JOURNAL READING

LOCAL ANESTHETIC TOXICITY: ACUTE AND CHRONIC MANAGEMENT

Pembimbing :
dr. E. Cendra Pramana W, Sp.An

Disusun oleh :
Nissa Abiyya Ihwanah J510170085

KEPANITRAAN KLINIK STASE ILMU ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2018

1
 JOURNAL READING
LOCAL ANESTHETIC TOXICITY: ACUTE AND CHRONIC MANAGEMENT

Disusun oleh :
Nissa Abiyya Ihwanah J510170085

Telah disetujui dan disahkan oleh Tim Pembimbing Ilmu Anestesiologi Dan Reanimasi
Program Pendidikan Profesi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Pembimbing
Nama : dr. E. Cendra Pramana W, Sp.An (..............................)

Dipresentasikan di hadapan
Nama : dr. E. Cendra Pramana W, Sp.An (..............................)

2
 Toksisitas Anestesi Lokal: Managemen Akut Dan Kronik

Abstrak: Anestesi lokal adalah obat yang biasa digunakan dalam pengaturan kondisi klinis.
Mereka digunakan untuk manajemen nyeri selama intervensi tindakan kecil, dan untuk
perawatan pasca operasi setelah operasi besar. Kokain adalah asal anestesi lokal yang
terkenal, dan obat dan derivatif terkait memiliki sejarah panjang penggunaan klinis selama
lebih dari beberapa abad. Meskipun penggunaan kokain ilegal dan penyalahgunaannya adalah
masalah sosial di beberapa negara, anestesi lokal lainnya aman dan efektif digunakan di
klinik dan rumah sakit di seluruh dunia. Namun, kategori obat ini masih memiliki beberapa
efek samping dan kemungkinan komplikasi yang jarang namun serius. Neurotoksisitas akut
dan toksisitas jantung berasal dari konsentrasi serum tinggi yang tidak terduga. Reaksi alergi
diamati dalam beberapa kasus, terutama mengikuti penggunaan obat struktur ester. Toksisitas
kronis diprovokasi ketika serabut saraf terkena anestesi lokal dengan konsentrasi yang tinggi
untuk durasi yang lama. Perawatan yang adekuat untuk reaksi toksisitas akut dapat menjamin
pemulihan lengkap pasien, dan hati-hati penggunaan obat mencegah komplikasi neurologis
jangka panjang. Selain manajemen pernapasan dan sirkulasi darah, efektivitas penyelamatan
lipid dalam pengobatan toksisitas akut telah disertifikasi dalam banyak pedoman klinis.
Pencegahan penggunaan konsentrasi tinggi anestesi lokal juga divalidasi agar efektif untuk
mengurangi kemungkinan kerusakan serat saraf.

TOKSISITAS AKUT PADA ANESTESI LOKAL

Mekanisme:

Mekanisme toksisitas anestesi lokal LOCAL ANESTHETICS (LAS) memiliki ester atau
struktur amina, dan memiliki afinitas untuk lipid dan lingkungan air. Karakteristik kimia
amphipathic ini memungkinkan anestesi ini untuk melintasi sitoplasma dan membran
intraseluler. Anestesi lokal berinteraksi dengan target bermuatan, termasuk protein struktural
dan sistem pensinyalan. Karena karakter kimianya, LA memiliki kemungkinan untuk
memproduksi berbagai efek toksik di banyak jaringan, terutama jantung dan otak. Semua LA
memiliki toksisitas yang sama sampai batas tertentu. Namun, intensitas toksisitas bervariasi

3
sesuai dengan struktur kimianya. LA tipe Amina punya lebih banyak kecenderungan
menginduksi alergi dibandingkan dengan tipe amina LAs. Meskipun kerja farmakologis dan
toksikologi situs LA ada di saluran sodium voltage-gated, banyak situs alternatif dianggap
sebagai target lainnya (Gbr. 1). Dalam praktek klinis anestesi, bupivacaine adalah diketahui
memiliki toksisitas kuat. Ini mengganggu baik metabotropic dan transduksi sinyal ionotropik.
Toksisitas bupivacaine lebih jelas dalam jaringan dengan tuntutan aerobik tinggi dan toleransi
rendah untuk hipoksia. Gejala klinis toksisitas LA adalah kejang, aritmia jantung, dan
hipotensi (Tabel 1). Dari gambaran klinis ini, LA toxicity diharapkan berasal dari disfungsi
mitokondrial.

