Martins Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6th Edition (Kazirhut - Com) - Pages-207-232 - 1583644838456

10 KOMPLEKSASI DAN
Ikatan PROTEIN
Di akhir bab ini 6 Tentukan yang stoikiometri rasio dan stabilitas konstan
TUJUAN BAB siswa harus dapat: untuk pembentukan kompleks.
1 Definisikan itu tiga kelas dari komplekses (koordinasi com- 7 Jelaskan dengan metode dari analisis dari kompleks dan mereka
pound) dan mengidentifikasi relevan secara farmasi ujian semut kekuatan dan kelemahan.
ples. 8 Diskusikan dengan cara yang protein yang mengikat dapat di memengaruh
2 Jelaskan tentang kelat, sifat fisiknya , dan apa tindakan.
membedakan mereka dari ataukompleks molekul ganic. 9 Jelaskan pada keseimbangan dialisis dan ultra-filtrasi
3 Jelaskan pada jenis dari kekuatan yang terus bersama-sama organikmetode untuk menentukan pengikatan protein.
kompleks molekules dan giexamples. 10 Memahami faktor - faktor yang mempengaruhi kompleksasi dan kinerja
4 Jelaskan itu kekuatan divolved di polimer-obat komplekses mengikat teh.
digunakan untuk obat - obatansangat dan situasi di mana kembaliversibledasar
11 Memahami atau termodinamika untuk stabilitas
irrevKompleks ersible mungkin advantageous. komplekses.
5 Diskusikan dengan penggunaan dan giv e contoh siklodekstrin di
aplikasi farmasi.
Komplekses atau koordinasi senyawa, menurut untuk yang Kompleks Anorganik

klasik definisi, hasil dari suatu donor-akseptor mekanisme
atau reaksi asam-basa Lewis antara dua atau lebih yang berbeda Molekul amonia dalam hexamminecobalt 3+ -
(III) chloride,
konstituen kimia . Sebuahy atom atau ion bukan logam , apakah sebagai yang majemuk [Co
3 ) 6 ] (NHCl 3 adalah disebut, yang dikenal
sebagai yang
bebas atau yang terkandung dalam sebuah netral molekul atau di sebuah ionik com- ligan dan yang mengatakan untuk menjadi coor dinated u
ion. The koordinasi
pon, yang dapat menyumbangkan sebuah elektron pasangan dapat berfungsi sebagai yang donor. jumlah dari para kobalt ion, atau NUM
The akseptor, Atau konstituen yang menerima saham di dalamberpasangan dari kelompok
dari amonia yang dikoordinasikan dengan ion logam, adalah e
Lainnya
elektron, adalah sering Sebuah metalik ion, meskipun Itu bisa menjadi sebuahkompleks
neu ion milik untuk para anorganik kelompok termasuk
atom tral . Kompleks bisa dapat dibagi secara luas menjadi dua (NH3 )2 ]+, [Fe (CN)6 ]4 - , dan [Cr (H2 HAI)
[Agkelas 3+
6] .
tergantung pada apakah itu komponen akseptor adalah logam ion Setiap ligan menyumbang Sebuah pasangan dari elektron untuk bentuk Seb
atau ataumolekul ganik; ini diklasifikasikan menurut satu covalent hubungan antara dirinya dan para pusat ion memiliki sebua
kemungkinan pengaturan di T mampu 10-1 . Kelas ketiga , inclu- shell elektron tidak lengkap. Untuk emisalnya,
senyawa sion / oklusi, dalammeningkatkan jebakan satu
senyawa di dalam molekul kerangka dari yang lain, Adalah juga 3+
+ 6N̈H 3 = [Co (NH3 )6 ]3 +
Bersama
termasuk dalam tabel.
Antarmolekul pasukan divolved di dalam pembentukan dari com-
Hibridisasi memainkan sebuah penting bagian dalam koordinasi
plekses adalah yang van der WAAL angkatan dari dispersi, dipolar,
senyawa yang tidak memiliki orbital ikatan yang cukup.
dan tipe dipolar yang diinduksi . Hidrogen ikatan menyediakan sebuah sig-
narily tersedia di dalam logam ion. The pembacas mengerti-
kekuatan nyata dalam beberapa kompleks molekules, dan berkoordinasi
covalence adalah penting dalam logam complexes. Biaya ing trans-dari hibridisasi akan akan disegarkan oleh sebuah singkat revi
dari para argumen maju untuk para quadrivalence dari karbon.
fer dan hidrofobik interaksi yang diperkenalkan kemudian di dalam
Ini akan menjadi ingat bahwa pada keadaan dasar con fi gurasi dari
bab.
karbon
KOMPLEKS LOGAM
Sebuah memuaskan pemahaman dari logam ion kompleksasi adalah
berdasarkan pada sebuah keakraban dengan atom struktur Hal dan ini
molec-
tidak bisa menjadi yang ikatan con fi gurasi dari karbon, baga
ular kekuatan, dan yang pembaca akan melakukan denganever, baik karena
untuk berkonsultasi
itu biasanya memiliki
teks empat bukan dari dua valence
pada anorganik dan organik kimia untuk mempelajari orang-orang Pauling 1 menyarankan para kemungkinan dari hybridiza-
elektron. bagian
berurusan dengan struktur elektronik dan hibridisasi sebelumnya
tion untuk akun untuk para quadriv alence. Menurut untuk ini
melanjutkan. pencampuran proses, salah satu dari yang 2s elektron yang diprom
197
198 F A R M A S I F I S I K D A N I L M U F A R M A S I M A R T I N
Dalam menggabungkan N̈- dengan 4C membentuk4 ]2[Ni

ligan untuk -
, (CN)
itu
TMAMPU 10-1
elektronik con fi gurasi dari ion nikel bisa menjadi baik
CLASSIFICATION OF COMPLEXES∗
I. Kompleks ion logames
A. Jenis anorganik
B. chelates
C. Jenis ole fi n
D. Jenis aromatik
1. Pi ( π ) komplekses atau
2. Kompleks Sigma ( σ )es
3. Senyawa "Sandwich"
II Comple molekul organikxes
A. Jenis Quinhydrone
B. Jenis asam pikrat
C. Kafein dan bahan obat lainnyaxes
D. Jenis polimer di mana para elektron yang disumbangkan oleh para ligan yang ditamp
AKU AKU AKU. Senyawa inklusi / oklusi titik-titik. The2 atau
dsp persegi planar struktur yang diprediksi untuk menjad
A. Jenis kisi saluran
yang kompleks yang terbentuk karena itu menggunakan yang lebih ren
B. Jenis lapisan
C. Clathrates
orbital. Oleh para persiapan dan studi dari sebuah nomor dari com-
D. Jenis monomolekul plekses, Werner menyimpulkan banyak tahun yang lalu bahwa ini adala
E. Jenis makromolekul struktur kompleks.
Demikian pula, trivalent kobalt ion, Co (III), memiliki satu tanah-
∗
Klasifikasi ini tidak berpura-pura menggambarkan mekanisme atau jenisnya konfigurasi elektronik negara
obligasi kimia dalamvolved kompleksasi. Ini dimaksudkan hanya untuk memisahkan
berbagai jenis komplexes yang dibahas dalam literatur. Sangat
klasifikasi sistematis interaksi donor-akseptor elektron adalah given oleh
RS Mulliken, J. Phys. Chem 56, 801, 1952.
yang aversedia 2p orbital untuk menghasilkan empat equivalent ikatan

dan orang dapat menanyakan kemungkinan geometri dari perusahaan tersebu
orbital: 3+
pleks [Co (NH
3 )6 ] . The elektronik con fi gurasi dari yang logam
ion yang mengarah ke lev 3d penuhEls adalah
Ini adalah derek diarahkan ard yang sudut-sudut dari sebuah tetrahedron, dan
3
yang struktur yang dikenal sebagai hybridsebuah
karenaspitu invzaitun
orbital satu dan tiga p . Dalam ikatan rangkap, atom karbon
2
adalah dianggap untuk hibridisasi,
menjadi sp
dan para obligasi yang diarahkan
2 3
menyeretdi sudut-sudut segitiga. dan dengan demikian
sp ataud struktur oktahedral diprediksi sebagai
Orbital lain selain yang 2s dan 2p orbital dapat menjadi struktur dari ini kompleks. Chelat (lihat bagian berikut ) dari
diterlibat dalam hibridisasi. The transisi elemen, seperti sebagaioktahedral struktur dapat dapat diselesaikan dalam optik isomer, dan
2
besi, tembaga, nikel, kobalt, dan seng, tampaknya untuk dimembuat sebuah elegan studi, Werner
penggunaan digunakan ini teknik untuk membuktikan bahwa
dari mereka 3d, 4s, dan 4p orbital dalam membentuk hibrida. kompleksIni kobaltes adalah oktahedral.
rekening hibrida untuk geometri yang berbeda sering ditemukan untuk Dalam kasus divalent tembaga, Cu (II), yang memiliki elemen
konfigurasi tronic
yang kompleks dari para transisi logam ion. T mampu 10–2 pertunjukan
beberapa senyawa di mana yang tengah atom atau logam ion adalah
hibridisasi secara berbeda dan geometri yang dihasilkan.
Ligan seperti seperti2 Ö H
¨ CN̈- , H aClïr- menyumbangkan sebuah pasangan
H3N,
dari elektron dalam membentuk sebuah kompleks dengan sebuah ion logam, dan yang
2+
elektron pasangan memasuki salah satu dari para un fi diisi yang orbitalpembentukan
di dalam logamdari yang kompleks
3 )4 ] [Cu
membutuhkan
(NH yang pro
2+
ion. Sebuah berguna tetapi tidak dimelanggar aturan yang harus gerak dari
diikuti
salah
dalam
satu memperkirakan
d elektronuntuk
dari Cu
sebuah 4p level untuk mendapatkan se
2
yang jenis hibridisasi dalam logam ion kompleks untuk memilih 3d con fi gurasi di dalam kompleksed logam ion, dan atau
sebuah dsp
yang kompleks di mana para logam ion memiliki nya 3d struktur levels fiplanar
lled diperoleh:
atau yang bisa menggunakan yang lebih rendahorbital 3d dan 4s energi terutama
di dalam hibridisasi. Untuk Misalnya, yang keadaan dasar elektronik
2+
konfigurasi Ni bisa menjadi givid as
Meskipun enerSaya dituntut untuk memilihberikan elektron d ke

4p tingkat adalah cukup besar, yang formasi dari sebuah planar komplek
B A B 1 0 : K O M P L E K S A S I D A N P E N G I K A T A N P R O T E I N 199
TMAMPU 10–2
JENIS-JENIS PERWAKILAN OBLIGASISEBUAHTIVE COMPOUNDS
Orbital Koordinasi Contoh

Jumlah Con fi gurasi Obligasi Geometri Formula Struktur
2 sp Linear 2O
3 sh2 Trigonal
a l BCl3
4 sh3 Tetrahedral
a l CH4
4 dsp2 Square planar Cu (NH3 ) 42
5 dsp3 PF Bipyramidal5
6 d2 sp3 Octahedral Co (NH3 ) 63
memiliki le 3d VELS fi diisi seluruhnya lebih dari “membayar”

ponuntuk
yang para
disebut sebuah inner-spher e kompleks . The Kehadiran dari
dikeluarkangy. elektron tidak berpasangan dalam kompilasi ion logam x dapat dapat terde
Ion logam Fe (III) memiliki konfigurasi keadaan dasar electrpada spin resonance spectroscopy .
Khelat
Chelation menempatkan persyaratan sterik yang ketat pada kedua logam
dan di membentuk satu kompleks 6[Fe ]3 - ,(CN)
tidak ada proteksi elektron
dan ligan. Ion seperti sebagai Cu (II) dan Ni (II), yang terbentuk kotak
gerak terjadi, kompleks planares, dan Fe (III) dan Co (III), yang membentuk oktan
kompleks hedrales, dapat eksis dalam salah satu dari dua bentuk geometr
Sebagai sebuah konsekuensi dari ini isomer, hanya cis-coor makan
ligan -ligands yang berdekatan pada suatu molekul-akan menjadi mud
digantikan oleh reaksi dengan agen chelating. Vitamin 12 dan
B
2 3
karena tidak ada stabilisasi diperoleh lebih dari itu yang sp yangyang
d hemoproteins yang mampu dari bereaksi dengan chelating
konfigurasi sudah dimiliki. Senyawa jenis ini, dalam agen karena mereka logam yang sudah dikoordinasikan di seperti seb
yang satu ligan berbohong “above” a sebagian fi diisi orbital, cara yang hanya satu trans koordinasi posisi dari yang logam yang
disebut luar-bolae kompleks ; ketika para ligan berbohong “bawah” avdapat digunakan untuk kompleksasi. Sebaliknya, ion logam dalam
a sebagian fi diisi orbital, seperti di pravious example, com- tain enzim, seperti itu sebagai alkohol dehidrogenase, yang mengandung
200 F A R M A S I F I S I K A D A N I L M U F A R M A S I M A R T I N
Khelasi dapat dapat diterapkan untuk para assay dari obat. Sebuah ca
metode metrik untuk menguji procainamide dalam larutan injeksi
tions ini didasarkan pada yang formasi dari suatu 1: 1 kompleks dari
cainamide dengan ion kuprik di pH 4 untuk 4.5. Itu kompleks menyerap
4
radiasi terlihat pada wav maksimumPanjangnya 380 nm. Itu
banyak kegunaan untuk yang logam komplekses dan chelating agen
5
dapat dimasukkan dibahas oleh Martell dan Calvin.
KOMPLEKS MOLEKULER ORGANIK

Sebuah organik koordinasi senyawa atau molekul kompleks
terdiri dari konstituen yang diselenggarakan bersama-sama oleh lemahnya
jenis donor-akseptor atau dengan ikatan hidrogen.
The perbedaan antara kompleksasi dan para pembentukan
dari atausenyawa ganik telah shown oleh Clapp. 6 Com-
Gbr. 10-1. Ion kalsium yang diasingkan oleh ethylendediaminete- pon dimethylaniline dan 2,4,6-trinitroanisole bereaksi dalam
asam traasetik. dingin ke givea kompleks molekul:
seng, dapat menjalani khelasi, menunjukkan bahwa para logam adalah

terikat dalam seperti sebuah cara seperti untuk leave dua posisi cis av sakit
untuk chelation.
Klorofil dan hemoglobin, dua sangat penting
senyawa, adalah kelat yang terjadi secara alami di dimasukkan ke dalam
kehidupan memproses dari tanaman dan hewan. Albumin adalah yang utama mobil-
rier dari berbagai logam ion dan kecil molekul di dalam darah
serum. The amino-terminal bagian dari manusia serum albumin
mengikat Cu (II) dan Ni (II) dengan tinggi afinitas dari itu dari anjing
albumin serum . Fakta ini sebagian menjelaskan mengapa manusia lebih sedikit
rentan untuk tembaga keracunan dari yang anjing. Yang mengikat
dari tembaga untuk serum albumin adalah penting karena iniDilogamsisi lain, tw inio senyawa bereaksi pada elemendinotasikan
adalah mungkin divolved dalam beberapa kondisi 3patologis
Itu suhu
. untuk menghasilkan sebuah garam, yang konstituen molekul dari yang
agen pengkhelat sintetis asam etilenadiaminetetraasetat disatukan oleh ikatan valensi primer:
( Gambar. 10-1 ) telah telah digunakan untuk mengikat up atauThe putus-putus
menyita baris di dalam kompleks dari persamaan (10-1) punc
besi dan COP
per ion sehingga bahwa mereka tidak dapat mengkatalisis yang Cates
oksidatif
bahwa
degradasi
dua molekul yang diadakan bersama oleh sebuah sek- lemah
dari askorbat asam di buah jus dan di obat persiapan. di dalamkekuatan valensi ondary . Hal ini tidak untuk menjadi dianggap sebagai
Proses dari penyerapan, yang chelating agen dan logam ion didefinisikan obligasi tapi lebih sebagai sebuah keseluruhan tarik antara
dua molekul aromatik.
membentuk suatu larut dalam air senyawa. Ethylenediaminetetraacetic
Asam ini secara luas digunakan untuk menyita dan menghapus Thekalsium
jenis dari
ion ikatan yang ada di molekul kompleksada di
dari air keras. yang hidrogen ikatan memainkan tidak bagian adalah tidak sepenuhnya mengerti
K E Y K O N S E P kelat
Sebuah zat yang mengandung dua atau lebih donor kelompok mungkin The donor
com- atom dari yang ligan adalah yang piridin-jenis nitrogen
bine dengan logam untuk membentuk jenis kompleks khusus yang dikenal dari yangsebagai
imidazol
a cincin dari pilocarpine. Molekul dengan dua dan
chelate (bahasa Yunani: "kelos, claw"). Beberapa dari para obligasi ditiga
sebuah
kelompok
chelate
donor disebut bidentate dan tridentate , masing-masing
mungkin ionik atau dari jenis kovalen primer , sedangkan yang lainsecaraadalahaktif. Asam ethylenediaminetetraacetic memiliki enam poin untuk melampirkan
mengoordinasikan tautan kovalen . Ketika para ligan menyediakan mentsatukekelompok
dalam logam ion dan adalah sesuai hexadentate ; bagaimana-
untuk melekat pada ion pusat, kelat disebut monoden- pernah, Di beberapa kompleks, hanya empat atau lima dari para kelompok ya
tate . Pilocarpine berperilaku sebagai sebuah monodentat ligan menujuterkoordinasi.
Co (II),
Ni (II),dan Zn (II) kemembentuk kelat dari pseudotetrahedral 7geometri.
tapi itu mungkin akan dianggap untuk yang hadir sebagai involving an
donor elektron Mekanisme penerima sesuai dengan itu
di kompleks logamtetapi biasanya sangat lemaher.
Gbr. 10–2. Resonansi di sebuah kompleks donor-akseptor dari trinitroben-

zene (akseptor, atas) dan hexamethylbenzene (donor, bawah). (Dari
F. Y. Bullock, dalam M. Florkin dan E. H. Stotz (Eds.), Komprehensif
Biokimia , Elsevier, New York, 1967, hlm. 82–85. Dengan izin.)
ikatan dan efek lainnya juga harus dipertimbangkan, dan ini

