

Obat harus disimpan di tempat terhindar dari cahaya, hindari kerusakan pada
kemasan karena obat mudah terurai oleh cahaya untuk menjaga stabilitas.

34
 DAFTAR PUSTAKA

Ahuja N., Vikash K., and Permender R. 2012. Osmotic – Controlled Release
Oral

Delivery System: An Advanced Oral Delivery Form. The Pharma

Innovation.1(7): 118-119.

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2014. Daftar produk obat. Avaiable at:
http://www.pom.go.id/

British Pharmacopoeia. 2013.British Pharmacopoeia.. London : The

Stationery Office.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia.

Edisi III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia.

Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. Farmakope Indonesia.

Edisi V. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Florey K. 1989. Analytical Profiles of Drug Substances.Volume 18. London:

Academic Press, inc.

35
Goremer, B. 2007. Hypertension – Pharmacological Management. Available
online at :

http://www.pharmaceuticaljournal.com/libres/pdf/hp/200704/hp_200704_pha
rmacological.pdf

Keputusan Kepala BPOM RI Nomor HK.00.05.3.2522 tahun 2003 tentang

Penerapan Pedoman Cara Distribusi Obat Yang Baik.

Lachman L, Liebermant Herbert A, Kanig Josep L,. 1994. Teori dan Praktek
Farmasi Industri volume II. Jakarta: UI Press.

Mc. Evoy, K. Gerald. 2008.AHFS DrugInformation. Bethesda: American

society of health-system pharmacists.

McEvoy, K.G. 2011. AHFS Drug Information Essentials. Bethesda: American

Society of Health System.

Peraturan Kepala Badan POM Nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011

Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang Registrasi Obat

Philip O. Anderson et al. 2002. Handbook Of Clinical Drug Data, 10th

Edition. New York Chicago:Medical Publishing Division.

Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Yogyakarta: Global

Pustaka Umum.

Rowe, R.C., Sheckey, P.J., and Quinn, M.E. 2009. Handbook of

Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition.London: Pharmaceutical Press and
American Pharmacists Association.
Sweetman, S.C.. 2009. MartindaleThe Complete Drug
Reference 36. Pharmaceutical Press : London Chicago.

Tatro D.S. 2003. A to Z Drug Facts. San Francisco: Facts and Comparisons.

Wong, et al. 1988. Osmotic Device for Administering Certain Drug. United
States Patent. Patent Number : 4,765,989.