Fig. 1. Mechanism and symptoms of acute local anesthetic toxicity. nAch, nicotinic acetylcholine; NMDA, N-methyl-D-
aspartate

Table 1. Symptoms of local anesthetic toxicity

Early neurological symptoms Circumoral and/or tongue numbness Metallic taste

Lightheadedness
Dizziness
Visual and auditory disturbances (difficulty focusing and tinnitus)
Disorientation
Drowsiness
Severe respiratory and cardiovascular symptoms
Hypotension Arrhythmia Bradycardia Cardiac arrest Respiratory arrest

4
Epidemiologi dan Faktor Resiko

Beberapa penelitian kohort mengidentifikasi tingkat kejadian untuk Toksisitas LA

sistemik yang terkait dengan berbagai bentuk klinis anestesi regional (Tabel 2) .Dalam
sebagian besar laporan, tingkat kasus toksisitas berat (kejang konvulsif dengan atau tanpa
kejadian jantung) kira-kira 1: 10.000 untuk epidural analgesia dan sekitar 1: 1000 untuk blok
saraf perifer. Meskipun data kohort ini sugestif untuk risiko tersebut, evaluasi yang cermat
tampaknya diperlukan karena banyak faktor pembaur, yang membuat interpretasi ilmiah
menjadi sulit. Misalnya, serangan jantung yang diprovokasi dari tindak anestesi spinal dapat
dihasilkan dari reaksi vasodilatif dan hipotensi berat. Insidensi serangan jantung secara
langsung setelah anestesi epidural dapat juga dibaurkan oleh reaksi fisik, seperti simpatolisis
berat karena blokade sinyal otonom cervical atau thoracal.

Table 2. Epidemiology and risk factors of local anesthetic systemic toxicity

Epidemiology
1.8: 10,000
(Otolaryngological cases; Ireland PE, Ferguson JK, Stark EJ. Laryngoscope. 1951; 61: 767–77)
79: 10,000
(Brachial plexus blocks; Brown DL et al. Anesth Analg 1995;
81: 321–8)
3.5: 10,000
(French anesthesiologists; Auroy Y et al. Anesthesiology
2002; 97: 1274–80) Risk factors
Pre-existing pulmonary, cardiac, and nervous vulnerabilities. Large dose injection
Injection around vessel-rich region
Needle or catheter placement without imaging devices
Bolus injection without aspiration test
Injection without test dosing

Namun, persentase kejang yang tinggi diikuti oleh cardiac arrest dianggap terprovokasi oleh
toksisitas sistemik dari LAs. Peristiwa toksisitas ini dihasilkan dari injeksi langsung obat ke
ruang vaskular atau penyerapan dari jaringan disekitarnya. Ketika langsung disuntikkan ke
ruang vaskular, gejala muncul dalam beberapa menit. Sebaliknya, kapan diserap dari jaringan
sekitarnya, gejalanya mungkin tertunda beberapa menit, atau bahkan berjam-jam. Meskipun
sebagian besar studi epidemiologi disurvei rumah sakit besar, banyak kasus keracunan LA
terjadi di klinik atau pusat bedah rawat jalan. Yang menjadi perhatian serius pada bidang
anestesi, yang dapat menimbulkan reaksi toksik yang kuat, adalah sering disuntikkan atau
disediakan oleh non-anestesiologis. Itu berarti kesalahan diagnosis atau kesalahan pelaporan
dari LA diikuti komplikasi yang tidak bisa dihindari. Menyusul beberapa kasus fatal