yang dibahas dalam kaitannya dengan yang spesifik komplekses con
menyamping di halaman berikut.
Banyak ataukompleks ganik sangat lemah sehingga mereka tidak The bisa
perbedaan antara sebuah donor-akseptor dan sebuah arang ge
Transfer
akan dipisahkan dari solusi mereka sebagai de fi nite senyawa, dan kompleks adalah bahwa di dalam kedua jenis, resonansi merek
mereka adalah sering sulit untuk mendeteksi oleh kimia dan fisik yang utama kontribusi untuk kompleksasi, sedangkan di dalam untuk-
cara. The energi dari tarik antara yang konstituen adalah mer, Kekuatan dispersi London dan interaksi dipol-dipol
berkontribusi
mungkin kurang dari 5 kkal / mol untuk sebagian besar kompleks organikes. lebih pada stabilitas kompleks. Sebuah resonansi
8
Karena itu ikatan jarak antara yang komponen dari yang Interaksi ini ditunjukkan dalam Gambar 10-2 sebagai digambarkan oleh B
Kompleks ini biasanya lebih besar ˚ dari
A, a covalent
3 Trinitrobenzene
Link adalah tidak adalah yang akseptor, A, molekul dan hexamethyl-
benzene adalah donor, D. Di sisi kiri gambar, lemah
divolved. Sebaliknya, satu molekul mempolarisasi yang lain, menghasilkan
di sebuah jenis dari ion interaksi atau biaya pengalihan, dan penyebaran
ini dan dipolar kekuatan menyumbang untuk itu interaksi dari SEBUA
molekul kompleks yang sering disebut untuk sebagai arang ge trans- Baik sisi dari itu angka, itu interaksi dari SEBUAH dan D
dan D; di itu
kompleks fer . Untuk contoh, para kutub nitro kelompok dari hasil dari transfer signifikan char ge, membuat pemilihan
trini- -
trobenzene menginduksi sebuah dipol di dalam mudah terpolarisasi benzena trinitrobenzene negati dibebankan secara
tron akseptor ) dan
aktif (A
molekul, dan para elektrostatik interaksi yang hasil lead meninggalkan para donor, hexamethylbenzene, positivEly ditagih
untuk pembentukan kompleks: (D +
). The keseluruhan donor-akseptor kompleks ditunjukkan oleh para
panah berkepala dua untuk beresonansi di antara yang tidak diisi
-
D · · · Sebuah dan yang dikenakan+
· · · SEBUAHmoieties.
D Jika, seperti di dalam
kasus dari hexamethylbenzene-trinitrobenzene, yang resonansi
cukup lemah, memiliki energi pengikat antarmolekul  G
dari tentang - 4700 kalori, itu kompleks adalah dimaksud untuk sebagai Sebuah
melengkapi akseptorx . Jika, pada yang lain sisi, resonansi antara
-
yang biaya transfer struktur (D +
· · · SEBUAH
) dan yang tidak terisi
spesies (D · · · A) memberikan kontribusi sangat untuk yang mengikat dari p
donor dan molekul akseptor, kompleks disebut sebuah arangge
transfer kompleks . Akhirnya, Mereka yang komplekses diikat bersama oleh
van der Wkekuatan aals, interaksi dipol-dipol, dan hidro-
ikatan gen tetapi kurang transfer biaya juga kno dengan sederhana
X-ray difFraksi studi dari komplekses terbentuk antara sebagai kompleks molekul . Baik transfer biaya dan donor–
trinitrobenzene dan anilin turunanpribumi memiliki ditampilkan bahwa
komplekssalahakseptores,
satu dari baru penyerapan band terjadi di dalam spec-
gugus nitro dari trinitrobenzene terletak di atas cincin benzena tra, seperti yang ditunjukkan kemudian pada Gambar 10-13 . Dalam hal in
dari molekul anilin, jarak antar molekul antara mencoba untuk memisahkan para pertama dua kelas, tetapi lebih mengacu
yang dua molekul menjadi sekitarA. ˚ 3,3
Hasil ini sangat interaksi yang menghasilkan pita serapan sebagai muatan trans-
menunjukkan bahwa interaksi dalamvolves π ikatan antara parafer atau sebagai donor elektron–Penerima penerimaxes tanpa perbedaan
π elektron dari para benzena cincin dan yang penerima elektron tion. Mereka kompleks yang tidak menunjukkan baru band yang disebut
kelompok nitro. kompleks molekules.
Sebuah faktor dari beberapa pentingnya di dalam pembentukanBiaya dari molekul
pemindahan kompleks yang dari pentingnya dalam farmako
komplekses adalah yang sterik persyaratan. Jika yang pendekatan macy.danYodium
dekat membentuk kompleks transfer biaya 1: 1 es dengan
asosiasi dari para donor dan akseptor molekul yang terhalangyang obat disul fi ram, chlomethiazole, dan tolnaftate. Ini
oleh sterik faktor, yang kompleks tidak mungkin untuk membentuk. obat telah Hidrogen
diakui farmakologis tindakan dari mereka sendiri:
Disul fi ram yang digunakan terhadap alkohol kecanduan, clomethiazole adalah

sebuah obat penenange – hipnotik dan antikonvulsan, dan tolnaftate adalah suatu
agen antijamur . Masing-masing dari ini obat memiliki sebuah nitrogen
karbon-belerang bagian (lihat yang menyertai struktur dari
tolnaftate), dan sebuah kompleks dapat mengakibatkan dari para pengalihan dari
muatan dari pasangan elektron bebas pada nitrogen dan / atau
sulfur atom dari ini obat untuk para antibonding orbital dari
yang yodium atom. Dengan demikian, dengan mengikat up yodium, molekul con-
taining yang NC S bagian menghambat tiroid tindakan di dalam
tubuh.9
Kompleks Obat
10
Higuchi dan rekan-rekannya divestigated kompleks dari
kafein dengan sebuah nomor dari asam obat. Mereka dikaitkan dengan
interaksi antara caffeine dan sebuah obat seperti sebagai sebuah sulfon-
amida atau suatu barbiturat untuk sebuah dipol-dipol kekuatan atau hidro
gen ikatan antara yang terpolarisasi karbonil kelompok dari
kafein dan yang hidrogen atom dari yang asam. Sebuah sekunder
interaksi mungkin terjadi antara para nonpolar bagian dari
yang molekul, dan yang dihasilkan kompleks adalah “diperas keluar”
dari air fase karena besar tekanan internal yang dari
air. Dua ef iniFect menyebabkan interaksi tingkat tinggi .
The kompleksasi dari ester adalah dari tertentu keprihatinan untuk
apoteker karena laki-lakiobat-obatan penting milik ini Kafein membentuk kompleks dengan anion asam organik itu
kelas. Itu kompleks terbentuk antara ester dan amina, phe yang lebih larut daripada yang murni xantin, tapi yang komplekses
nols, eter, dan keton telah telah dikaitkan untuk para hidrodibentuk dengan atauasam ganat, seperti asam gentisat , kurang larut
gen ikatan antara sebuah karbonil nukleofilik oksigen dan sebuahuble dari cafmerindukan saja. Kompleks yang tidak larut seperti itu es men
aktife hidrogen. Ini, however, Tidak tidak menjelaskan dengan kafeincom-dalam sebuah bentuk yang topeng yang biasanya pahit rasa da
plexation dari ester seperti sebagai benzocaine, prokain, danharus tetramelayanie sebagai kondisi yang cocok untuk tablet kunyah . Higuchi
caine dengan caffeine, seperti dilaporkan oleh 11Higuchi al. Pitman12 disintesis 1: 1 dan 1: 2 asam kafein-gentisat
Sana et dan
yang ada activmembuat hidrogen di kafefeine; yang hidrogen komplekses
di dalam dan diukur mereka keseimbangan kelarutan dan
= 1 × 10- 14 )
posisi nomor 8 (formula I) sangat lemah ( K Sebuah tingkat dari pembubaran. Kedua yang 1: 1 dan 1: 2 komplekses yang kura
dan tidak mungkin masuk ke dalam kompleks. Mungkin disarankan larut dalam air dari kafein, dan mereka pembubaran tingkat yang
gested itu, di dalam kafein molekul, sebuah relatively positive juga kurang dari itu dari kafein. Mengunyah tablet mampu diformulasika
pusat ada yang servis sebagai sebuah kemungkinan situs dari dari inikompleksasi.
kompleks harus menyediakan sebuah diperpanjang-release
The caffeine molekul yang bernomor di rumus saya untuk bentuk
con obat dengan improvisasirasa ed.
venience di dalam diskusi. Seperti yang diamati dalam formula York theSaleh13 belajar yang efek dari natrium salisilat di
II,dan
nitrogen di dalam 2 posisi mungkin dapat menjadi sangat pelepasan benzocaine dari kendaraan topikal, sedang direkomendasikan
elektrofilik atau asam hanya seperti itu adalah di sebuahdikenali imida, bahwa
karena salisilat
untuk membentuk molekul kompleks dengan ben
yang penarikan dari elektron oleh para oksigen di posisi zocaine.1 Kompleksasi antara obat dan zat pengompleks
dan 3. Sebuah ester seperti seperti benzocaine juga menjadi dapat polar-
meningkatkan atau merusak penyerapan obat dan bioav penyakit;
ized (rumus III) di seperti cara yang karboksil oksigen adalahpenulis menemukan bahwa keberadaan natrium salisilat sig-
nukleofilik atau basa. Kompleksasi demikian dapat terjadi sebagai
ni fi akan dipengaruhi dengan rilis dari benzocaine, tergantung pada
hasil dari sebuah dipol-dipol interaksi antara para nukleofilik jenis kendaraan divolved. Peningkatan terbesar dalam penyerapan
karboksil oksigen dari benzocaine dan yang elektrofilik nitrogention yang diamati untuk sebuah air-larut polietilen glikol
kafein. mendasarkan.
TMAMPU 10–3
BEBERAPA KOMPLEKS ORGANIK MOLEKULER DARI BUNGA FARMASI ∗
Agen Senyawa Yang Membentuk Kompleks dengan Agen Terdaftar di Kolom Pertama
Polietilen glikol m- asam Hydroxybenzoic, asam p -hydroxybenzoic , asam salisilat, asam o- phthalic,
asam asetilsalisilat, resorsinol, katekol, fenol, fenobarbital, yodium (dalam I2 · KI
solusi), brom (di hadapan HBr)
Povidone (polyvinyl-pyrrolidone, PVP) Asam benzoat, asam m- hidroksibenzoat, asam p- hidroksibenzoat, asam salisilat, natrium
salisilat, asam p -aminobenzoic, asam mandelic, sulfathiazole, chloramphenicol,
fenobarbital
Sodium carboxymethylcellulose Quinine, benadryl, procaine, pyribenzamine
Oxytetracycline dan tetracycline N -Methylp yrrolidone, N, N -dimethylacetamide, γ -valerolactone, γ -butyrolactone, sodium
p -aminobenzoat, natrium salisilat, natrium p -hidroksibenzoat, natrium sakarin,
kafein
∗
Disusun dari hasil T. Higuchi et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 43, 393, 398, 456, 1954; 44, 668, 1955; 45, 157, 1956; 46, 458, 587, 1957; dan JL
Lach et al., Tempat Obat. 24, 11, 1956. Extensiada tabel molekul akseptor dan donor yang membentuk kompleks molekul aromatikes disusun oleh LJ Andrews,
Chem Putaran. 54, 713, 1954. Juga lihat T. Higuchi dan KA Connors, Fase Kelarutan Tteknik. Kemajuan dalam Kimia Analitik dan Instrumentasi , in C. N.
Reilley (Ed.), W.iley, New York, 1965, hlm. 117–212.
Kompleks Polimer bahwa pameran cukup signifikan hidrogen obligasi donor proper-
dasi, sebuah istilah koreksi yang berkaitan dengan pembentukan hidrogen-i
Polietilen glikol, polistirena, karboksimetilselulosa, dibutuhkan. Polimer-obat wadah interaksi dapat menghasilkan di
dan polimer serupa yang mengandung oksigen nukleofilik dapatkehilangan aktivitasKomponen dalam bentuk sediaan cair.
membentuk kompleks dengan berbagai obat. The kompatibel Komplikasi obat-polimerxes digunakan untuk memodifikasi biopharma-
dari tertentu polieter, seperti sebagai yang Carbowaxes, Pluronik,parameter obat sesaat ; tingkat disolusi ajmaline
dan Tweens dengan asam tanat , asam salisilat , dan fenol, adalah ditingkatkan oleh kompleksasi dengan PVP. The interaksi adal
dapat dapat dikaitkan dengan ini interaksi. 14MarcusReviemengawinkan
karena cincin aromatik ajmaline dan gugus amida dari
beberapa dari para interaksi yang mungkin terjadi di suspensi,PVT emul- 18
untuk menghasilkan kompleks dipol-dipol-induced.
sions, salep, dan supositoria. The ketidakcocokan mungkin Beberapa kompleks organik molekuler dari bunga untuk para farmakok
akan diwujudkan sebagai suatu endapan, fl occulate, tertunda biologis
macist adalah givid dalam T mampu 10–3 . (Kompleks divolving caf-
penyerapan, hilangnya dari preservative tindakan, atau lainnya feineyang tidak di
terdaftar diinginkan
Tmampu 10–6 .)
efek fisik, kimia, dan farmakologis.
15
Plaizier-Vercammen dan De Nm̀alam belajar yang interaksi
tion dari povidone (PVP) dengan ion dan netral aromatik com-
pound. Sefaktor veral mempengaruhi yang mengikat untuk PVT dari substi-
SENYAWA INKLUSI
tuted benzoat asam dan nikotin derivatives. Meskipun ionik
kekuatan memiliki tidak ada di memengaruhi, yang mengikat The meningkat
kelas daridipenambahan
fosfat senyawa yang dikenal sebagai inklusi atau
buf phatefer solusi dan menurun sebagai yang suhu adalah oklusi senyawa hasil lebih dari yang arsitektur dari
dibesarkan. molekul daripada dari afinitas kimia mereka. Salah satu
Crosspovidone, sebuah cross-linked larut PVP, Adalah mampu stituentsuntuk
dari yang kompleks yang terperangkap di dalam terbuka kisi at
mengikat narkoba terhutang untuk yang dipolar karakter dan struktur berpori
seperti kristal. struktur dari yang lain untuk menghasilkan suatu stabil
16
Frömming et al. belajar yang interaksi dari crosspovidone ment.
dengan asetaminofen, benzokain, asam benzoat , kafein, tan-
asam nic , dan papaverine hidroklorida, di antara obat - obatan lainnya .
Interaksi ini terutama karena setiap fenolik kelompok di dalam
obat. Hexylresorcinol menunjukkan ikatan yang sangat kuat ,
Kisi Saluran Tya
tapi yang interaksi adalah kurang dari 5% untuk sebagian Thebesar
kolat obat
asam stud-
(empedu asam) dapat membentuk suatu kelompok dari com-
ied (32 obat). Crosspovidone adalah sebuah disintegran plekses di farmakokinetik
terutama dimeningkatkan asam deoksikolat dalam kombinasi
butiran dan tablet farmasi . Ini tidak tidak mengganggu dengan tion dengan parafin, asam organik , ester, keton, dan aro-
gastrointestinal penyerapan karena itu mengikat untuk obatmatic adalahsenyawa dan dengan pelarut seperti sebagai eter, alkohol,
putaranersible. dan dioksan. The kristal dari deoxycholic asam yang diatur
Zat terlarut di parenteral formulasi dapat bermigrasi dari untuk
satu membentuk sebuah saluran ke mana dalam pengompleksan moleku
solusi dan berinteraksi dengan dinding wadah polimer. ( Gbr. 10–3 ). Stereosofi seperti itu harus memungkinkan resolusi
Hayward et al.17 menunjukkan bahwa kemampuan suatu poliolefin tion dari optik isomer. Pada kenyataannya, kamper telah menjadi seba
tainer untuk berinteraksi dengan obat tergantung linear pada yang octanol- dengan kompleksasi dengan asam deoxycholic , dan dl -
diselesaikan
air koefisien partisi dari para obat. Untuk paraben dan obat - obatan
terpineol telah telah diselesaikan oleh para penggunaan dari digitonin
Gbr. 10–3. ( A ) Sebuah saluran kompleks terbentuk dengan urea molekul sebagai yang tuan rumah. ( B ) Molekul - molekul ini
dikemas dalam sebuah tertib cara dan diselenggarakan bersama-sama oleh hidrogen ikatan antara nitrogen dan oksigen
atom. The heksagonal saluran, sekitar 5 A˚ dalam diameter, menyediakan ruang untuk molekul tamu
seperti sebagai rantai panjang hidrokarbon, seperti yang ditunjukkan di sini. (Dari J. F. Brown, Jr., Sci. Saya. 207, 82, 1962.
hak cipta c1962 oleh Scientific American, Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.) ( C ) Kompleks saluran heksagonal
(adduct) dari metil α -lipoate dan 15 g dari urea di metanol dipersiapkan dengan lembut pemanasan. Kristal jarum
dari para aduk dipisahkan semalam di ruang suhu. Ini inklusi senyawa atau aduk dimulai
untuk terurai di 63◦ C dan meleleh pada ◦
C. Thiourea
163 mungkin juga akan digunakan untuk membentuk satu saluran yang kompleks.
(Dari H. Mina dan M. Nishikawa, J. Pharm. Sci. 53, 931, 1964. Dengan izin.). ( d ) Siklodekstrin
(sikloamilosa, Schardinger dextrin). (Lihat Indeks Merck , Edisi ke-11, Merck, Rahway, NJ, 1989, hlm. 425.)
menyumbat tertentu molekul di sebuah cara yang mirip dengan