5
toksisitas LA, dipicu oleh toksisitas lidokain pada analgesik tumescent untuk liposuction,
pemberitahuan tentang risikonya secara sosial, dan kesadaran tentang masalah menjadi
sorotan. Laporan yang paling terkenal mungkin adalah kasus fatal diterbitkan pada tahun
1999. Tampaknya, ketika pengobatan emergency yang sesuai tidak dimungkinkan, insiden
fatal seperti itu masih bisa terjadi, terutama di klinik di mana LA yang dikirimkan tanpa
bantuan keterlibatan anesthesiologist. Baru-baru ini, risiko mengandung LA krim juga
diumumkan, karena LA diterapkan secara besar-besaran daerah kulit, terutama ketika kulit
dibungkus olehocclusive dressing, seperti plastik, bisa secara sistemik diserap dan
menginduksi tingkat toksik dari konsentrasi serum LA. Sebagai risiko toksisitas LA tinggi di
antara beberapa pasien khusus, penggunaan dosis yang dikurangi ditunjukkan dalam keadaan
lemah atau pasien yang sakit akut, anak kecil atau pasien usia lanjut, dan pasien dengan
penyakit hati dan / atau penyakit kardiovaskular.

Managemen dan penatalaksanaan dari toksisitas LA Akut

Ketika kecurigaan LA dicurigai, langkah awal yang harus diambil adalah stabilisasi tanda-
tanda vital. Jika tanda-tanda yang mengancam jiwa dan gejala berkembang selama
administrasi LA, penghentian suntikan secara langsung adalah wajib, dan staf medis harus
bersiap untuk mengobati reaksi yang merugikan.

Panggil Bantuan

Karena pengobatan toksisitas LA membutuhkan jumlah yang signifikan personil, terutama

pada awal pernapasan dan gejala sirkulasi, sejumlah staf yang terlatih harus dipanggil ketika
gejala toksisitas LA pertama diidentifikasi. Anggota tim tanggap cepat cocok untuk
mengelola pengobatan.

Amankan jalan nafas

Staf medis harus memperhatikan masalah jalan nafas yang akan datang, hipotensi yang
signifikan, disritmia, dan kejang. Begitu etiologi lain dari gejala pasien dieliminasikan,
manajemen gejala spesifik untuk toksisitas harus dimulai. Oksigenasi yang pertama
seharusnya diamankan terlebih dahulu, apakah dengan ventilasi masker atau oleh manajemen
jalan napas lainnya, seperti penyisipan masker intubasi atau laring.

Kontrol kejang

6
Ada beberapa pilihan untuk perawatan komplikasi sistem saraf pusat. kejang telah diobati
dengan benzodiazepin atau barbiturat berhasil dalam banyak laporan kasus. Satu mg / kg i.v.
propofol juga efektif untuk memberhentikan kejang yang diinduksi LA dan gerakan otot
kejang. American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA)
merekomendasikan benzodiazepine sebagai lini pertama pengobatan untuk kejang yang
diinduksi LA. Obat-obatan ini memiliki potensi minimal untuk menyebabkan depresi jantung.
Saat kejang bertahan setelah penggunaan benzodiazepin, penggunaan dosis kecil relaksan
otot dapat dianggap untuk memperbaiki asidosis dan hipoksemia yang disebabkan oleh
kontraksi otot besar. Ketika relaksan otot digunakan, diperlukan pengamanan jalan napas
dengan intubasi dan ventilasi. Ketika propofol atau thiopental digunakan, harus diperhatikan
bahwa agen-agen ini harus digunakan pada efektifitas terendahnya dosis, karena potensi
mereka untuk memperburuk hipotensi atau depresi jantung. Juga, propofol dapat
menyebabkan bradikardia, yang membutuhkan agen vagolytic tambahan. Pada dasarnya,
benzodiazepin lebih disukai untuk propofol pada pasien dengan tanda-tanda ketidakstabilan
kardiovaskular.