Ureayang
dan tiourea
dari juga mengkristal dalam struktur seperti saluran
asam deoxycholic: mendatang memungkinkan kandang parafin yang tidak bercabang , alkohol,
keton, asam organik , dan senyawa lainnya , seperti ditunjukkan dalam
Gambar 10–3 dan . Solusi pati-yodium yang terkenal
adalah sebuah saluran-jenis kompleks yang terdiri dari yodium molekul
terperangkap dalam spiral residu glukosa.
Forman dan Grady19 menemukan bahwa monostearin, suatu
ing zat di dalam assay dari dienestrol, bisa dapat diekstraksi
mudah dari krim kulit dengan inklusi tipe saluran
di urea. ItuSaya merasa bahwa inklusi urea mungkin menjadi umum
pendekatan untuk pemisahan dari rantai panjang senyawa di assay
metode. Para penulis Reviemenikah literatur sebelumnya tentang urea
dimasukkannya hidrokarbon rantai lurus dan asam lemak.
Lapisan Tya Salah satu obat resmi , warfarin sodium, United States Pharma
Copeia, adalah clathrate air, isopropyl alkohol, dan natrium
Beberapa senyawa, seperti sebagai yang liat montmorillonite, yang
warfarin dalam bentuk kristal putih poWder.
pokok konstituen dari bentonit, kaleng perangkap hidrokarbon,
20
alkohol, dan glikol antara para lapisan dari mereka kisi.
Grafit juga dapat menginterkalasi senyawa di antara lapisannya. Senyawa Inklusi Monomolekuler:
Siklodekstrin
Clathrates21
Inklusi senyawa yang reviedinikahkan oleh 24a Frank.
Dalam tambahan-
The clathrates mengkristal di dalam bentuk dari sebuah cagelike tion untukkisi saluran-dan tipe kandang (clathrate) senyawa, Frank
di mana para koordinasi senyawa yang terjebak. Chemi- menambahkan kelas mono - dan macromolecular inklusi com-
obligasi kal yang tidak dimelibatkan kalian di kompleks ini, dan hanyaMonomolecular
pound. satu inklusi senyawa divolve yang
molekul ukuran dari yang encaged komponen adalah dari pentingnya.jebakan dari sebuah tunggal tamu molekul di dalam rongga dari satu
Ketelaar22 diamati dengan analogi antara para stabilitas dari molekul
suatu inang . Monomolecular tuan struktur yang repre-
klatrat dan con fi nement dari sebuah tahanan. The stabilitas suatu
sented oleh para siklodekstrin (CD). Senyawa - senyawa ini adalah
clathrate adalah karena kekuatan struktur, yaitu, untuk oligosakarida siklik mengandung minimum enam D- ( + ) -
tinggi energi yang harus dilakukan dikeluarkan untuk terurai unitdengan com- yang dilekatkan oleh α -1,4 keterkaitan yang diproduksi
glukopiranosa
pound, sama seperti seorang tahanan dibatasi oleh bar yang berlakuent
aksi di pati dari Bacillus macerans amilase. The NAT-
melarikan diri. ural α -, β -, dan γ- siklodekstrin ( α -CD, β -CD, dan γ -CD,
Powell dan Palin23 membuat suatu rinci studi dari klatrat com-hormately) terdiri dari enam, seven, dan delapan unit dari glukosa,
pon dan menunjukkan bahwa agen hydroquinone sangat beracun hormatEly.
(quinol) mengkristal dalam a seperti cagelike struktur yang terikat hidrogen
Kemampuan , mereka untuk membentuk senyawa inklusi dalam air
sebagai terlihat pada Gambar 10–4 . The lubang memilikiS̊EBUAH
Sebuah
dandiameter
solusi adalahdari 4.2 untuk yang khas susunan dari para glukosa unit
karena
memungkinkan jebakan satu molekul kecil untuk setiap molekul (lihat Gambar 10–3 ). Seperti yang diamati pada bagian melintang pada
dua molekul kuinol. Molekul kecil seperti metil alco- yang siklodekstrin struktur membentuk sebuah torus atau donat cinci
hol, CO2 , Dan HCl mungkin akan terjebak dalam ini kandang, Thetapimolekul
lebih kecil
benar-benar ada sebagai sebuah dipotong kerucut, yang
molekul seperti sebagai
2 dan Hlebih besar molekul seperti sebagaiterlihat
etanol pada Gambar 10–5 ; itu bisa menampung molekul seperti itu
tidak bisa ditampung. Hal ini mungkin bahwa clathrates mungkin sebagai mitomycin C untuk membentuk senyawa inklusi ( Gbr. 10-5 ).
akan digunakan untuk menyelesaikan optik isomer dan untuk Themembawa
interior ofsekitar lainnya
the rongga adalah relatively hidrofobik karena dari
proses pemisahan molekul. yang CH 2 kelompok, sedangkan yang rongga pintu masuk yang hidrofilik
terhutang untuk para kehadiran dari para primer dan sekunder hidroksil
25 , 26
kelompok. α-CD memiliki rongga terkecil (diameter internal
˚
hampir 5SEBUAH). β -CD dan γ -CD adalah yang paling berguna untuk far
ceutical teknologi karena untuk lar merekager caukuran rongga (internal
diameter hampir 6A˚ dan 8 A, ˚ hormatvely). Water di dalam
rongga cenderung untuk akan diperas keluar dan untuk akan diganti de
hidrofobik jenis. Jadi, molekul dari yang sesuai ukuran dan
stereokimia dapat dapat dimasukkan dalam satu siklodekstrin rongga oleh
CYCLODEXTRIN K O N S E P UTAMA
24b
Menurut untuk Davis dan Brewster, “Siklodekstrin adalah siklik
oligomer dari glukosa yang dapat membentuk air-soluble inklusi
kompleks dengan molekul kecil dan bagian dari kompon besar
pound. Ini biokompatibel, siklik oligosakarida lakukan
tidak mendapatkan respons imun dan memiliki toksisitas rendah di hewan
mals dan manusia. Siklodekstrin yang digunakan di pharmaceuti-
aplikasi kal untuk berbagai keperluan, termasuk peningkatan
yang bioavailabilitas dari obat. Dari spesifik bunga adalah yang digunakan d
polimer yang mengandung siklodekstrin untuk memberikan kemampuan yang unik
Gbr. 10–4. Struktur Cagelike dibentuk melalui ikatan hidrogen untuk pengiriman asam nukleat. " Davis dan Brewster 24b
molekul hidrokuinon . Kecil molekul seperti seperti metanol yang mendiskusikan terapi berbasis cyclodextrin dan kemungkinan masa depan
terperangkap di dalam kandang untuk membentuk para klatrat. (Modi fi ed aplikasi,
dari J. dan meninjau para penggunaan dari siklodekstrin yang mengandung
F. Cokelat,
Jr., Sci. Saya. 207, 82, 1962. Hak ciptac1962 oleh Scientific American, polimer dalam pengiriman obat.
Inc. Hak cipta dilindungi undang-undang.)
Siklodekstrin yang dipelajari sebagai pelarut dan menstabilkan

29
agen di bentuk sediaan farmasi . Lach dan rekannya
menggunakan siklodekstrin untuk menjebak, menstabilkan, dan melaru
fonamid, tetrasiklin, morfin, aspirin, benzokain,
efedrin, reserpin, dan testosteron. Berair solubil-
ity dari retinoic acid (0,5 mg / liter), sebuah obat yang digunakan seca
pengobatan jerawat, 30 ditingkatkan menjadi 160 mg / liter oleh
plexation dengan β -CD. Tingkat disolusi memainkan peranan penting
peran dalam bioavailability dari obat, cepat pembubaran biasanya favor-
31
penyerapan. Dengan demikian, tingkat pembubaran famotidine, Sebuah
ampuh obat di dalam pengobatan dari lambung dan duodenum ulkus,
dan bahwa dari tolbutamid, sebuah lisan antidiabetes obat, yang keduan
32
meningkat dengan kompleksasi dengan β -cyclodextrin.
Siklodekstrin dapat meningkatkan atau menurunkan para reaktivitas d
itu tamu molekul tergantung di itu alam dari itu reaksi dan
yang orientasi dari para molekul dalam satu CD rongga. Jadi,
α-cyclodextrin cenderung untuk favor pH tergantung hidrolisis dari
indometasin dalam larutan air , sedangkan β -cyclodextrin
28
menghambat Sayangnya,
itu. Yang air kelarutan dari β -CD
(1,8 g / 100 mL pada ◦
C) 25
adalah sering tidak memadai untuk menstabilkan ob
di terapi dosis dan ini juga terkait dengan nephrotox-
I-City ketika CD yang diberikan oleh parenteral 33rute. Itu
relatively rendah berair kelarutan dari yang cyclodextrin mungkin
menjadi karena untuk yang terbentuknya dari intramolekul hidrogen ob
antara para hidroksil kelompok (lihat Gambar. 10-3 ), yang pra
Gbr. 10–5. ( A ) Representasi dari siklodekstrin sebagai sebuah terpotong kerucut. interaksi mereka dengan molekul 34
curahkan air.
( B ) Mitomycin C sebagian tertutup dalam siklodekstrin untuk membentuk Derivatives
inklusi dari alam CD kristal have telah deatau
kompleks. (Dari O. Beckers, Int. J. Pharm. 52, 240, 247, 1989. Denganoped ke improvisasie kelarutan encer dan untuk av keracunan oid.
izin.)
Parsial metilasi (alkilasi) dari beberapa dari para OH kelompok
interaksi hidrofobik. Kompleksasi tidak biasa dalam CD mengurangi ikatan hidrogen antar molekul , leaving
divolve yang pembentukan kovalen obligasi. Beberapa obat mungkin beberapa OH kelompok bebas untuk berinteraksi dengan air, dengan de
terlalu besar untuk dapat ditampung benar-benar dalam rongga. ingSeperti
yang yang
berair kelarutan dari 34
ditunjukkan CD.Menurut untuk Müller
35
pada Gambar 10–5 , mitomycin C berinteraksi dengan γ -CD pada dan Brauns,
satu sebuah low derajat dari alkil substitusi yaitu prefer-
sisi torus. Jadi, cincin aziridine sanggup. Derivatives dengan sebuah tinggi derajat dari substitusi lower
yang permukaan ketegangan dari air, Dan ini telah telah berkorelasi
dengan para hemolitik activity diamati dalam beberapa turunan CD Seb
tives. Derajat amorf atives dari β -CD dan γ -CD yang lebih
efektifve sebagai pelarut agen untuk seks hormon dari yang
cyclode indukxtrins. Kompleks testosteron dengan amor-
dari mitomycin C adalah dilindungi dari degradasi di asam phous hydroxypropyl β Cd memungkinkan sebuah yang efisien transporta
larutan. 27 Bakensfild et al.28 belajar yang inklusi dari hormon ke dalam sirkulasi bila diberikan secara sublingual. 36
Ini
1
indometasin dengan β -CD menggunakan Teknik H-NMR
a . Itu rute avoids baik metabolisme dari dalam obat di dalam usus dan
p -chlorobenzoyl bagian dari indometasin ( bagian teduh dari cepat pertama-pass dekomposisi di dalam liv er (lihat Bab 15),
Gambar.
10-6 ) memasuki yang β -CD cincin, sedangkan yang diganti indole meningkatkan bioaketersediaan.
sehingga
bagian (sisa dari molekul) adalah terlalu besar untuk inclu- Selain turunan hidrofilik atives, bentuk hidrofobik
Sion dan bersandar pada pintu masuk rongga CD. dari β -CD have telah ditemukan bermanfaat sebagai obat pelepasan berk
operator. Dengan demikian, para rilis tingkat dari yang air- Kalsium tak
antagonis diltiazem tadinya secara signifikan menurun oleh kompleks-
asi dengan β teretilasi -CD. The rilis tingkat itu dikendalikan oleh
pencampuran hidrofobik dan hidrofilik derivatives dari cyclodex-
37
Trin di beberapa rasio. Β teretilasi -CD telah juga telah digunakan
38
untuk memperlambat delivery of isosorbide dinitrate, sebuah vasodilator.
Siklodekstrin dapat meningkatkan karakteristik organoleptik-
tics dari lisan cair formulasi. The pahit rasa dari suspen-
Sion dari femoxetine, antidepresan, sangat ditekan
Gbr. 10–6. Indometasin (Indocin). oleh kompleksasi obat dengan β -cyclodextrin. 39
Saringan Molekul
Senyawa inklusi makromolekul , atau saringan molekuler
sebagai mereka yang biasa disebut, termasuk zeolit, dekstrin, sil-
gel ica , dan zat terkait . The atom yang diatur dalam
tiga dimensi untuk menghasilkan kandang dan saluran. Sintetis
zeolit dapat dibuat untuk suatu de fi nite ukuran pori-pori sehingga dapat terpisah
molekul dari berbagai dimensi, dan mereka yang juga capa-
Pertukaran ion. Lihat revieartikel karangan Frank 24a untuk sebuah
diskusi rinci tentang senyawa inklusi.
40
METODE ANALISIS
Sebuah tekad dari para stoikiometri rasio dari ligan ke logam
atau donor untuk akseptor dan kuantitatif ekspresi dari sta-
Gbr. 10–8. Sebuah Plot dari absorbansi perbedaan terhadap mol fraksi
bility konstan untuk kompleks formasi yang penting di dalam
menunjukkan hasil kompleksasi.
studi dan penerapan senyawa koordinasi . A terbatas
jumlah dari yang lebih penting metode untuk memperoleh ini
jumlah disajikan di sini. centration dari spesies) yang dicampur dan jika kompleks bentuk
antara yang dua spesies, yang nilai dari para TAMBAHe properti
akan melewati melalui sebuah maksimum (atau minimum), seperti yang
Metode Continuous Variation
kurva atas pada Gambar 10–7 . Untuk sebuah konstan Total concentra-
41
Pekerjaan
menyarankan para penggunaan dari sebuah TAMBAHetion properti
dari A seperti
dan B , yang
sebagai
kompleks
yang adalah di yang paling besar konsentrasi d
spektrofotometri kepunahan koefisien (dielectric konstan sebuah titik di mana para spesies A dan B yang digabungkan di dalam rasio
atau yang persegi dari yang bias indeks mungkin juga akan yang digunakan)
manay untuk
terjadi yang
di kompleks. Oleh karena itu, garis shoapakah a
pengukuran dari kompleksasi. Jika para properti untuk dua spesies
istirahat atau suatu perubahan di lereng di dalam mol fraksi yang sesuai
adalah suf fi sien yang berbeda dan jika tidak ada interaksiuntuk terjadi
yangketika
kompleks. The perubahan di lereng terjadi di sebuah tahi lal
yang komponen dicampur, kemudian nilai dari properti adalah 0,5 pada Gambar 10–7 , menunjukkan kompleks dari tipe 1: 1.
yang tertimbang rata dari yang nilai dari yang terpisah spesies di dalamspektrofotometri serapan yang digunakan sebagai yang
Ketika
campuran. Artinya kalau additive properti, katakan dielec- properti fisik, yang diamati values diperoleh di berbagai
konstanta tric, diplot terhadap fraksi mol dari 0 hingga 1 mol fraksi ketika kompleksasi terjadi adalah biasanya sub
untuk salah satu komponen campuran di mana tidak ada kompleks- dipotong dari v yang sesuai alues yang akan havsudah
tion terjadi, sebuah linear hubungan yang diamati, seperti yang ditunjukkan
diharapkan oleh para
memiliki tidak kompleks dihasilkan. Ini difference, D , adalah
garis putus-putus pada Gambar 10-7 . Jika solusi dari dua spesies
diplot
A danterhadap fraksi mol, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 10–8 . Itu
B dari konsentrasi molar yang sama (dan karenanya dari sebuahmolartetap total
rasiocondari yang kompleks yang mudah diperoleh dari seperti se
melengkung. Dengan cara dari sebuah perhitungan divolving yang co
tion dan para properti yang diukur, yang stabilitas konstan
dari para formasi dapat akan ditentukan oleh suatu metode yang dijela
42
oleh Martell dan Calvin. Metode lain , disarankan oleh Bent
43
dan Perancis, adalah givid di sini.
Jika yang besarnya dari yang diukur properti, Seperti sebagai
absorbansi, adalah sebanding hanya untuk yang konsentrasi dari para
MA kompleksn , rasio molar ligan A terhadap logam M dan
konstanta stabilitas dapat dengan mudah ditentukan. The persamaan untu
kompleksasi dapat ditulis sebagai
M + n A = MAn (10–3)
dan stabilitas konstan sebagai
[MAn ]
K= (10–4)
[ M. ] [ An ]
atau, dalam bentuk logaritmik,
Gbr. 10–7. Sebuah Plot dari sebuah aditif properti terhadap mol fraksi dari
salah satu spesies yang memiliki kompleksasi antara spesies log [ MA
n ] = log K + log [ M. ] + n log [ SEBUAH ] (10–5)
terjadi. The putus-putus baris adalah bahwa diharapkan jika ada kompleks telah terbentuk.
(Lihat ke C. H. Giles et al., J. Chem. Soc., 1952, 3799, untuk sama dimana [ MA n ] Adalah yang konsentrasi dari yang kompleks, [ M ] is
angka.) yang konsentrasi dari para terkomplekskan logam, [ A ] is the
konsentrasi dari para terkomplekskan ligan, n adalah yang nomor campuran logam-glisin baik belountuk glisin itu
dari mol dari ligan dikombinasikan dengan 1 mol dari logam sendiri,
ion, dan yang penurunan di pH menunjukkan bahwa kompleksasi
K adalah yang ekuilibrium atau stabilitas konstan untuk yang kompleks.
terjadi di sebagian besar rentang netralisasi . Simi
The konsentrasi dari suatu logam ion adalah diadakan konstan lar hasil
sementara
yang diperoleh
yang dengan lainnya Zwitterions dan lemah asam
Konsentrasi dari ligan bervariasi, dan yang sesuai con- (atau basa), seperti sebagai

-diacetylethylenediamine
N, N diacetic
centration, [ MA n ], Dari kompleks yang terbentuk adalah diperoleh
asam, yang
dari telah
para telah dipelajari untuk pengompleks yang beraksi dengan
analisis spektrofotometri . 41 Sekarang, Menurut ke persamaan ion tembaga dan kalsium.
(10–5) , jika log n[]MAAdalah diplot terhadap log [ A ], yang kemiringan
The hasil dari
dapat dilakukan diperlakukan secara kuantitatif di dalam beri
yang garis menghasilkan yang stoikiometri rasio atau jumlah ncara dari untuk
lig- mendapatkan stabilitas konstanta untuk yang kompleks. Itu
dan molekul dikoordinasikan dengan logam ion, dan yang mencegat dua suksesive atau bertahap kesetimbangan antara para ion tembaga
pada yang vertikal sumbu memungkinkan satu untuk mendapatkan atau logam,
yang stabilitas
M , dan glisin
konstan,
atau yang ligan, A , dapat menjadi ditulis di
K , karena [ M ] adalah kuantitas yang diketahui. umum seperti
Pekerjaan dibatasi nya metode untuk para pembentukan dari suatu tunggal com- [ MA ]
44
pleks; bagaimanaver, Vosburgh modi
et al. fi ed itu sehingga untuk mengobati para M + A = MA ; K 1 = (10–7)
[ M. ] [ A ]
pembentukan kompleks yang lebih tinggies dalam solusi. Osman dan Abu-
Eittah45 menggunakan teknik spektrofotometri untuk masuk vestigate
[ MA2 ]
1: 2 kompleks logam-ligan dari tembaga dan barbiturat. SEBUAH MA + A = MA 2 ; K 2 = (10–8)
kehijauan-kuning kompleks yang dibentuk oleh mencampur sebuah biru solu- [ MA ] [ SEBUAH ]
tion dari tembaga (II) dengan tiobarbiturat (tidak berwarna). Dengan menggunakan
dan ovHapus reaksi, (10–7) dan (10–8) , is
metode Pekerjaan, konstanta kestabilan yang nyata dan juga
[ MA2]
komposisi kompleks 1: 2 diperoleh. M + 2 A = MA2 ; β = K 1 K2 = (10–9)
[ M. ] [ A2 ]
pH TMetode iterasi Bjerrum46 disebut K1 dan K2 yang formasi konstanta , dan
konstanta kesetimbangan, β , untuk reaksi keseluruhan dikenal sebagai
Ini adalah salah satu dari yang paling diandalkan metode yangdan stabilitas
dapat dapat digunakan
konstan . Sebuah kuantitas n mungkin ada kita akan dide
kapan sajaer yang kompleksasi ini dihadiri oleh suatu perubahan dalam pH.
adalah jumlah molekul ligan yang terikat pada ion logam. Itu
Chelation dari ion kupri oleh glisin, misalnya, bisa average jumlah dari ligan kelompok terikat per logam ion hadir
direpresentasikan sebagai Oleh karena itu ditunjuk̃n ( n bar) dan ditulis sebagai
Cu2 +2NH3 + CH2 MENDEKUT
-
= Cu (NH2CH2 MENDEKUT)
2 + 2H+
Tkonsentrasi total ligan terikat
(10–6) n= (10–10)
Tkonsentrasi total ion logam
atau
Karena dua proton yang terbentuk di dalam reaksi dari persamaan
(10-6) , yang selain dari glisin untuk sebuah solusi yang mengandung tembaga [ MA ] + 2 [ MA2]
n= (10–11)
ion harus menghasilkan penurunan pH. [ M. ] + [ MA ] + [ 2MA ]
Titration kurva dapat dapat diperoleh dengan menambahkan sebuah kuat dasar
Meskipun n memiliki nilai pasti untuk setiap spesies kompleks
untuk sebuah solusi dari glisin dan untuk lain solusi yang mengandung
(1 atau 2 dalam kasus ini ), mungkin have any vAlue antara 0 dan yang
glisin dan sebuah tembaga garam dan merencanakan dengan pH terhadap para
terbesar jumlah dari ligan molekul terikat, 2 di ini kasus. Itu
equivalents dari dasar menambahkan. The hasil dari seperti sebuah potentio-
pembilang persamaan (10-11) giv es yang jumlah konsentrasi
metrik titrasi yang ditunjukkan dalam Gambar 10-9 . The kurva untuk
dari ligan spesies terikat. The kedua istilah di dalam numera-
tor yang dikalikan dengan 2 karena dua molekul dari ligan yang
terkandung dalam setiap molekul yang spesies, 2 . Denominasi
MA
inator gives yang jumlah konsentrasi dari logam hadir di semua
bentuk, baik yang terikat maupun yang bebas. Untuk khusus ñ kasus di ma
= 1, persamaan (10-11) menjadi
[ MA ] + 2 [ MA
2 ] = [ M. ] + [ MA ] + [ MA
2]
[ MA2 ] = [ M. ] (10-12)
Mempekerjakan yang hasil di persamaan (10-9) dan (10-12) , w e
dapatkan relasi berikut:
1
β = K 1K 2 = 2
atau log β = - 2 log [ SEBUAH ]
[ SEBUAH ]
Gbr. 10–9. T itration dari glisin dan dari glisin di dalam kehadiran daridan akhirnya
kupri
ion.The perbedaan dipH untuk adiberikan kuantitas daribasis ditambahkan menunjukkan 1
terjadinya kompleks. p [ SEBUAHlog] =
β di n = 1 (10-13)
2
di mana p [ A ] adalah ditulis untuk -log [ A ]. Bjerrum juga shomenikah

atau itu,
ke perkiraan pertama,
- log , [ A ] = p [ SEBUAH- pH
] = -hal
Sebuah logK, ([ HA ]init - [NaOH])
1 (10–21)
p [ SEBUAH ] 1=dilog
n =K (10–14)
2 di mana [ A ] adalah konsentrasi ligan glisin.
3
p [ SEBUAH ] 2=dilog
n =K (10–15) CONTOH 10–1
2
Ini harus sekarang menjadi mungkin untuk mendapatkan yang individu yang kompleks
Jika 75 mL sampel mengandung 3,34 -2
×mol
10 / liter dari glisin
konstanta formasi , K 1 dan K2, Dan yang secara keseluruhan stabilitas
hidrokloridaconsendiri dan dalam kombinasi dengan 9,45 - 3 × 10
mol / liter
stant, β , jika satu knoada dua nilai:n dan p [ A ]. ion kuprik dititrasi dengan 0,259 N NaOH, dua kurva I dan
Persamaan (10-10) menunjukkan bahwa pada konsentrasi dariII,terikat masing-masing, pada Gambar 10-9 diperoleh. Menghitung dan p [ ] a t
ligan harus dapat ditentukan sebelum n˜ dapat menjadi ev aluated.pHItu3,50 dan pH 8,00. P glisin adalah 9,69 pada◦ C.
Sebuah 30
jarak horizontal diwakili oleh garis-garis pada Gambar 10-9 ( ) Dari Gambar 10-9, yang horisontal jarak pada pH 3,50 untuk 75-
antara para titrasi kurva untuk glisin sendiri (kurva I) dan untukmL sampel adalah 1,60 mL NaOH atau- 42,59 mol×/ 10mL × 1,60
2+ - 4 tahi lalat. Untuk sebuah 1 liter sampel, yang nilai adalah 5.5
Glycine di hadapan dari Cu (kurva II) give yang jumlah 4.15 × 10
alkali digunakan dalam reaksi berikut:
Ini kuantitas dari alkali adalah persis sama dengan yang konsentrasi
10- 3 dari
tahi lalat. The Total konsentrasi dari tembaga ion per liter adalah
ligan terikat pada pH apa pun , dan, menurut persamaan (10-10) , 9,45 × 10- 3 mol, dan dari persamaan (10-10), diberikan oleh
ketika dibagi oleh para Total konsentrasi dari logam ion, gives 5 54 × 10- 3
nilai dari n. 9 45 × 10- 3
0 59
The konsentrasi dari bebas glisin [ A ] sebagai yang “dasar” Dari persamaan (10–21),
-
NH2 CH 2 MENDEKUTpada setiap pH diperoleh dari asam disosiasi p[ ] 9 69 - 3 50 - log [(3 - 34
2
) × 10
ekspresi asi untuk glisin: -3
- (5 54 × 10 )] 7 75
- -
NH3 +
CH2 MENDEKUT
+ H2 O = H3 HAI+ NH2 CH2 MENDEKUT (
+ ) Pada pH 8,00, yang horisontal jarak antara yang dua kurva I
dan II di Gambar 10-9 adalah setara dengan 5,50 mL dari NaOH di dalam
Sampel 75 mL , atau 2,59 × - 4 10
× 5,50 × 1000 75 19,0 ×
[H3HAI
+ -
] [NH2 CH2 MENDEKUT
] 10- 3 mol / liter. Wkamu punya
KSebuah
= - (10–18) 19 0 × 10- 3
[NH3 CH2 MENDEKUT
+
] 2 01
9 45 × 10- 3
atau
p[ ] 9 69 - 8 00 - log [(3 - 234
) × 10
- [ HA ]
KSebuah - (1 90 × 10- 2 )] 3 53
[NH2 CH2 MENDEKUT
] , = [ SEBUAH ]+= (10–19)
[H3 HAI]
- The nilai dari n dan p [ A ] pada berbagai pH nilai-nilai yang kemudian dipl
The konsentrasi [NH 3 + CH2 MENDEKUT ], Atau [ HA ], dari yang asam
sebagai ditampilkan di Gambar 10–10 . Itu melengkung bahwa adalah diperol
spesies pada pH apa pun diambil sebagai perbedaan antara
sebagai sebuah formasi kurva . Hal ini terlihat untuknmencapai
= 2, suatu batas d
konsentrasi awal, [ HA init
] , dari glisin dan konsentrasi,
menunjukkan bahwa para maksimum jumlah dari glisin molekul
[NaOH], dari alkali ditambahkan. Kemudian
yang dapat menggabungkan dengan satu atom dari tembaga adalah 2
[ HA init
] - [NaOH] kurva din = 0,5, di n = 3 / 2, dan di n = 1.0, perkiraan
[ SEBUAH ]= K
Sebuah (10–20)
[H3 HAI]
+ nilai-nilai untuk1 catatan
, catatan
2 ,Kdan
K catatan β , masing-masing, adalah diperoleh.
TMAMPU 10–4
TITRA POTENIOMETRIKTION OF GLYCINE
HYDROCHLORIDE (3.34 × 10- 2 MOLE / LITER, p Sebuah
, 9,69)
DAN CUPRIC CHLORIDE (9,45 × 10- 3 MOLE / LITER) DI
◦ ∗
75 mL SAMPEL MENGGUNAKAN 0,259 N NaOH C AT 30
 (mL NaOH) Tahi Lalat-
, OH
(per 75-mL Terkompleks
Sampel pH ) (mol / liter) ¯p [ ]
3,50 1,60 5,54 × 10
-3 0,59 7,66
-3
4,00 2,90 10,1 × 10 1.07 7.32
4.50 3.80 13.1 × 10
-3 1.39 6.85
-3
5.00 4.50 15.5 × 10 1.64 6.44
5.50 5.00 17.3 × 10
-3 1.83 5.98
-3
6.00 5.20 18.0 × 10 1.91 5.50
-3
6.50 5.35 18.5 × 10 1.96 5.02
7.00 5.45 18.8 × 10
-3 1.99 4.53
-3
Gbr. 10-10. Kurva formasi untuk tembaga - kompleks glisin. 7,50 5,50 19,0 × 10 2.03 4.03
8.00 5.50 19.0 × 10
-3 2.01 3.15
Dari data dalam dua kolom terakhir, kurva formasi, Gambar 10-10 , is
∗
diplot, dan hasil berikut ini diperoleh dari curve: log K 1 = 7,9, log
SEBUAH khas set dari data untuk yang kompleksasi dari glisin oleh
K2 tembaga
= 6.9, dan log β = 14.8 (rata-rata log β dari literatur di 25 ◦
C tentang
adalah ditampilkan di T mampu 10–4 . , Values
log K , dari
dan log K 15.3).
masuk1 2
β untuk beberapa logam kompleks dari farmasi bunga yang
givid dalam Tmampu 10–5 .
47
Pecar et al. dijelaskan dengan kecenderungan dari pirolidon
spesies zwitterionik katekolamin pada pH 9 sampai 10 dan
5-hydroxamic asam untuk mengikat para ferric ion untuk bentukdenganmono,
bentukbis,
terdeprotonasi pada nilai pH di atas 10. Interaksi
dan tris chelates. Ini pekerja kemudian belajar yang thermo- tion dengan lithium tergantung pada disosiasi dari fenolik
dinamika dari ini kelat menggunakan sebuah potensiometrioksigenmetodedari katekolamin. Pada fisiologis pH, yang terprotonasi
untuk menentukan konstanta stabilitas . The Metode yang digunakan
jenis menunjukkan
oleh tidak signifikan kompleksasi. Beberapa lithium garam,
Pecar et al. dikenal sebagai metode Schwarzenbach dan bisa seperti lithium karbonat, litium klorida, dan litium
digunakan sebagai pengganti metode potensiometri yang dijelaskan
Tingkat,
di sini
digunakan dalam psikiatri.
ketika kompleks luar biasa stabil. Sandmann dan Luk 48 Agrawal et al.49 menerapkan metode titrasi pH untuk memperkirakan
diukur dengan stabilitas konstanta untuk lithium katekolamin yang rata-rata jumlah dari ligan kelompok per metal n, untuk
ion,
komplekses dengan potensiometrik titrasi yang lithium bebas ion.
severat logam-sulfonamid kelat dalam air dioksan. Itu
Hasil menunjukkan bahwa bentuk lithium kompleks dengan maksimumn nilai yang diperoleh menunjukkan kompleks 1: 1 dan 1: 2 .
TMAMPU 10–5
CONST SELECTEDSEMUT UNTUK KOMPLEKS ANTARA METION AL
DAN LIGAND ORGANIK∗
Log Ion Logam Ligan Organik 1 log 2 log, = log 1 2
Asam askorbat Ca
2+ 0,19 - -
Nicotinamide Ag+ - - 3.2
Glycine (asam aminoacetic) Cu
2+ 8.3 7.0 15.3
Salicylaldehyde Fe2 + 4.2 3.4 7.6
Asam salisilat Cu
2+ 10.6 6.3 16.9
3+
p - asam hidroksibenzoat Fe 15.2 - -
Metil salisilat Fe 3 + 9,7 - -
Asam dietilbarbiturat (barbital) Ca2 + 0,66 - -
8-Hydroxyquinoline Cu2 + 15 14 29
2+
Asam pteroylglutamat (asam folat) Cu - - 7.8
Oxytetracycline Ni2 + 5.8 4.8 10.6
Chlortetracycline Fe3 + 8.8 7.2 16.0
Dari J. Bjerrum, G. Schwarzenback, dan LG Sillen, Stability Constants, Pseni I, Ligan Organik , Bahan Kimia
∗
Masyarakat, London, 1957.

Hubungan linear antara p K obat dan yang

Sebuah yodium dalam fase berair. The konsentrasi yodium bebas di
log dari para stabilitas konstanta dari mereka yang sesuai logamfase ion
air diperoleh sebagai berikut:
komplekses menunjukkan bahwa yang lebih mendasar ligan (obat) give yang [SAYA
2 ]Hai 0 1896
[SAYA
2 ]w 3 034 × 10- 4 mol / liter
kelat lebih stabil dengan serium (IV), paladium (II), dan (o / w) 625
tembaga (II). Sebuah metode potensiometri telah dijelaskan di To rinci
memperoleh konsentrasi yodium dalam kompleks dan karenanya
50
oleh Connors et al. untuk kompleks tipe inklusi yang terbentuk konsentrasi dari yang kompleks, -
3 ],[saya
Salah satu mengurangi yang bebas yodium
antara α -cyclodextrin dan asam benzoat tersubstitusi. dari total yodium fase berair:
[SAYA
2 ]rumit 2 ]w, total - [saya
[Saya 2 ]w, Gratis
0 02832 - 0 000303
Metode Distribusi 0 02802 mol / liter
Metode mendistribusikan zat terlarut antara dua tidak bercampurMenurut ke persamaan (10-22),2 dan saya KI bergabung dalam equimolar
pelarut dapat dapat digunakan untuk menentukan para stabilitas konstan
konsentrasi untuk untuk
membentuk kompleks. Karena itu,
kompleks tertentues. The kompleksasi dari yodium oleh kalium [KI]rumit 2 ]rumit
[Saya 0 02802 mol / liter
iodida dapat dapat digunakan sebagai sebuah contoh untuk menggambarkan dengan metode.
KI tidak larut dalam penyingkiran karbon dan tetap sepenuhnya berada di dal
Reaksi kesetimbangan dalam bentuknya yang paling sederhana adalah
fase berair. Konsentrasi KI dengan demikian
saya - 
2 + Saya
-
 saya
3
[KI]Gratis [KI] total - [KI] rumit
(10–22)
0 1250 - 0 02802
Langkah-langkah tambahan juga terjadi dalam pembentukan poliodida ; untuk 0 09698 mol / liter
2-
contoh, 2I - + 2I2   saya
6 dapat terjadi pada konsentrasi yangdan
lebih tinggi
akhirnya
tetapi tidak perlu dipertimbangkan di sini. [Kompleks]
[SAYA
2 ]Gratis
[KI]Gratis
CONTOH 10–2
0 02802
954
◦
0 000303 × 0 09698
Ketika yodium yang didistribusikan antara air (w) C dan
di 25karbon
disul fi de sebagai yang organik fase (o), seperti digambarkan dalam Gambar 10-11, yang
konstanta distribusi (o w) Hai w ditemukan 625. Saat itu Higuchi dan rekan - rekannya masukvestigated yang pengompleks
didistribusikan antara solusi 0,1250 M kalium iodida dan tindakan dari caffeine, polivinilpirolidon, dan polietilen
glikol adalah
karbon disul fi de, yang konsentrasi dari yodium di dalam organik pelarut pada suatu jumlah dari asam obat, menggunakan yang partisi
ditemukan 0,1896 mol / liter. Ketika larutan KI encer adalah ana 51
metode distribusi . Menurut untuk Higuchi dan Zuck, itu
lyzed, konsentrasi yodium ditemukan 0,02832 mol / liter.
Singkatnya, hasilnya adalah sebagai berikut: reaksi antara kafein dan asam benzoat untuk membentuk ben-
asam zoic – kafein komplex adalah
Tkonsentrasi total I 2 dalam air
Asam benzoat + Kafein (Asam benzoat-Kafein)
lapisan (bebas yodium kompleks): 0,02832, mol / liter
(10–23)
Tkonsentrasi total KI dalam air
dan konstanta kestabilan untuk reaksi pada 0 ◦C is
lapisan (gratis KI rumit): 0,1250 mol / liter
[Asam benzoat-Kafein]
Konsentrasi I 2 di CS 2 lapisan (gratis): 0,1896 mol / liter K= = 37 . 5 (10-24)
Koefisien distribusi, (o w) [I 2 ] Hai [Saya
2 ]w 625 [Asam benzoat] [Kafein]
The hasil bervariasi agak, yang vAlue 37,5 menjadi sebuah average
The spesies yang umum untuk kedua fase adalah yang bebas atau terkomplekskan 52
stabilitas konstan. Guttman dan Higuchi nanti shomenikah itu
yodium; undang-undang distribusi hanya menyatakan konsentrasi
yodium, sedangkan bahan kimia analisis menghasilkan kafein ada
konsentrasi dari di air solusi terutama sebagai monomer,
dimer, Dan tetramer, yang akan menjelaskan di bagian untuk yang
variasi dalam K sebagai pengamatandisunting oleh Higuchi dan Zuck.
Metode kelarutan
Menurut dengan kelarutan metode, kelebihan jumlah dari
obat ditempatkan dalam wadah yang ditutup dengan baik , bersama dengan
solusi dari para pengompleksan agen di v konsentrasi yang beragam ,
dan para botol yang gelisah di sebuah konstan suhu mandi
sampai keseimbangan yang dicapai. Aliquot bagian dari yang super
cairan natant dikeluarkaned dan dianalisis.
Higuchi dan Lach53 digunakan dalam kelarutan metode untuk dives-
tigate yang kompleksasi dari p -aminobenzoic asam (P ABA) oleh
Gbr. 10-11. The distribusi dari yodium antara air dan karbon kafein. Hasil yang diplot dalam Gambar 10-12 . The titik
disulfin. Sebuah di mana para garis melintasi para vertikal sumbu adalah yang ke
adalah 5,312- ×
2 mol -2
10 / liter ketika 1,00 × 10 mol / liter dari kafein
telah ditambahkan. Wkamu punya
[PABA-Kafein] (5 31 × 10- 2 ) - (4 58 × 10- 2 )
0 73 × 10- 2 [PABA] 4 58 × 10 -2
-2
[Kafein] (1 00 × 10 ) - (0 73 × 10- 2 ) -2
0 27 × 10
Karena itu,
PABA-Kafein 0 73 × 10- 2
59
[PABA] [Kafein] (4 58 × 10- 2 ) (0 27 × 10
-2)
The stabilitas konstanta untuk sebuah nomor dari kafein kompleks