Stabilkan sirkulasi

Karakteristik aritmia yang disebabkan oleh LA adalah berkepanjangan PR, QRS, dan interval
QT yang berpotensi untuk masuk kembali. konduksi Aberrant dapat menyebabkan henti
jantung (Gambar 2A). resusitasi Cardiac setelah aritmia seperti itu mungkin sulit danlama.
Beberapa LA sangat lipofilik dan membutuhkan waktu lama durasi sebelum di redistribusi.
Meskipun seperti cardiac toxicity itu serius, cardiopulmonary resusitasi dilakukan dengan
benar berhasil menyelamatkan pasien-pasien itu. ASRA merekomendasikan dukungan
kehidupan kardiovaskular lanjutan yang standar (ACLS), dengan sedikit modifikasi, ketika
henti jantung diprovokasi oleh LA (Tabel 3). Versi 2015 dari American Heart Association
ACLS Guideline juga menggambarkan rejimen modifikasi sebagai "keadaan khusus
resusitasi ”. Meskipun tidak diterima secara luas, gabungan bolus glukosa, insulin, dan
potasium direkomendasikan sebagai pengobatan yang berhasil dalam membalikkan
bupivacaine-induced Kejadian cardiovaskular. Laporan lain menunjukkan penurunan pusat
sistem saraf (SSP) dan toksisitas kardiovaskular bupi-vacaine ketika ekstrak herbal Cina
tradisional obat-obatan, "shenfu", digunakan pada tikus. Ini adalah pengenalan sebagai
pilihan dalam pedoman berbasis web. Dalam setiap reaksi berat, pemantauan kardiovaskular
kondisi dan dukungan peredaran darah dengan i.v. cairan dan vasopressors sangat diperlukan.
Seperti hipoksemia dan asidosis kemungkinan mempotensiasi toksisitas LA kardiovaskular,

7
kontrol kejang secara dini dan intervensi saluran napas untuk mengobati hipoksi dan asidosis
dapat mencegah serangan jantung dan mempercepat pemulihan dari kondisi seperti itu.
Sodium bicarbonat dapat digunakan untuk mengobati asidosis berat Cardiac Arrest karena
toksisitas LA adalah jarang tetapi baik untuk diketahui komplikasi yang mungkin terjadi
setelah penggunaan yang besar dosis. Perlu dicatat bahwa pasien memiliki kondisi yang
menguntungkan prognosis, jika sirkulasi dapat dipulihkan dengan memadai dan manajemen
tepat waktu. Upaya sungguh-sungguh dalam resusitasi adalah sangat penting dalam kasus
toksisitas LA. Perkutaneus cardiopulmonary support telah digunakan secara efektif untuk
mengobati cardiac arrest refrakter karena toksisitas LA. Ini adalah alasan yang tepat
mengingatkan fasilitas terdekat yang memiliki kemampuan cardiopulmonary bypass ketika
tanda-tanda toksisitas LA diidentifikasi dalam seorang pasien.

8
Fig. 2. Management of acute local anesthetic (LA) toxicity. A, Sequence of symptoms and required treatments. B, Sequence
of symp- toms and program of lipid emulsion (20%) infusion. ACLS, advanced cardiovascular life support; CPR,
cardiopulmonary resuscitation; ICU, intensive care unit

Menurunkan konsentrasi serum LA oleh lipid emulsi

Infus intravena dari emulsi lipid telah menjadi bagian pengobatan untuk toksisitas
sistemik dari LA, khususnya untuk cardiac arrest refrakter. Panduan ASRA