diperoleh
Gbr. 10-12. The kelarutan para -aminobenzoic asam (P ABA) di dalam terutama oleh para distribusi dan para kelarutan
Kehadiran kafein. (Dari T. Higuchi dan J. L. Lack, J. Am. Pharm metode yang diberikan di T mampu 10–6 . Konstanta stabilitas untuk a
Assoc. Sci. Ed. 43, 525, 1954.) sejumlah kompleks obat lain disusun oleh Higuchi
dan Connors.54 Kenley et al.55 mempelajari senyawa yang larut dalam air
yang obat di air. Wengan penambahan dari kafein, yang kelarutan plekses dari various ligan dengan yang antivirus obat acyclovir
dari PABA naik secara linear osayap ke kompleksasi. Di titik menggunakan
B, metode kelarutan.
itu solusi yang jenuh dengan hormat untuk para kompleks dan untuk yang
obat itu sendiri. The kompleks terus bentuk dan endapan Spektroskopi dan Ubah TKompleks ransfer
dari yang jenuh sistem sebagai lebih kafein yang ditambahkan. Pada titik
C, semua yang kelebihan padat PABSebuah telah berlalu menjadi Penyerapan spektroskopi
solusi dan di dalam terlihat dan ultraviolet daerah
telah menipudialihkan ke kompleks. Meski obat padat dari yang spektrum yang biasa digunakan untuk invmemperkirakan ele
adalah kelelahan dan yang solusi yang tidak lagi jenuh, beberapa donor-akseptor atau kompleks transfer biaya . 56 , 57 Kapan
dari para PABA tetap tidak rumited dalam solusi, dan itu com- yodium dianalisis dalam noncomplexing solvEnt seperti CCl 4,
Bines lebih jauh dengan kafein untuk membentuk comple yangkurva diperoleh
lebih tinggi dengan
seperti xes puncak tunggal sekitar 520 nm. Itu
(PABA-2 kafein) seperti yang ditunjukkan oleh kurva di sebelah solusinya
kanan adalah
dari yangungu. Sebuah solusi dari yodium di benzena pameran
diagram. sebuah maksimum pergeseran ke 475 nm, dan satu baru puncak dari
cakap lebih tinggi intensitas untuk yang biaya-bergeser Band muncul di
CONTOH 10–3 300 nm. Sebuah solusi dari yodium di dietil eter menunjukkan sebuah
pergeseran yang lebih besar ke panjang gelombang yang lebih rendah dan ya
maksimum. Ini solusi yang merah ke coklat. Mereka kurva yang
The berikut perhitungan yang dibuat untuk mendapatkan yang stoikiometrik
rasio dari yang kompleks. The konsentrasi dari kafein, sesuai ditunjukkan pada Gambar 10-13 . Dalam benzena dan eter , Yodium ada
ke dataran tinggi SM, sama dengan konsentrasi kafein memasuki elektron akseptor dan yang organik pelarut adalah yang donor; di
kompleks lebih ini jangkauan, dan para kuantitas dari -aminobenzoic asam
memasuki kompleks tersebut diperoleh dari para padat undissolved remain-
ing di titik B. Hal ini dihitung dengan mengurangkan yang asam di solusi
di dalam saturasi titik B dari yang jumlah asam awalnya ditambahkan TMAMPU 10–6
ke dalam
campuran, karena ini adalah yang jumlah belum larut yang dapat APPROXIMAUJIKONVERSI
berupa KEMAMPUANSEMUT BEBERAPA
kompleks. KOMPLEKS CAFFEINE DI WATER AT 30 ◦C
The konsentrasi dari kafein di dataran tinggi wilayah yang ditemukan dari
Gambar 10-12 untuk menjadi -2
mol
1,8/ ×
liter.
10 Padatan yang bebas dan tidak larut Appr Kompleks KompleksStabilitas oksim
PABA adalah sama dengan jumlah asam minus asam di larutan pada dengantitik Constantine Caffeine
B, yaitu, 7,3 × 10 - 2 - 5,5 × 10 - 2 , atau 1,8 × 10
- 2 mol / liter, dan
Asam suberic 3
rasio stoikiometri adalah
Sulfadiazin 7
Kafein dalam kompleks 1 8 × 10- 2 Asam pikrat 8
PABA dalam kompleks1 8 × 10- 2 Sulfathiazole 11
Formasi kompleks karenanya ditulis sebagai o - Asam ftalat 14
Asam asetilsalisilat 15
PABA Kafein ≡ P ABA-Caffeine (10-25)
Asam benzoat (monomer) 18
dan konstanta stabilitas untuk kompleks 1: 1 ini Asam salisilat 40
[PABA-Caffeine] asam p -aminobenzoic 48
(10–26)
[PABA] [Kafein] Butylparaben 50
mungkin akan dihitung sebagai berikut. The konsentrasi dari yangBenzocaine
kompleks 59
[PABA-Kafein] adalah sama dengan yang total asam konsentrasi diasam satura- p -hidroksibenzoat > 100
tion kurang dalam kelarutan [PABA] dari yang asam dalam air. The concentra-
∗
Disusun dari T. Higuchi et al., J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 42, 138, 1953;
[Kafein] dalam larutan pada kesetimbangan sama dengan kafein
43, 349, 524, 527, 1954; 45, 290, 1956; 46, 32, 1957. Lebih dari 500 kompleks seperti itues
ditambahkan ke sistem dikurangi konsentrasi yang telah dikonversi dengan obat lain dicatat oleh T. Higuchi dan KA Connors. Fasa kelarutan
ke kompleks. Konsentrasi total asam saturasi adalah 4,58 × Tteknik, dalam CN Reilley (Ed.), Kemajuan dalam Kimia Analitik dan
10- 2 mol / liter ketika tidak ada kafein yang ditambahkan (kelarutan PABA) dan , Wiley, Vol. 4, New York, 1965, hlm. 117–212.
Instrumentasi
Gbr. 10-13. Penyerapan kurva yodium di dalam noncomplexing pelarut

Gbr. 10-14. Sebuah Benesi-Hildebrand Plot untuk memperoleh stabilitas con
(1) carbontetrachloride dan yang pengompleksan pelarut (2) benzena
stant, K , dari persamaan (10–28) untuk biaya transfer kompleks.
dan (3) dietil eter. (Dari H. A. Benesi dan J. A. Hildebrand, J. Am.
(Dari MA Slifkin, Biochim. Biophys. Acta 109, 617, 1965)
Chem Soc. 70, 2832, 1948.)
59
CCl4 , tidak ada kompleks yang terbentuk. Pergeseran kemenangkalBorazan et al.
ultraviolet divestigated yang interaksi dari nukleat
basa asam ( akseptor elektron ) dengan katekol, epinefrin,
wilayah menjadi lebih besar sebagai itu elektron pelarut donor menjadi
dan isoproterenol ( donor elektron ). Catechols have low ion-
agen pelepas elektron yang lebih kuat . Spektrum ini muncul dari
isasi potensi
yang transfer sebuah elektron dari yang donor untuk para akseptor di dan karenanya suatu kecenderungan untuk menyumbangkan
dekat kontak di dalam bersemangat negara dari yang kompleks. Lebih banyakkompleksasi itu jelas sebagai ditunjukkan
Biaya pemindahan
mudah sebuah donor seperti sebagai benzena atau dietil eter olehrilis
ultraungu
nya pengukuran penyerapan . Wengan yang asumsi
dari
elektron, sebagai diukur dengan yang potensial ionisasi, lebih kuat 1: 1 kompleks, yang kesetimbangan konstan, K , untuk biaya
itu adalah sebagai suatu donor. Ionisasi potensi dari sebuah seri dari donor yang diperoleh dari Benesi-Hildebrand
Transfer interaksi
menghasilkan sebuah lurus garis ketika diplot terhadap para plotfrekuensi
pada tiga atau empat suhu, dan  H ◦ itu diperoleh pada
maksimum atau charenergi transfer ge (1 nm = 18,63 kal / ini sama suhu dari kemiringan dari garis sebagai diplot
mol) untuk solusi yodium dalam pelarut donor. 56 , 57 pada Gambar 10–15 . The nilai dari K dan yang termodinamika
Konstanta kompleksasi, K , dapat diperoleh dengan menggunakanparameter  G ◦,  H◦ , dan  S◦ adalah givid dalam Tmampu 10–7 .
spektroskopi terlihat dan ultraviolet. The asosiasi antara
donor D dan akseptor A diwakili sebagai
k1
D+A 
 DA (10–27)
k- 1
dimana K = k1/ k- 1 adalah yang kesetimbangan konstan untuk complex-

asi ( konstanta stabilitas ) dan1 kdan k - 1 adalah yang interaksi
konstanta tingkat . Ketika dua molekul mengasosiasikan menurut ke
ini skema dan absorbansi A dari yang biaya pengalihan Band
adalah diukur pada suatu de fi nite panjang gelombang, K adalah mudah diperoleh
dari persamaan Benesi-Hildebrand 58 :
SEBUAH
0 1 1 1
= + (10–28)
SEBUAH
 K  D0
SEBUAH
0 dan D0 adalah awal konsentrasi dari para akseptor dan donor
spesies, masing-masing, Di mol / liter,  adalah yang molar absorptivitas
dari yang biaya pemindahan kompleks di perusahaan tertentu panjang gelombang,
1
dan K , yang stabilitas konstan, adalah giv id dalam - liter
. / mol atau M
Gbr. 10–15. Konstanta stabilitas Adenine-katekol untuk transfer biaya
Sebuah Plot0 / dari
A versus
A 1 0/ Hasil
D di sebuah lurus garis dengan sebuah
kompleksasi diukur pada berbagai suhu pada panjang gelombang dari
kemiringan dari 1 / ( K  ) dan sebuah intercept dari 1 /  , seperti
340 yang diamati
nm. (Dari F. A.dalam Gambar
Al-Obeidi dan H. N. Borazan, J. Pharm. Sci. 65,
10–14 . 892, 1976. Dengan izin.)
9-dicyanomethylene trinitro fl uorene (cahaya garis), sebagai calcu-

TMAMPU 10–7
yang ditunjukkan oleh metode kimia kuantum, ditunjukkan di atasw:
STKONVERSI KEMAMPUANSEMUT, , DAN TERMODINAMIKA
PARAMETER UNTUK INTERAKSI TRANSFER BIAYA
Basis asam nukleat dengan CATECHOL DI AQUEOUS
LARUTAN ∗
Temperature  ◦
 ◦  ◦
(◦ C) (M- 1 ) (cal / mol) (cal / mol) (cal / deg mol)
Adenine – katekol
9 1.69 - 294
18 1.59 - 264 - 1015 - 2.6
37 1.44 - 226
Diisi lingkaran adalah nitrogen atom dan terbuka lingkaran oxy-
Uracil – katekol
6 0.49 396
atom gen. Donor terletak di atas molekul akseptor di sebuah
18 0.38 560 - 3564 - 14 jarak antar molekul sekitar 3,35 Å dan dilampirkan oleh a
25 0,32 675 mengikat energi dari -5,7 kkal / mol. The negatitelah menandatangani sign
37 0,26 830 sebuah positive kekuatan pengikat.
∗
Dari F. A. Al-Obeidi dan HN Borazan, J. Pharm. Sci. 65, 892, 1976. With
izin. Metode Lainnya
Sebuah jumlah dari lainnya metode yang aversedia untuk mempelajari
CONTOH 10–4
kompleksasi dari logam dan organik molekul komplekses.
Mereka termasuk NMR dan spektroskopi inframerah, polarografi,
Ketika 0 adalah diplot terhadap0 1untuk katekol (donor-elektron) dikroisme melingkar , kinetika, difraksi sinar-X , dan elektron
solusi yang mengandung urasil (akseptor elektron) dalam 0,1 N◦C,HCI pada 6
difraksi. Several ini akan akan dibahas secara singkat di ini
18◦C, 25◦ C, dan 37 ◦ C, empat garis diamati untuk memotong
0 , untuk urasil adalah 2 ×
sumbu vertikal pada 0,01041. Tkonsentrasi total,
bagian.
10- 2 M, dan 0 untuk katekol berkisar dari 0,3 ke 0,8 M Lereng dari Kompleksasi dari kafein dengan -tryptophan di air
garis yang ditentukan oleh metode kuadrat-terkecil adalah sebagai berikut:solusi ada di vestigated oleh Nishijo et al.61 menggunakan
1
H-NMR
spektroskopi. Kafein berinteraksi dengan -tryptophan di sebuah molar
6◦ C 18 ◦C 25 ◦ C 37◦ C
rasio 1: 1 dengan susun paralel. Kompleksasi adalah hasil dari
0,02125 0,02738 0,03252 0,04002
polarisasi dan π - π interaksi dari cincin aromatik. SEBUAH
Hitung yang molar absorptivitas dan para stabilitas konstan, mungkin . modus dari paralel susun yang ditunjukkan dalam Gambar 10-16
Mengetahui pada ini empat suhu, bagaimana tidak satu melanjutkan Studi ke ini menunjukkan bahwa triptofan, yang dianggap
dapatkan ◦ , ◦
, dan ◦
? untuk menjadi yang mengikat situs di serum albumin untuk tertentu o
The mencegat, dari yang Benesi-Hildebrand persamaan, adalah yang recip-
rocal dari para molar absorptivitas, atau 1 0,01041 96.1. The molar
dapat berinteraksi dengan caffeine even sebagai asam amino bebas. However,
daya serap, , adalah konstan untuk senyawa atau sebuah kompleks, indepen-
lekuk suhu atau konsentrasi. diperoleh dari lereng
dari empat kurva:
-1
(1) 0 02125 1 ( × 96 1); 0 49 M.
-1
(2) 0 02738 1 ( × 96 1); 0 38 M.
-1
(3) 0 03252 1 ( × 96 1); 0 32 M.
-1
(4) 0 04002 1 ( × 96 1); 0 26 M.
Ini nilai-nilai tersebut kemudian diplot sebagai logaritma mereka pada verti- yang
cal sumbu dari sebuah grafik terhadap para timbal balik dari para empat suhu,
dikonversi menjadi kelvin. Ini adalah sebuah rencana dari persamaan (10-49) dan hasil
◦ ◦
dari para kemiringan dari para adalah
line. dihitung dari log di
masing-masing dari empat suhu menggunakan persamaan (10-48), di mana
◦
suhu, , dinyatakan dalam kelvin. adalah akhirnya diperoleh dengan menggunakan
hubungan: ◦ ◦
- ◦
. Jawaban untuk masalah sampel ini
diberikan dalam Tmampu 10–7.
60
Wpasang surut dan Thompson
belajar yang mungkin peran dari elektroforesis
tron donor-akseptor kompleks dalam pengikatan reseptor obatGbr. 10-16. penumpukanL -tryptophan
dari ( garis padat ) di atasnya kafein
menggunakan quinoline dan naftalena derivatives sebagai model
( garispemilihan
putus-putus ). The benzena cincin dari triptofan yang terletak di atas yang
tron donor dan sebuah trinitro fl uorene derivative sebagaipirimidin
yang cincin
elektroforesis
dari kafein, dan yang pirol cincin L -tryptophan
dari adalah
akseptor tron. Yang paling favoritorable pengaturan untuk yang
di atas cincin imidazol kafein. (Dari J. Nishijo, I. Yonetami, E.
donor 8-aminoquinoline (berat garis) dan yang akseptorIwamoto, dkk., J. Pharm. Sci. 79, 18, 1990. Dengan izin.)
kafein tidak tidak berinteraksi dengan lainnya aromatik amino asam

seperti -valine atau -leucine.
62
Borazan dan Koumriqian belajar yang coil-helix tran-
sition dari polyadenylic asam disebabkan oleh para mengikat dari para
katekolamin norepinefrin dan isoproterenol, menggunakan cir-
cular dichroism. Kebanyakan mRNSebuah molekul mengandung daerah dari
polyadenylic asam, yang secara pikir untuk meningkatkan para sta-
bility dari mRNA dan untuk favatau terjemahan kode genetik . Itu
mengubah dari yang melingkar dichroism spektrum dari polyadenylic
asam ditafsirkan sebagai karena interkalasitelah mengikat
katekolamin antara yang ditumpuk adenin basa. Ini
para peneliti menyarankan bahwa katekolamin dapat exert sebuahIkatancon-PROTEIN
Trol mekanisme melalui induksi dari yang coil-to-helix tran-
sition dari polyadenylic asam, yang memengaruhi genetik Analisis
kode lengkap pengikatan protein, termasuk
terjemahan. ple equilibria yang involved, akan jadisebelum kami
63
De Taeye dan Zeegers-Huyskens digunakan spesifikasi inframerah
kebutuhan diate . Oleh karena itu, hanya sebuah disingkat pengobatan adal
troscopy ke dalamvestigate yang berikatan hidrogen kompleks sini.
divolving polifungsional basa seperti sebagai proton donor. Ini
adalah sebuah yang sangat tepat teknik untuk menentukan yang thermody-
parameter nama dalamvolved dalam formasi ikatan hidrogen dan
Binding Equilibria
untuk karakteristik yang interaksi situs saat ini molekul We tulis interaksi antara kelompok atau reseptor bebas P
memiliki sevgrup eral avDapat membentuk ikatan hidrogen. Kafe dalam protein dan molekul obat D sebagai
feine membentuk kompleks yang terikat hidrogen dengan v proton yang ganas
donor: fenol, turunan fenol pribumi, alkohol alifatik , dan P+D  PD (10-29)
air. Dari teknik inframerah , hidrogen yang disukai The kesetimbangan konstan, mengabaikan yang differensi
situs ikatan adalah fungsi karbonil dari cafmeriah. Seventy antara aktivitas dan konsentrasi, adalah
persen dari yang kompleks yang terbentuk di O dalam
grup diC
[ PD ]
posisi 6 dan 30% dari yang kompleks di dalam O grup
C di K= (10–30)
64
posisi 2 dari kafein. El-Said et al. konduktivitas yang digunakan [ P ] [ Df ]
dan metode inframerah untuk mengkarakterisasi kompleks 1: 1atau di antaranya
uranyl asetat dan tetrasiklin. The Struktur disarankan untuk K [ P ] [ Df ] = [ PD ] (10–31)
uranyl-tetracKompleks ycline adalah shodi bawah.
di mana K adalah yang asosiasi konstan, [ P ] adalah yang concentra-
tion dari yang protein dalam hal dari bebas mengikat f] Adalah
situs,
yang
[D
konsentrasi, biasanya given di mol, dari bebas narkoba, kadang
K O N S E P U T A M A OBAT – PROTEIN kali disebut ligan, dan [ PD ] adalah konsentrasi dari
MENGIKAT komponen protein-obatx. K bervariasi dengan suhu dan would
lebih baik direpresentasikan sebagai K ( T ); [ PD ], yang simbol untuk ter
obat, kadang - kadang ditulis sebagai
The mengikat dari obat untuk protein yang terkandung di dalam tubuh dapat b], dan[ [DD ], obat bebas, seperti
pengaruh mereka tindakan dalam suatu jumlah dari cara. Protein [ Df ] mungkin
( A ) memfasilitasi para distribusi dari obat seluruh para tubuh, Jika konsentrasi total protein yang ditunjuk sebagai [ P t], kami
bisacukup
( B ) menonaktifkan obat dengan tidak mengaktifkan konsentrasi yang menulis
tion bebas narkoba untuk mengembangkan pada reseptor situs, atau ( c ) retard
yang ekskresi dari sebuah obat. The interaksi dari sebuah obat dengan pro
[Pt] = [ P ] + [ PD ]
teins dapat menyebabkan ( a ) yang perpindahan dari tubuh hormon atau atau
a dipakai bersamaan agen, ( b ) a con fi gurational perubahan di dalam
protein, yang secara struktural diubah bentuk dari yang adalah mampu dari [ P ] = [ Pt ] - [ PD ] (10–32)
mengikat suatu dipakai bersamaan agen, atau ( c ) yang formasi dari suatu narkoba
protein kompleks itu sendiri aktif secara biologis. Topik - topik ini Mengganti dengan ekspresi untuk [ P ] dari persamaan (10-32)
yang dibahas dalam suatu jumlah dari 65 , 66
ulasan.
Di antara para plasma ke dalam (10–31) gives
protein, albumin adalah yang paling penting karena tinggi con-
[ PD ] = K [fD] ([ Pt ] - [ PD ]) (10–33)
centration relatif ke yang lain protein dan juga untuk nya kemampuan untuk
mengikat kedua asam dan dasar obat. Protein plasma lain 1- , α
asam glikoprotein, telah terbukti mengikat banyak obat; [ PD ] = K [ D f] [ PD ] = K [fD ] [Pt ] (10–34)
protein ini tampaknya memiliki afinitas yang lebih besar untuk basa daripada untuk
molekul obat asam. [ PD ] K [ Df]
= (10–35)
Pt 1 + K [ fD
]
Misalkan r adalah jumlah mol obat yang diikat, [ PD ], per mol

total protein, [ P t ]; lalu r = [ PD ] / t[],Patau
K [ Df ]
r= (10–36)
1 + K [ fD ]
Rasio r juga dapat dinyatakan dalam unit lain, seperti mil-
ligrams dari obat terikat, x , per gram dari protein, m . Persamaan
(10-36) adalah salah satu bentuk dari satu Langmuir adsorpsi isotherm.
Meskipun itu adalah cukup berguna untuk mengekspresikan protein pengikat
data, tidak boleh disimpulkan bahwa kepatuhan terhadap formula ini
tentu membutuhkan bahwa protein yang mengikat be sebuah adsorpsi
fenomena. Ekspresi (10-36) dapat berupa konv diberikan ke lin-
bentuk telinga, conVenient untuk merencanakan, oleh dalamverifikasi:
1 1
= + 1 (10-37)
r K [ D f]
Jika v independen mengikat situs yang tersedia, yang ekspresi Gbr. 10–17. Sebuah Scatchard Plot menunjukkan yang mengikat dari bishydroxy-
untuk r , persamaan (10-36) , adalah hanya v kali bahwa untuk sebuah
kumarintunggal
untuk albumin serum manusia◦pada
C dan2040◦ C diplot sesuai-
situs, atau ing ke persamaan (10-41). Ekstrapolasi dari yang dua baris untuk yang horisontal
sumbu, dengan asumsi satu kelas situs tanpa interaksi elektrostatik
K [ Df ]
r= ν (10–38) tion, memberikan sebuah perkiraan nilai dari 3 untuk v . (Dari M. J. Cho, A. G.
1 + K [ fD ] Mitchell, dan M. Pernarowski, J. Pharm. Sci. 60, 196, 1971; 60, 720,
dan persamaan (10–37) menjadi 1971. Dengan izin.) The inset adalah adsorpsi Langmuir isoterm
dari data yang mengikat diplot menurut persamaan (10-36).
1 1 1 1
= + (10–39)
r ν K [Df ] ν
di ini cara K adalah ditentukan dari para lereng dan vKt ][ sP a y as
Persamaan (10–39) menghasilkan apa yang disebut Klotz rEciprocal
ditentukan dari intersep.
plot .67 The Scatchard Plot menghasilkan sebuah lurus garis ketika hanya sa
Sebuah alternatif cara dari penulisan persamaan (10-38) adalah
kelas untuk
dari situs mengikat adalah hadir. Sering dalam pengikatan obat
atur ulang terlebih dahulu studi, n kelas dari situs ada, masing-masing kelas i memiliki situs v
saya
r + rK [ fD ] = ν K [fD] (10–40) dengan sebuah unik asosiasi konstan .

sayaDalam
K seperti sebuah kasus, yang alu
dari r / f[] DVs r adalah tidak linear tetapi menunjukkan sebuah lengkungan yan
r menyarankan para kehadiran dari lebih dari satu kelas dari mengikat situs
= ν K - rK (10–41) The Data di Gambar 10-17 yang dianalisis dalam hal dari satu kelas
[Df ]
dari situs untuk penyederhanaan fi kasi.◦ CThe danplot40◦ Cdijelas
20
Data yang disajikan menurut ke persamaan (10-41) yang dikenal sebagai 70
menunjukkan bahwa banyak situs berada divolved. Blanchard et al.
sebuah Scatchar 67 68
d ,plotPengikatan
. bishydroxycoumarin ke
Reviemenikah dengan kasus dari beberapa kelas dari situs. Persamaa
manusia serum albumin yang ditampilkan sebagai sebuah Scatchard petak di Gambar
(10–38) kemudian ditulis sebagai
10–17 .
Pengobatan grafis data menggunakan persamaan (10-39) heav- r = ν1 K 1[D f] + ν 2 K 2 [Df ] + · · · ν n K n[D f]
ily bobot mereka eksperimental poin yang diperoleh pada rendah con- 1 + K1[Df ] 1 + K2 [D f ] 1 + Kn [Df]
konsentrasi obat bebas , D , dan karenanya dapat menyebabkan misin- (10–43)
terpretations mengenai para protein mengikat perilaku pada tinggi
atau
konsentrasi obat gratis. Persamaan (10-41) tidak memiliki e n
disadv iniantage dan merupakan yang metode dari pilihan untuk merencanakan Ksaya
ν saya [Df ]
r= (10–44)
data. CurvGambar di plot-plot ini biasanya menunjukkan keberadaan 1
saya = 1
+ K [Df ]
saya
lebih dari satu jenis situs pengikatan.
Seperti sebelumnya dicatat, hanya v dan K perlu untuk menjadi e dih
Persamaan (10-39) dan (10-41) tidak dapat dapat digunakan untuk yang
ketika para situs yang semua dari satu kelas. Ketika n kelas dari situs
analisis dari data yang jika yang alam dan yang jumlah dari protein di
ada, persamaan (10-43 dan 10-44) dapat ditulis sebagai
yang eksperimental sistem yang unknown. Untuk situasi ini ,
69 n- 1
Sandberg et al. direkomendasikan pada penggunaan dari sebuah sedikit fi dimodifikasi [Df ]
K saya
νsaya
bentuk persamaan (10-41) : r = + νn K n [Df ] (10–45)
1 + Ksaya
saya = 1
[Df ]
[Db ]
= -K [ Db ] + ν K [t ]P(10–42) The mengikat konstan,nK, Di dalam istilah di dalam yang tepat adalah k
[D f ] menunjukkan sangat lemah afinitas dari para obat untuk para situs,
dimana [bD] Adalah yang konsentrasi dari terikat obat. Persamaan
tapi ini kelas mungkin memiliki sebuah besar jumlah dari situs dan b
(10-42) yang diplot sebagai yang rasio
b] / [[ fD
] versus [ D
D b ], dan dianggap tidak jenuh.
Dialisis Ekuilibrium (ED) dan Ultra filtrasi (UF) optik jalan panjang dari spektrofotometer sel, biasanya
1 cm. The contoh berikut menguraikan yang langkah invdiminum dalam
Sebuah jumlah dari metode yang digunakan untuk menentukan yang jumlah
menghitung dari
nilai r Scatchard dan persentase obat
obat terikat dengan protein. Dialisis keseimbangan, ultra filtrasi,terikat.
dan elektroforesis adalah yang klasik teknik yang digunakan, dan di
Beberapa tahun terakhir metode lain, seperti filtrasi gel dan nuklirCONTOH 10–5
magnetik resonansi, telah telah digunakan dengan memuaskan hasil.
We harus membahas dialisis kesetimbangan, ultra filtrasi, dan The mengikat dari sulfamethoxypyridazine untuk manusia serum albumin
metode kinetik. itu belajar di 25 ◦C, pH 7,4, menggunakan para filtrasi ultra- teknik. Itu
The keseimbangan dialisis prosedur adalah re didefinisikankonsentrasi
oleh Klotz dari para obat di bawah studi, t ], adalah
[ 3,24- 5×mol
10 / liter
71
et al. untuk mempelajari yang kompleksasi antara logam ion dan para manusia serum albumin konsentrasi, t ],[ adalah 1,0- × 4
10
mol / liter. Setelah imbang yang ultra-Infiltrasi memiliki absorbansi, ,
atau molekul kecil dan makromolekul yang tidak bisa lewat dari 0.559 pada 540 nm dalam sebuah sel yang optik jalur panjang, adalah
melalui membran semipermeabel. The molar absorptivitas, , dari yang obat adalah45,6 liter
×/10
mol cm.
Menurut dengan keseimbangan dialisis metode, serum Hitung nilai Scatchard dan persentase obat yang diikat.
albumin (atau protein lain di bawah vestigation) yang ditempatkan di obat bebas (tidak terikat), [
Konsentrasi f ], diberikan oleh
a Visking selulosa tubing (Visking Corporation, Chicago) 0 559