9
merekomendasikan memulai terapi emulsi lipid pada saat pertama tanda-tanda toksisitas
sistemik dari LA, setelah managemen jalan nafas (Gambar. 2B) . Disarankan bahwa infus
lipid menciptakan fase lipid yang mengekstraksi molekul hidrofobik LA dari fase plasma
aquaeous. Sebuah studi in vitro oleh Mazoit dkk. melaporkan kelarutan tinggi LA dalam lipid
emulsi dan kapasitas pengikatan yang tinggi dari emulsi ini. Weinberg dkk. menunjukkan,
dalam percobaan binatang, itu aplikasi infus emulsi lipid efektif dalam resusitasi bupivacaine
yang menginduksi cardiac arrest. Rosenblatt dkk. pertama kali melaporkan penggunaan infus
lipid menyadarkan seorang pasien dari serangan jantung yang berkepanjangan yang
diprovokasi oleh blok interscalene dengan bupivacaine dan mepivacaine. Beberapa laporan
kasus selanjutnya didokumentasikan lebih lanjut keberhasilan penggunaan emulsi lipid dalam
pengobatan toksisitas LA neurologis dan cardiac. Anestesi lokal yang terlibat dalam laporan-
laporan ini adalah ropivacaine, mepivacaine dan prilocaine, dan levobupivacaine. Di antara
laporan-laporan dari aplikasi sukses emulsi lipid, Marwick dkk adalah unik, karena dalam
kasus mereka toksisitas sistemik terulang kembali 40 menit setelah penyelamatan lipid yang
sukses. Laporan ini menekankan pentingnya ketersediaan jumlah yang cukup emulsi lipid di
mana volume besar larutan LA digunakan untuk anestesi regional. Beberapa rekomendasi
diusulkan untuk terapi emulsi lipid sebagai berikut: (i) terapi emulsi lipid dilakukan dengan
solusi 20%; (ii) mengelola bolus1,5 mL / kg selama 1 menit; (iii) setelah infus mungkin pada
kecepatan 0,25 mL / kg / menit selama 20 menit, 30–60 menit, atau hingga stabilitas
hemodinamik dipulihkan; dan (iv) jika memadai resusitasi tidak dapat dicapai, bolus dosis
mungkin diulang hingga dua kali, mungkin pada interval 5-menit, hingga irama stabil
dipulihkan. Atau, laju infus dapat ditingkatkan (mis., menjadi 0,5 mL / kg / menit selama 10
menit). Itu batas atas emulsi lipid yang disarankan adalah sekitar 10 mL / kg selama 30 menit
pertama. Weinberg dkk. telah menunjukkan bahwa terapi emulsi lipid memberikan
pemulihan hemodinamik dan metabolik superior dari bupivacaine-induced cardiac arrest
dibandingkan baik epinephrine atau vasopressin. Namun, Mayr dkk. melaporkan bahwa
vasopressin dikombinasikan dengan epinefrin menghasilkan tingkat kelangsungan hidup
jangka pendek yang lebih baik daripada emul-lemak lipid. sion dalam model babi toksisitas
bupivakain. Harvey et al. menunjukkan bahwa ACLS dengan emulsi lipid menghasilkan
tingkat sirkulasi spontan yang lebih rendah dibandingkan dengan ACLS sendiri dalam model
asphyxial kelinci. Juga, beberapa efek samping telah dilaporkan setelah lipid yang cepat infus
emulsi (Tabel 4) .

10
 Table 3. Special considerations in cardiac life support for
patients with local anesthetic-induced cardiac arrest†
Table 4. Adverse events reported after a rapid
lipid emul- sion infusion If epinephrine is used, small initial doses (10–100 lg
boluses in adults) are preferable
Vasopressin is not recommended
Acute Avoid calcium channel blockers and beta-blockers
kidney If ventricular arrhythmias develop, amiodarone is
injury preferable
Cardiac In patients with cardiac toxicity, avoiding the use of
arrest lidocaine and related class IB antidysrhythmic agents (e.g.,
mexiletine, tocainide) is crucial because they may worsen
Ventilation–perfusion toxicity. Lidocaine has been used successfully in
mismatch Acute lung bupivacaine-induced dysrhythmias, but its additive central
injury nervous system toxicity is still a major concern.
In patients who do not respond to standard resuscitative
Venous
measures, cardiac pacing and cardiopulmonary bypass
thromboembolism
may be introduced to improve the outcome.
Hypersensitivity
Cardiopulmonary bypass may serve as a bridging therapy
Fat overload until tissue levels of the local anesthetic have cleared.
syndrome
†Adapted from ASRA guidelines.4
Pancreatitis

Extracorporeal

Pengobatan untuk alergi dan methemoglobinemia

Walaupun jarang terjadi, LA memungkinkan untuk terjadi alergi dan reaksi

hematologic. Reaksi alergi dapat diobati dengan diphenhydramine atau, untuk reaksi yang
lebih serius, epinephrine atau corticosteroids. Methemoglobinemia seharusnya dapat diobati
secara simtomatik. Dalam kasus berat, methylene blue dan oksigen hiperbarik.

Perawatan untuk pencegahan

Pencegahan toksisitas LA seharusnya menjadi pertimbangan paling utama. Walaupun
semua adverse effects tidak dapat diantisipasi, banyak komplikasi yang dapat dihindari atau
diminimalisir dengan mematuhi guidelines dosis LA. Identifikasi pasien resiko tinggi dan
penerapan teknik LA yang sesuai, dan monitoring vital sign yang adekuat, adalah cara efektif
menghindari skenario bencana dari toksisitas LA. Pencegahan fundamental, ditunjukkan pada
Tabel 2 dan 5, mungkin dapat membantu menghindari komplikasi yang berhubungan
penggunaan LA, terutama pada pasien gawat darurat. Metode injeksi yang hati-hati diketahui
dapat mencegah reaksi beracun. Injeksi volume besar seharusnya dilakukan dengan
menaikkan secara perlahan. Aspirasi berselang dan observasi darah di jarum suntik juga
wajib. Injeksi LA dengan sikap yang hati-hati mengurangi kemungkinan injeksi intravascular
volume besar.