[ ] 0 99 × 10- 5 mol / liter
atau membran dialyzing serupa . The tabung yang diikat dengan aman f (5 6 × 104 ) 1
dan ditangguhkan dalam vessels yang mengandung obat dalam Konsentrasi
vcon ariousobat terikat, [ b ], diberikan oleh
centations. Kekuatan ionik dan kadang-kadang ikatan ion hidrogen
[ b ] [ t ] - [ f]
centration yang disesuaikan untuk de fi nite values, dan kontrol dan
(3 24 × 10- 5 ) - (0 99 × 10- 5 )
kosong yang dijalankan untuk akun untuk adsorpsi dari para obat dan
2 25 × 10- 5 mol / liter
protein pada membran.
Jika mengikat terjadi, para obat konsentrasi di dalam kantung con-
Nilai adalah
taining yang protein adalah lebih besar di keseimbangan dari yang con [ b ] 2 25 × 10- 5 0 225
konsentrasi obat di dalam pembuluh di luar kantung. Sampelnya adalah [ t] 1 0 × 10- 4
hapused dan dianalisis untuk mendapatkan yang konsentrasiPersentase dari bebasobat terikat adalah [ b ] [ t] × 100 69%.
dan kompleksobat ed.
Equilibrium dialisis adalah yang klasik teknik untuk protein Sebuah potensi kesalahan dalam filtrasi ultra- teknik mungkin meng
mengikat dan tetap menjadi metode yang paling populer. Beberapa daripotensi
obat mengikat pada membran. The pilihan antara
tial kesalahan terkait dengan ini Teknik yang yang mungkin mengikat-
Tergantung pada metode ultra fi ltrasi dan keseimbangan dialisis
ing obat ke membran, transfer dalam jumlah besar
obat dari plasma ke bufsisi membran,
dan osmotik volume bergeser dari cairan ke sisi plasma. Tozer
et al.72 devkawin persamaan matematika untuk menghitung dan
73
benar untuk yang besarnya dari fluida shift. Briggs et
pro-
al.
mengajukan teknik dialisis keseimbangan yang dimodifikasi untuk meminimalkan
eksperimental kesalahan untuk para penentuan dari rendah levels of
ligan atau molekul kecil.
Filtrasi Ultra fi metode yang mungkin lebih convenient
untuk yang rutin penentuan karena mereka adalah kurang waktu-
mengkonsumsi. The filtrasi ultra- metode ini mirip dengan equilib-
dialisis rium dalam makromolekul seperti serum albumin
yang dipisahkan dari kecil obat molekul. Tekanan hidrolik
atau sentrifugasi digunakan dalam ultra filtrasi untuk memaksa solvent
dan yang kecil molekul, terikat narkoba, melalui yang mem-
Brane sambil mencegah lewatnya obat yang terikat pada
protein. Ini Infiltrasi ultra kemudian dianalisis oleh spectrophotom-
etry atau teknik lain yang cocok.
The konsentrasi dari yang obat yang adalah bebas dan tidak terikat,
Df , diperoleh dengan menggunakan Bir 'Persamaan hukum:
A =  bc (10–46)
di mana A adalah yang spektrofotometri serapan (dimension-
kurang),  adalah yang molar absorptivitas , ditentukan secara independen
Gbr. 10–18. The dinamis dialisis Plot untuk menentukan yang konsentrasi-
untuk setiap obat, fcdi( Dmengikat studi) adalah yang konsentrasi trasi dari terikat narkoba di sebuah protein solusi (Dari M. C. Meyer dan
dari obat gratis dalam ultra filtrasi dalam mol / liter, dan b adalahDE Guttman, J. Pharm. Sci. 57 , 1627, 1968. Dengan izin).
I k a t a n K O N S E P K U N C I PROTEIN
Protein yang mengikat (PB) memainkan penting peran dalam yang kurang
pharmacoki-
rentan terhadap artefak eksperimental . Namun, Itu adalah waktu
netik dan farmakodinamik suatu obat. Luasnya dari PB di dalam mengkonsumsi dan tidak cocok untuk senyawa yang tidak stabil karena
plasma atau jaringan mengontrol volume distribusi dan mempengaruhi itu membutuhkan waktu ekuilibrasi substansial (3-24 jam) tergantung
baik pembersihan hati dan ginjal . Dalam banyak kasus, obat bebas pada obat-obatan, bahan membran, dan perangkat. Banyak peneliti
konsentrasi, bukan dari yang jumlah konsentrasi di plasma, adalah telah menggunakan perangkat sentrifugal UF untuk pengukuran PB . UF adalah
berkorelasi ke dalam efek. Obat perpindahan dari obat-protein sebuah sederhana dan cepat metode di mana sentrifugasi memaksa para
kompleks dapat terjadi dengan langsung persaingan dari dua obat penyangga
untuk yang
yang mengandung bebas narkoba melalui satu ukuran eksklusi mem
sama mengikat situs dan merupakan penting dengan obat yang brane
yangdan sangat
capai pemisahan cepat bebas dari ikatan protein
terikat ( > 95%), untuk yang satu kecil perpindahan dari terikatobat.narkoba
Namun, Yang utama kelemahan dari ini metode adalah nonspe-
dapat sangat meningkatkan konsentrasi obat bebas dalam plasma.ci fi c mengikat dari obat pada fi lter membran dan plastik perangkat.
Dalam rangka untuk mengukur bebas fraksi atau PB dari sebuahKetika obat,obat
yang
mengikat
ultra filtrasi
secara ekstensif ke membran filtrasi, maka
(UF), ultrasentrifugasi, dialisis kesetimbangan (ED), kromatografi Infiltrasi Ultra konsentrasi mungkin menyimpang dari yang sebenarnya bebas con
phy, spektrofotometri, Elektroforesis, dll telah telah digunakan. centration. (Dari K.-J. Lee, R. Mower, T. Hollenbeck, J. Castelo,
Penting methodologic aspek dari PB studi termasuk yang seleksi N. Johnson, P. Gordon, P. J. Sinko, K. Holme, dan Y.-H. Lee, Pharm.
dari uji prosedur, perangkat, dan bahan. Yang paling umum Res. 20, 1015, 2003. Dengan izin.)
Metode yang digunakan untuk pengukuran PB adalah ED, yang diyakini menjadi
yang karakteristik dari para obat. The dua teknik telah menjadi adalah diperoleh dari para kemiringan suatu semilogaritma t] sebidang dari
74 - 76
dibandingkan dalam sevstudi pengikatan protein eral. dibandingkan saat ini percobaan yang dilakukan di ketiadaan
protein.
Dialisis Dinamis Gambar 10-18 mengilustrasikan dengan jenis dari kinetik petak yang dapa
diperoleh dengan ini sistem. Catatan bahwa di itu kehadiran dari protein,
Meyer dan Guttman77 devkawin lari metode kinetik untuk menentukan melengkung II, yang tingkat dari kerugian dari obat dari yang dialisis kantu
pertambangan yang konsentrasi dari terikat narkoba di sebuah protein solu-
dibandingkan dengan tingkat tanpa adanya protein, kurva I. THai
tion. The Metode telah menemukan favatau dalam beberapamenyelesaikan tahun terakhir persamaan
karena itu(10-47) untuk konsentrasi obat f ] itu
gratis , [ D
bersifat relatively cepat, ekonomis dalam hal dari jumlah dari adalah pro diperlukan untuk menentukan dengan kemiringan dari kurva II
tein diperlukan, dan siap diterapkan pada studi kompetitif poin dalam waktu. Ini adalah tidak dilakukan secara grafis, Tetapi itu ad
penghambatan dari protein yang mengikat. Hal ini dibahas dicapai di sini secara
di beberapa
akurat dengan pertama-tama memasang data kursus waktu
detail. The metode, KNOwn sebagai dinamis dialisis , yang didasarkan untuk empiris pada yang cocok persamaan, seperti sebagai berikut, menggunakan
yang tingkat hilangnya dari obat dari sebuah dialisis sel yang merupakan
komputer.
proporsional untuk para konsentrasi dari terikat obat. The appa-
ratus terdiri dari sebuah jack 400-mLeted (dikontrol suhu) [Dt ] = C1 e- C 2 t + C3 e- C 4t + C5 e - C 6 t (10–48)
gelas ke mana 200 mL dari buffer solusi yang ditempatkan. The SEBUAH
komputer fi tting memberikan perkiraan 1 melalui
dari C C 6 .
plastik dialisis tas yang berisi 7 mL dari obat atau narkoba The nilai untuk d [t ]D/ Dt dapat kemudian akan dihitung dari equa-
protein solusi yang ditangguhkan di dalam buf solusi fer . tion Kedua(10-49) , yang mewakili para pertama deriv ative dari persamaan
solusi diaduk terus menerus. Sampel dari solusi exter- (10–48) :
nal ke kantung dialisis yang dihapus secara berkala dan dianalisis
d [ Dt ]
secara spektrofotometri, Dan sebuah equivalent jumlah dari buffer - = C1 C 2e - C 2 t + C3 C4 e- C 4 t + C5 C6 e- C 6 t (10–49)
solusi yang dikembalikan ke dalam eksternal solusi. The dialisis dt pro
cess mengikuti kurs law Akhirnya, sekali kita havea serangkaian f ] values
[ D dihitung dari
persamaan (10–49) dan (10–47) sesuai dengan eksperimen-
- d [ D t] penghitungan ditentukan nilai
= k [ Df ] (10–47) t ] pada
dari [setiap
D kali t , kita dapat melanjutkan
dt untuk menghitung berbagai istilah untuk plot Scatchard.
dimana [t ]DAdalah yang jumlah obat konsentrasi,f ], Adalah[ Dyang konsentrasi-
trasi obat bebas atau tidak terikat dalam kantung dialisis, t ] / -dt
d [ DCONTOH 10–6 ∗
adalah tingkat kehilangan dari obat dari kantung, dan k adalah pertama-order
tingkat konstanta (lihat Bab 13) representative difusi
Asumsikan bahwa para kinetik data yang diilustrasikan dalam Gambar 10-18 yang d
proses. Faktor k juga bisa dapat disebut untuk sebagai jelas
dalam kondisi berikut : konsentrasi obat awal , [ t0], adalah
permeabilitas tingkat konstan untuk yang melarikan diri dari narkoba 1 × 10- 3 moldari/ liter
dalam dankantung.
konsentrasi protein adalah 1 -× 3
mol
10 / liter.
Konsentrasi obat yang tidak terikat, [ Df], di dalam kantung (protein Juga asumsikan bahwa yang pertama-order tingkat konstan, , untuk yang kont
kompartemen) pada konsentrasi obat total [ Dt ] dihitung
menggunakan persamaan (10–45) , mengetahui k dant ]laju / dt- di
d [ D∗Contoh 10-6 itu disiapkan oleh Prof. M. Meyer dari yang Universitas of
a tertentu obat konsentrasi, [ D t ] The tingkat konstan, k , Tennessee.
-1
(kurva I) telah ditentukan untuk menjadi 1,0 jamfi tting dari kurva Interaksi
dan bahwa II Hidrofobik
untuk persamaan (10-48) mengakibatkan di dalam berikut empiris konstanta:
79
1 5 × 10 - 4 mol / liter, 2 0,6 jam- 1 , 3 3 × 10 - 4 mol / liter, "Ikatan" hidrofobik , pertama kali diusulkan oleh Kauzmann,
adalah
-1 -4 -1
4 0,4 jam , 5 2 × 10 mol / liter, dan 6 0,2 jam . sebenarnya tidak membentuk ikatan sama sekali melainkan kecenderungan
Hitung yang Scatchard nilai (yang Scatchard rencana itu dibahashidrofobik molekul atau hidrofobik bagian dari molekul ke
di bagian sebelumnya) untuk dan f] [Jika, selama dialisis di dalam
avoid air karena mereka yang tidak mudah ditampung di
Kehadiran dari protein, yang eksperimental bertekad nilai untuk t] [
- 4 yang
adalah 4,2 × 10mol / liter pada 2 jam. Di sini, b ] [t , di mana [b ] s a y as struktur ikatan hidrogen dari air. Hidrofobik besar
obat terikat dan t adalah konsentrasi total protein. Wkamu punya jenis seperti sebagai protein avoid yang air molekul dalam sebuah aque-
Menggunakan persamaan (10–49), ous solusi sejauh sebagai mungkin oleh menghubungkan ke micelle-
[ t]
seperti struktur (Bab 15) dengan yang nonpolar bagian di
- [ f] kontak di daerah bagian dalam "misel," kutub berakhir
(5 × 10 - 4 ) (0 6)- 0 6 (2) (3 × 10 - 4 ) (0 4) 0- 4 (2) menghadapi para air molekul. Ini tarik dari hidrofobik
-4
(2 × 10 ) (0 2) - 0 2 (2) spesies, yang dihasilkan dari mereka yang tidak disukai penerimaan di air
dikenal sebagai ikatan hidrofobik , atau, lebih baik, hydr ophobic inter-
di mana (2) dalam eksponen berarti 2 jam. Jadi, tindakan . Itu involves van der WAAL angkatan, hidrogen ikatan dari
1 7 × 10- 4 mol / liter jam - 1 molekul air dalam struktur tiga dimensi , dan lainnya
-4
[ f ] 2 jam
1 0 jam -1 1 7 × 10 mol / liter interaksi. Interaksi hidrofobik adalah fav termodan ored-
namically karena dari gangguan peningkatan atau entropi yang
Oleh karena itu pada 2 jam,
air molekul yang menyertai para asosiasi dari para non
[ b ] [ t] - [ f] molekul polar, yang memeras air. Profil global
4 2 × 10- 4 mol / liter - 1 7 × 10- 4 mol / liter teins yang diduga memelihara mereka bola-seperti struktur dalam air
-4
2 5 × 10 mol / liter karena dari hidrofobik efek. Interaksi hidrofobik
-4 -3 digambarkan pada Gambar 10-19 .
[ b] [ t ] (2 5 × 10 ) (1 × 10 ) 0 25
-4 3
Nagwekar dan Kostenbauder80 mempelajari hidrofobik
( ) [ f] (0 25) (1 7 × 10 ) 1 47 × 10 liter / mol efek di obat mengikat, menggunakan sebagai suatu model yang d
Poin tambahan untuk plot Scatchard akan diperoleh dalam a Tein suatu kopolimer dari vinylpyridine dan vinylpyrrolidone.
81
sama fashion, menggunakan satu data yang diperoleh di berbagai titik Kristiansen
di seluruh et al. mempelajari dengan efek dari organik pelarut
yang dialisis. Demikian, Ini seri dari perhitungan memungkinkan dalam satu untukmengurangi pembentukan kompleks antara organik kecil
menyiapkan plot Scatchard (lihat Gambar 10–17).
molekul dalam larutan air . Mereka dikaitkan dengan antar
tindakan dari para organik spesies untuk sebuah signifikan fi kontribu
Judis78 divestigated yang mengikat dari fenol dan fenololeh kedua hidrofobik ikatan dan yang unik efek dari yang
turunanatives oleh seluruh manusia serum menggunakan yang dinamis air struktur.
dialisisMereka disarankan bahwa beberapa tidak klasik "penyumbang-
teknik dan disajikan hasilnya dalam bentuk Scatchard akseptor ” Mekanisme mungkin akan beroperasi untuk meminjamkan stabi
plot. komplekses terbentuk.
Gbr. 10–19. Skema pandangan dari