11
Menjaga kontak verbal dengan pasien selama prosedur dapat membantu mendeteksi toksisitas
LA pada stadium dini. Ini membantu mendeteksi gejala halus, seperti dysarthria, yang mana
perubahan status mental dan kesadaran. Sebagaimana benzodiazepine meningkatkan ambang
untuk kejang, premedikasi benzodiazepine mungkin mengakibatkan secara tidak langsung
kardiovaskular collapse, melewatkan tanda dari toksisitas CNS.
NEUROTOXICITY KRONIS

Neurotoksisitas kronis LA: efeknya pada neurit dan tepi saraf yang tumbuh

Anestesi local yang dianjurkan memiliki potensi neurotoksisitas pada kedua laporan klinis
dan percobaan laboratorium. Fenomena seperti itu telah banyak ditunjukkan oleh serangkaian
laporan kasus yang dijelaskan sebagai gangguan neurologis tahan lama yang diprovokasi oleh
infus lidocaine intratrkal. Namun, perubahan morfologi yang tepat, yang disebabkan oleh
penerapan LAs ke neuron belum sepenuhnya dipahami.

Pada saraf yang diberikan lidocaine, peradangan bersama dengan fibrosis reaktif telah
diamati di sekitar serabut saraf dekat tempat penyuntikan. Dalam penilaian histopatologi,
infiltrasi sel-sel terutama makrofag, sel raksasa tipe tubuh asing, limfosit, dan sel plasma.
Meskipun sebagian besar eksperimen kerusakan saraf dan gangguan neurologis klinis dapat
dipulihkan dalam beberapa bulan, ada beberapa laporan kasus yang menggambarkan kasus
dengan gangguan neurologis berat yang berlangsung lama akibat LA injeksi. Penelitian
laboratorium mengusulkan beberapa mekanisme kerusakan saraf yang disebabkan oleh LA
(Tabel 6).

Efek LA pada neurit yang tumbuh kasar

Pengamatan reaksi saraf hidup untuk pemberian LA adalah membantu untuk memahami
toksisitas LA pada serabut saraf. Namun, terlepas dari fakta bahwa LA terkadang diberikan
pada tempat di mana saraf perifer mungkin dapat regenerasi setelah cedera, efek LA pada
neuron yang sedang tumbuh atau regenerasi telah jarang dipelajari. Neuron yang sedang
tumbuh atau regenerasi mungkin rentan terhadap efek beracun LA.

Untuk menguji efek LA pada pertumbuhan neuron, kami mengadopsi uji growth cone
collapse, yang merupakan pengukuran kuantitatif untuk perubahan morfologi neuronal yang
diinduksi oleh zat yang dioleskan secara eksternal. The growth cone adalah ujung tombak
dari sebuah neurit yang meluas, dan memiliki peran penting dalam pembentukan jalur dan
berkumpulmya sitoskeletal selama perkembangan saraf. Kemudian, mengamati secara

12
morfologi pertumbuhan kerucut dan neurites, tindakan mengoleskan zat secara eksternal
untuk menumbuhkan jaringan saraf dapat diidentifikasi secara jelas.

Kami memeriksa efek dari beberapa LA pada tiga jenis neuron yang berbeda tumbuh
terisolasi dari embrio ayam: simpatetik, peripheral sensory (syaraf dari akar ganglion dorsal),
dan retinal (bagian dari neuron sentral) . Tetrakain yang diinduksi pertumbuhan kerucut dan
penghancuran neurit. Tiga jaringan saraf menunjukkan respon yang signifikan pada dosis
yang berbeda. Efek kerucut pertumbuhan yang kolaps sebagian reversibel.

Ketika konsentrasi intraseluler Ca (2+) diukur oleh Fura-2-acetoxymethyl ester setelah

terpapar tetrakain, tetrakain secara bersamaan menyebabkan keruntuhan dan Ca (2+)
meningkatkan pertumbuhan kerucut. Titik panas Ca (2+) telah diperluas ke neurite dari
pinggiran menuju tubuh sel. Ketika tetrakain diterapkan pada kerucut pertumbuhan Ca (2 +) -
media bebas, peningkatannya kecil.