interaksi hidrofobik . ( a ) TwH a i
hidrofobik molekul yang sep-
arately tertutup di kandang, sur-
bulat di sebuah tertib mode
oleh molekul berikatan hidrogen dari
air ( lingkaran terbuka ). Negara bagian di
( B ) yang agak disukai oleh break
ing dari yang air kandang dari ( a ) tH a i
menghasilkan sebuah kurang memerintahkan pen
dan sebuah keseluruhan entropi meningkat dari
yang sistem. Van der Waals attrac-
tion dari dua spesies hidrofobik
juga berkontribusi pada hidrofobik
interaksi.
Feldman dan Gibaldi82 mempelajari effects dari urea, methy-yang ligan partisi koefisien antara oktanol dan air
lurea, dan 1,3-dimethylurea pada kelarutan benzoat dan itu dipilih sebagai suatu ukuran dari hidrofobisitas dari para ligan.
asam salisilat dalam larutan air . Mereka menyimpulkan bahwa Para penulis menemukan sebuah yang signifikan korelasi antara sta- yang
peningkatan dari kelarutan oleh urea dan yang Derivativesbility adalahkonstan dari yang kompleks dan yang hidrofobik
sebuah hasil dari hidrofobik ikatan bukan dari kompleksasi.dari para ligan. Elektrostatik kekuatan yang tidak dianggap sebagai
Urea pecah up yang berikatan hidrogen air cluster surround- penting karena semua senyawa yang dipelajari tidak bermuatan
ing molekul terlarut nonpolar, meningkatkan entropi di bawah ini kondisi invdiestimasikan. Donor – akseptor properti
yang sistem dan menghasilkan suatu mengemudi kekuatan dinyatakan untuk solubilisasi
dalam bentuk energi orbital (dari kuantum kimia)
dari benzoat dan salisilat asam. Ini mungkin menjadi mungkin kal perhitungan)
bahwa yang dan relatif donor-akseptor kekuatan corre-
urea membentuk kompleks saluran es dengan ini aromatik asam tidak cocok dengan konstanta formasi kompleks. Itu
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 10–3 , dan . itu menyarankan bahwa ligan hidrofobik adalah contri- utama
The interaksi dari obat dengan protein di dalam tubuh bution dapat untuk pembentukan dari yang larut dalam air kompleks. Coulson
divolve hidrofobik ikatan di setidaknya di bagian, dan ini berlaku dan Smith89 menemukan bahwa para lebih hidrofobik chlorobiocin
di gilirannya dapat mempengaruhi para metabolisme, ekskresi, analog danmenunjukkan
biologis yang tertinggi persentase dari obat terikat untuk
aktivitas suatu obat. albumin serum manusia . Para pekerja ini menyarankan agar chloro-
biocin analog mengikat untuk albumin manusia pada yang sama situs seba
Asosiasi diri warfarin. Situs ini terdiri dari dua hydrophoar noncoplanar
bic daerah dan sebuah kationik kelompok. Warfarin, sebuah antikoagula
Beberapa molekul obat dapat berasosiasi dengan diri sendiri untuk membentuk
berfungsi dimer,
sebagai model obat dalam penelitian pengikatan protein karena itu
trimers, atau agregat dengan ukuran lebih besar. De tinggigree ofadalahasso- extensively tapi lemah terikat. Dengan demikian, banyak obat yang ma
ciation dapat menyebabkan untuk pembentukan dari misel,untuk tergantung
bersaingpada
dengan dan menggusur warfarin dari situs pengikatannya.
sifat molekul (Bab 16). Bentuk Doksorubisin Perpindahan tersebut dapat mengakibatkan peningkatan gratis secara tiba - ti
dimer, yang proses yang dipengaruhi oleh buf komposisi fer(terikat) fraksi di plasma, yang mengarah ke toksisitas, karena
dan kekuatan ionik . The Pembentukan dari tetramer adalah hanya favored
satu fraksi bebas dari suatu obat adalah farmakologis active.
83
oleh agregasi susun hidrofobik . Asosiasi diri mungkin Diana et al.90 divestigated yang perpindahan dari warfarin oleh
mempengaruhi kelarutan, difusi, mengangkut melalui membran, obat dan antiinflamasi nonsteroid . Tmampu 10–8 shoapakah itu
tindakan terapeutik . Insulin shows tergantung konsentrasi variasi dari para stabilitas konstan, K , dan jumlah dari bind-
self-asosiasi, yang mengarah ke komplikasi di dalam memperlakukan ing situs, n , dari yang kompleks albumin-warfarin setelah Selain itu
ment dari diabetes. Agregasi adalah dari tertentu pentingnya dari bersaing obat. Azapropazone nyata menurun pada K
dalam perangkat insulin jangka panjang , di mana kristal insulinnilai, miliki
menyarankan bahwa kedua narkoba, warfarin dan azapropazone,
telah diamati. The awal langkah dari insulin diri asosiasi adalah bersaing untuk yang sama mengikat situs di albumin. Phenylbuta
sebuah interaksi hidrofobik dari para monomer untuk membentuk Zone jugadimer,
sangat bersaing untuk situs pengikatan pada albumin.
yang selanjutnya mengasosiasikan ke agregat yang lebih besar Menipusebaliknya,
. The proses Tolmetin dapat meningkatkan K , seperti yang disaranka
84
favored pada konsentrasi yang lebih tinggi dari
Tambahan
insulin.dari urea penulis, oleh suatu konformasi perubahan di dalam albumin molekul
di beracun konsentrasi (1,0-3 mg / mL) telah menjadi shown bahwa untuk bantuan warfarin mengikat. Itu lain narkoba (lihat Tmampu 10–8 )
menghalangi yang self-asosiasi dari insulin. Urea pecah up yangmenurunkan
"Es- para K nilai dari warfarin pada tingkat yang lebih rendah, men
bergs ” dalam air cair dan berasosiasi dengan air terstruktur bahwa mereka tidak tidak berbagi exclusively yang sama mengikat situ
dengan ikatan hidrogen , mengambil bagian aktif dalam formasi bahwa dari warfarin.
85
dari struktur "kisi" yang lebih terbuka. Plaizier-Vercammen91 belajar yang efefek organik polar
Sodium salisilat membaik yang rektum penyerapan dari Sebuah jumlahpada yang mengikat dari salisilat asam untuk povidone. Dia
pelarut
ber narkoba, semuanya e• melarang asosiasi diri. Touitou
86
dan Nelayan memilih metilen biru seperti Sebuah model untuk belajar yang
TMAMPU 10–8
Efek dari natrium salisilat pada molekul yang self-asosiasi
BINDING PARAMETER ( ± STANDARD DEVIATION)
oleh suatu proses dari susun. Metilen biru adalah sebuah UNTUK planar WARFARIN
aro- DALAM KEUNGGULAN PENGGANTIAN
pewarna matic yang membentuk dimer, trimers, dan agregat yang lebih
NARKOBA ∗ tinggi
di encer larutan. Itu pekerja ditemukan bahwa sodium salisilat
sebelumnyaEnt yang self-asosiasi dari metilen biru. The inhibitor Rasemik Warfarin
tion dari agregasi dari babi insulin oleh natrium salisilat Bersaing Obat × 10 - 5 M.- 1
87
Hasil di sebuah 7875 kali lipat peningkatan Komersial
dalam kelarutan. Tidak ada 1.1 ± 0.0 6.1 ± 0.2
heparin sampel cenderung untuk agregat di penyimpanan tergantung Azapropazone pada 1,4 ± 0,1 0,19 ± 0,02
88
faktor-faktor seperti suhu dan waktu dalam penyimpanan. Phenylbutazone 1,3 ± 0,2 0,33 ± 0,06
Naproxen 0,7 ± 0,0 2,4 ± 0,2
Ibuprofen 1,2 ± 0,2 3,1 ± 0,4
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kompleksitas Asam mefenamat 0,9 ± 0,0 3,4 ± 0,2
dan Pengikatan Protein Tolmetin 0,8 ± 0,0 12,6 ± 0,6
Kenley et al.55 divestigated yang peran dari hidrofobisitas ∗di
Dari F. J. Diana, K. Veronich, dan AL Kapoor, J. Pharm. Sci. 78, 195, 1989.
pembentukan airkompleks-larutes. Logaritma dari Wizin ih.
menemukan bahwa dalam air-etanol dan air–Propilena glikol campuran- 10. T. Higuchi dan J. L. Lach, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 43, 349, 525,
membangun struktur, yang stabilitas konstan dari yang kompleks 527, 1954; T. Higuchi
menurun dan DA Zuck, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed.
sebagai
42, 132, 1953.
yang dielektrik konstan dari para media itu diturunkan. seperti sebuah
11. T. Higuchi dan L. Lachman, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 44, 521,
ketergantungan adalah attribdigunakan untuk interaksi hidrofobik1955; dan L. Lachman, LJ Ravin, dan T. Higuchi, J. Am. Pharm Assoc.
dapat dapat dijelaskan sebagai berikut. Menurunkan yang dielektrik Sci. konstan
Ed. 45, 290, 1956; L. Lachman dan T . Higuchi, J. Am. Pharm
mengurangi polaritas dari yang berair menengah. Karena kebanyakan Assoc. Sci. Ed. 46, 32, 1957.
12. T. Higuchi dan IH Pitman, J. Pharm. Sci. 62, 55, 1973.
obat yang kurang polar daripada air, Mereka afinitas ke dalam media
13. P. York dan A. Saleh, J. Pharm. Sci. 65, 493, 1976.
incrmereda ketika para konstanta dielektrik menurun. Sebagai sebuah hasil, Cosmet Drug. Ind. 79, 456, 1956.
14. A. Marcus,
ikatan ke makromolekul berkurang. 15. JA Plaizier-Vercammen dan RE De Nm̀alam, J. Pharm. Sci. 70, 1252,
Protein mengikat telah telah terkait untuk itu kelarutan parameter 1981; JA Plaizier-Vercammen, J. Pharm. Sci. 76, 817, 1987.
16. K. H. Frömming, W.. Ditter, dan D. Horn, J. Pharm. Sci. 70, 738, 1981.
δ obat - obatan. Bustamante dan 92Selles
menemukan bahwa para persentase 17. DS Hayward, RA Kenley, dan DR Jenke, Int. J. Pharm. 59, 245,
dari obat terikat albumin dalam serangkaian sulfonamida menunjukkan 1990.
a maksimal di  = 12,33 kal1 / 2 cm- 3 / 2. Nilai ini erat 18. T. Hosono, S. Tsuchiya, dan H. Matsumaru, J. Pharm. Sci. 69, 824,
berkoresponden ke dalam δ nilai yang didalilkan mengikat situs di 1980
19. BJ Forman dan L. T. Grady, J. Pharm. Sci. 58, 1262, 1969.
albumin untuk sulfonamid dan menunjukkan bahwa para dekat 20. H.dengan
mobil van Olphen, Pendahuluan untuk Clay Calloid Chemistry , 2nd Ed., Wiley,
kelarutan parameter dari suatu obat untuk para δ nilai dari yang mengikat
Y baruork, 1977, hlm. 66–68.
situs, semakin besar ikatannya. 21. Mer ck Index , Ed. 11, Merck, Rahway, NJ, 1989, hlm. 365.
22. J. A. A. Ketelaar, Kimia Konstitusi , Lain-Lain vier, New York, 1958,
hal. 365.
23. HM Pobaik dan DE Palin, J. Chem. Soc. 208, 1947; J. Chem. Soc.
BAB RINGKASAN 61, 571, 815, 1948; J. Chem. Soc. 298, 300, 468, 1950; J. Chem. Soc.
2658, 1954.
Kompleksasi banyak digunakan dalam ilmu farmasi 24. (a) S. G. Frank, J. Pharm. Sci. 64, 1585, 1975; (B) M. E. Davis dan M.
E. Brewster, Nat. Kembaliv. Obat Discov. 3, 1023, 2004.
untuk meningkatkane sifat seperti seperti kelarutan. The tiga 25. kelas
K. Cabrera dan G. Schwinn, Am. Laboratorium. 22, 22, 24, 26, 28, 1990.
dari komplekses atau koordinasi senyawa yang dibahas 26. D. Duchêne dan D. Wouessidjewe, Pharm. Tech. 14 (6), 26, 28, 32, 34,
di dalam konteks untuk mengidentifikasi farmasi relevant ujian- 1990; 14 (8), 22, 24, 26, 28, 30, 1990.
27. O. Beckers, J. H. Beijnen, E. H. G. Bramel, M. Otagiri, A. Bult, dan
ples. The fisik sifat dari kelat dan apa yang berbeda-
W. JM Underberg, Int. J. Pharm. 52, 239, 1989.
entiates mereka dari organik molekul kompleks yang juga 28. T. Bakensfield, B. W. M.üller, M. Wiese, dan J. Seydel, Pharm. Res. 7,
dijelaskan. The jenis dari pasukan yang terus bersama-sama 484, organik
1990.
kompleks molekulEs juga memainkan sebuah penting peran dalam 29. J. determin-
L. Lach dan J. Cohen, J. Pharm. Sci. 52, 137, 1963; W . A. Pauli
dan J. Lach, J. Pharm. Sci. 54, 1945, 1965; J. Lach dan W. . A. Pauli,
ing fungsi dan penggunaan kompleks dalam farmasi J. Pharm. Sci. 55, 32, 1966.
ilmu pengetahuan. Satu luas digunakan kompleks sistem, yang 30. D.cyclodex-
Amdidouche, H. Darrouzet, D. Duchêne, dan M.-C. Poelman, Int.
trin, dijelaskan secara rinci berkenaan dengan farmasi J. Pharm. 54, 175, 1989.
aplikasi. The stoikiometri dan stabilitas dari komplekses 31. MA Hassan, MS Suleiman, dan N. M. Najib, Int. J. Pharm. 58, 19,
1990.
itu digambarkan sebagai baik sebagai metode dari analisis 32. untuk menentukan
F. Kedzierewicz, M. Hoffman, dan P. Maincent, Int. J. Pharm. 58, 22,
kekuatan dan kelemahan mereka. Pengikatan protein penting 1990.
untuk banyak zat obat . Cara-cara di mana protein mengikat 33. M. E. Brewster, K. S. Estes, dan N. Bodor, Int. J. Pharm. 59, 231, 1990;
Dapat mempengaruhi aksi narkoba dibahas. Juga, met SAYA Bregetah, KS Estes, T. Loftsson, R. Perchalski, H. Derendorf,
G. Mullersman, dan N. Bodor, J. Pharm. Sci. 77, 981, 1988.
ods seperti seperti yang keseimbangan dialisis dan ultra-filtrasi yang
34. AR Green dan JK Guillory, J. Pharm. Sci. 78, 427, 1989.
dijelaskan untuk menentukan pengikatan protein. 35. B. W. M.üller dan U. Brauns, J. Pharm. Sci. 75, 571, 1986.
36. J. Pitha, EJ Anaissie, dan K. Uekama, J. Pharm. Sci. 76, 788, 1987.
Praktek masalah untuk ini bab dapat dapat ditemukan37.di Y. Horiuchi, F. Hiriyama, dan K. Uekama, J. Pharm. Sci. 79, 128, 1990.
thePoint.lww.com / Sinko6e. 38. F. Hirayama, N. Hirashima, K. Abe, K. Uekama, T. Ijitsu, dan M. Ueno,
J. Pharm. Sci. 77, 233, 1988.
39. F. M. Andersen, H. Bungaard, dan H. B. Mengel, Int. J. Pharm. 21, 51,
Referensi 1984.
40. K. A. Connors, dalam A Textbook dari Farmasi Analisis , Wiley, Baru
1. L. Pauling, The Nature dari para Kimia Obligasi , Cornell Univ Pers ersity , York, 1982, Bab 4; K. A. Connors, Konstanta Binding , W iley, Baru
Ithaca, New York, 1940, hlm. 81. York, 1987.
2. A. Werner, Vjschr. Nuturf. Ges. Zurich, 36, 129, 1891. 41. P. Ayub, Ann. Chim. 9, 113, 1928.
3. P. Mohanakrishnan, C. F. Chignell, dan R. H. Cox, J. Pharm. Sci. 74, 42. A. E. Martell dan M. Calvin, Kimia dari para Logam Kelat Communication
61, 1985. pound , Prentice Hall, New York, 1952, hlm. 98.
4. JE Whitaker dan AM Hoyt, Jr., J. Pharm. Sci. 73, 1184, 1984. 43. ME Bent dan C. L. French, J. Am. Chem Soc. 63, 568, 1941; KEMBALI
5. A. E. Martell dan M. Calvin, Kimia dari para Logam Kelat CommunicationMoore dan RC Anderson, J. Am. Chem Soc. 67, 168, 1945.
pound , Prentice Hall, New York, 1952. 44. W. CVosburgh, et al., J. Am. Chem Soc. 63, 437, 1941; Selai. Chem
6. L. B. Clapp, dalam J. R. Bailar, Jr. (Ed.), The Chemistry of the Koordinasi Soc. 64, 1630, 1942.
Senyawa , Reinhold, New York, 1956, Bab 17. 45. A. Osman dan R. Abu-Eittah, J. Pharm. Sci. 69, 1164, 1980.
7. G. Canti, A. Scozzafava, G. Ciciani, dan G. Renzi, J. Pharm. Sci. 69, 46. J. Bjerrum, Metal Amine F informasi dalam Solusi Berair , Haase,
1220, 1980. Kopenhagen, 1941.
8. F. J. Bullock, dalam M. Florkin dan E. H. Stotz (Eds.), Komprehensif 47. M. Pecar, N. Kujundzic, dan J. Pazman, J. Pharm. Sci. 66, 330, 1977;
Biokimia , Elsevier, New York, 1967, hlm. 82–85. M. Pecar, N. Kujundzic, B. Mlinarevic, D. Cerina, B. Horvat, dan M.
9. J. Buxeraud, AC Absil, dan C. Raby, J. Pharm. Sci. 73, 1687, 1984. Veric, J. Pharm. Sci. 64, 970, 1975.
48. BJ Sandmann dan H. T. Luk, J. Pharm. Sci. 75, 73, 1986. 74. A. Zini, J. Barre, G. Defer, J. P. Jeanniot, G. Houin, dan J. P. Sillement,
49. Y. K. Agrawal, R. Giridhar, dan SK Menon, J. Pharm. Sci. 76, 903, J. Pharm. Sci. 74, 530, 1984.
1987. 75. E. Okezaki, T. Teresaki, M. Nakamura, O. Nagata, H. Kato, dan A.
50. K. A. Connors, S.-F. Lin, dan A. B. Wong, J. Pharm. Sci. 71, 217, 1982. Tsuji, J. Pharm. Sci. 78, 504, 1989.
51. T. Higuchi dan A. A. Zuck, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 42, 132, 76. J. W. Melten, A. J. Wittebrood, H. J. J. Williams, G. H. Faber, J. Wemer,
1953. dan DB Faber, J. Pharm. Sci. 74, 692, 1985.
52. D. Guttman dan T. Higuchi, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 46, 4, 1957. 77. MC Meyer dan DE Guttman, J. Pharm. Sci. 57, 1627, 1968.
53. T. Higuchi dan J. L. Lach, J. Am. Pharm Assoc. Sci. Ed. 43, 525, 1954.78. J. Judis, J. Pharm. Sci. 71, 1145, 1982.
54. T. Higuchi dan K. A. Connors, dalam C. N. Reilley (Ed.), Kemajuan 79.dalam
W. Kauzmann, Adv. Protein Chem. 14, 1, 1959.
Kimia Analitik dan Instrumentasi , Vol. 4, Wiley, New York, 80. JB Nagwekar dan H. B. Kostenbauder, J. Pharm. Sci. 59, 751, 1970.
1965, hlm. 117–212. 81. H. Kristiansen, M. Nakano, N. I. Nakano, dan T. Higuchi, J. Pharm.
55. R. A. Kenley, SE Jackson, J. S. Winterle, Y. Shunko, dan G. C. Visor, Sci. 59, 1103, 1970.
J. Pharm. Sci. 75, 648, 1986. 82. S. Feldman dan M. Gibaldi, J. Pharm. Sci. 56, 370, 1967.
56. R. Foster (Ed.), Comple Molecularxes , Vol. 1, Elek, London, 1973. 83. M. Menozzi, L. Valentini, E. Vannini, dan F. Arcamone, J. Pharm. Sci.
57. M. A. Slifkin, Biayae Transfer Interaksi dari Biomolekul , Akademik 73, 6, 1984.
Tekan, Baru York, 1971, Bab 1 dan 2. 84. S. Sato, CD Ebert, dan S. W. Kim, J. Pharm. Sci. 72, 228, 1983.
58. H. A. Benesi dan J. H. Hildebrand, J. Am. Chem Soc. 70, 2832, 1948. 85. A. M. Saleh, A. R. Ebian, dan M. A. Etman, J. Pharm. Sci. 75, 644,
59. F. A. Al-Obeidi dan H. N. Borazan, J. Pharm. Sci. 65, 892, 1976; 1986.
J. Pharm. Sci. 65, 982, 1976; H. M. T alias, F. A. Al-Obeidi, dan 86.
H. E. Touitou dan P. Fisher, J. Pharm. Sci. 75, 384, 1986.
N. Borazan, J. Pharm. Sci. 68, 631, 1979; N. I. Al-Ani dan H. N. 87. E. Touitou, F. Alhaique, P. Fisher, A. Memoli, F. M. Riccieri, dan E.
Borazan, J. Pharm. Sci. 67, 1381, 1978; H. N. Borazan dan Y. H. Ajeena, Santucci, J. Pharm. Sci. 76, 791, 1987.
J. Pharm. Sci. 69, 990, 1980; J. Pharm. Sci. 77, 544, 1988. 88. T. J. Racey, P. Rochon, D. V. C. AWang, dan G. A. Neville, J. Pharm.
60. NE Wpasang surut dan CC Thompson, J. Pharm. Sci. 67, 165, 1978. Sci. 76, 314, 1987.
61. J. Nishijo, I. Yonetami, E. Iwamoto, S. Tokura, dan K. Tagahara,89. J. Coulson dan V. J. Smith, J. Pharm. Sci. 69, 799, 1980.
J. Pharm. Sci. 79, 14, 1990. 90. F. J. Diana, K. Veronich, dan A. Kapoor, J. Pharm. Sci. 78, 195, 1989.
62. HN Borazan dan SN Koumriqian, J. Pharm. Sci. 72, 1450, 1983. 91. JA Plaizier-Vercammen, J. Pharm. Sci. 72, 1042, 1983.
63. J. De Taeye dan Th. Zeegers-Huyskens, J. Pharm. Sci. 74, 660, 1985. 92. P. Bustamante dan E. Selles, J. Pharm. Sci. 75, 639, 1986.
64. A. El-Said, E. M. Khairy, dan A. Kasem, J. Pharm. Sci. 63, 1453, 1974.
65. A Goldstein, Pharmacol. Putaran. 1, 102, 1949.
66. JJ VAllner, J. Pharm. Sci. 66, 447, 1977. Bacaan yang Disarankan
67. C. K. Svensson, M. N. Woodruff, dan D. Lalka, dalam W.. E. Evans, JJ
nd
Schentag, dan W.. J. Jusko (Eds.), Farmakokinetik Terapan , 2 Ed., H. Dodziuk, Siklodekstrin dan mereka Kompleks: Kimia , Analitik
Terapi Terapan, Spokane, Wash., 1986, Bab 7. Metode, Aplikasi , Wiley-VCH, Weinheim, Jerman, 2006.
68. G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660, 1949. JA Goodrich dan J. F. Kugel, Binding , dan Kinetics untuk Molekul Biolo-
69. A. SEBUAH. Sandberg, H. Rosenthal, S. L. Schneider, dan W.. R. Slaunwhite, di
intinya , Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 2007.
T. Nakao, G. Pincus, dan J. F. Tait (Eds.), Ster Dinamika oid , Akademik
Tekan, Baru York, 1966, hlm. 33.
70. J. Blanchard, W. T. Fink, dan J. P. Duffy, J. Pharm. Sci. 66, 1470, 1977.
71. I. M. Klotz, F. M. Walker, dan R. B. Puvan, J. Am. Chem Soc. 68,Edisi Kelima: diterbitkan sebagai Bab 11 (Kompleksasi dan Protein
1486, 1946. Mengikat). Diperbarui oleh Patrick Sinko.
72. T. N. Tozer, J. G. Gambertoglio, D. E. Furst, D. S. Asangat, dan N.Edisi H. Keenam: diterbitkan sebagai Bab 9 (Kompleksasi dan Protein
G. Holford, J. Pharm. Sci. 72, 1442, 1983.
Mengikat). Diperbarui oleh Patrick Sinko.
73. C. J. Briggs, J. W. Hubbard, C. Savusia, dan D. Smith, J. Pharm. Sci.
72, 918, 1983.

Martins Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6th Edition (Kazirhut - Com) - Pages-207-232 - 1583644838456

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Martins Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6th Edition (Kazirhut - Com) - Pages-207-232 - 1583644838456

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

10 KOMPLEKSASI DAN

Komplekses atau koordinasi senyawa, menurut untuk yang Kompleks Anorganik

Dalam menggabungkan N̈- dengan 4C membentuk4 ]2[Ni

yang aversedia 2p orbital untuk menghasilkan empat equivalent ikatan

Meskipun enerSaya dituntut untuk memilihberikan elektron d ke

Orbital Koordinasi Contoh

4 dsp2 Square planar Cu (NH3 ) 42

6 d2 sp3 Octahedral Co (NH3 ) 63

memiliki le 3d VELS fi diisi seluruhnya lebih dari “membayar”

KOMPLEKS MOLEKULER ORGANIK

seng, dapat menjalani khelasi, menunjukkan bahwa para logam adalah

Gbr. 10–2. Resonansi di sebuah kompleks donor-akseptor dari trinitroben-

ikatan dan efek lainnya juga harus dipertimbangkan, dan ini

Disul fi ram yang digunakan terhadap alkohol kecanduan, clomethiazole adalah

menyumbat tertentu molekul di sebuah cara yang mirip dengan

Siklodekstrin yang dipelajari sebagai pelarut dan menstabilkan

di mana p [ A ] adalah ditulis untuk -log [ A ]. Bjerrum juga shomenikah

Masyarakat, London, 1957.

Hubungan linear antara p K obat dan yang

The stabilitas konstanta untuk sebuah nomor dari kafein kompleks

Gbr. 10-13. Penyerapan kurva yodium di dalam noncomplexing pelarut

dimana K = k1/ k- 1 adalah yang kesetimbangan konstan untuk complex-

9-dicyanomethylene trinitro fl uorene (cahaya garis), sebagai calcu-

kafein tidak tidak berinteraksi dengan lainnya aromatik amino asam

Misalkan r adalah jumlah mol obat yang diikat, [ PD ], per mol

r + rK [ fD ] = ν K [fD] (10–40) dengan sebuah unik asosiasi konstan .

a Visking selulosa tubing (Visking Corporation, Chicago) 0 559

Gbr. 10–19. Skema pandangan dari

Anda mungkin juga menyukai