Potensi neurotoksik LA ini serupa di antara LAs yang bebeda. Kami mengamati bahwa
semua LA telah diperiksa, lidokain, bupivacaine, mepivacaine, dan ropivacaine,
memproduksi kerucut pertumbuhan kolaps dan degenerasi neurit. Namun, mereka
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam respon dosis. Nilai konsentrasi penghambatan
setengah maksimal (IC50) kira-kira 10exp (2.8) mol / L untuk lidocaine, 10exp (2.6) mol / L
untuk bupivacaine, 10exp (1.6) mol / L untuk mepivacaine, dan 10exp (2,5) mol / L untuk
ropivacaine di 15 menit pemaparan. Beberapa reversibilitas diamati setelah penggantian
media. Pada 20 jam setelah pencucian, bupivacaine dan ropivacaine menunjukkan persentase
yang tidak signifikan kerucut pertumbuhan runtuh dibandingkan dengan nilai kontrol mereka,
sedangkan untuk lidocaine dan mepivacaine secara signifikan lebih tinggi dari nilai kontrol.

Mendukung tindakan faktor neurotropik

Dalam beberapa penelitian, peran beberapa faktor neurotropik (NTFs) dalam mendukung
pengembangan neuron yang terpapar pada efek merusak dari obat ini diperiksa, dan
manfaatnya efek dari beberapa faktor trofik telah dilaporkan. Misalnya, setelah 60 menit
paparan lidokain, budaya media diganti untuk mencuci lidokain. Ketika salah satu dari tiga
NTF, faktor neurotropik turunan dari otak, faktor neurotropik turunan glial, atau neurotropin-
3, adalah ditambahkan ke media pengganti pada konsentrasi minimum 10 ng / mL,
reversibelitas yang signifikan dari lidokainin yang memicu growth cone collapse diamati,
terutama pada 48 jam setelah pencucian. Pada titik waktu itu, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara nilai-nilai persentase kerucut pertumbuhan runtuh dalam sel yang terkena

13
lidocaine dan didukung oleh NTF setelah pencucian, dan control sel-sel (tidak terkena
lidocaine). Begitu pula saat salah satu NTF digunakan setelah pencucian bupivacaine atau
mepivacaine, aktivitas yang runtuh secara signifikan dilemahkan, dan nilai pertumbuhan
kerucut runtuh menunjukkan tidak ada perbedaan statistik yang signifikan dibandingkan
dengan nilai pra-paparan diperoleh sebelum penerapan LAs.

Efek saraf LA pada yang lebih rendah konsentrasi

Dalam penelitian yang lebih baru, efek paparan yang berkepanjangan untuk LA pada
konsentrasi yang lebih rendah dipelajari. Pertumbuhan neurite tertunda secara signifikan
ketika LA diterapkan pada konsentrasi yang relatif rendah. Filopodia dari pertumbuhan
kerucut ditarik kembali, dan jumlah mereka menurun secara signifikan setelahnya penerapan
LA. Kuantitas aktin dalam badan sel meningkat, bertentangan dengan efek pada neurit dan
pertumbuhan kerucut, menunjukkan bahwa aksonal transport dari aktin terganggu.

Anestesi lokal menunda atau mengganggu ekstensi neurit ketika diterapkan ke neuron yang
sedang tumbuh atau regenerasi. Efek ini dapat merusak pembentukan dan pemeliharaan
jaringan saraf normal. Namun, di mana abnormal sproutings memprovokasi gangguan

14
neurologis, penghambatan ini tindakan LA mungkin bermanfaat untuk menjaga kenormalan
sirkuit neuronal. Pengetahuan toksikologi ini tampaknya menjadi penting, ketika dokter
mempertimbangkan masa depan klinis aplikasi LA.

Pencegahan dan pengobatan kronis gangguan neurologis yang dipicu oleh LA

Untuk mencegah toksisitas kronis LA pada serabut saraf, dokter harus menerapkan LA
dengan hati-hati, terutama ketika LA disuntikkan di dekat serabut saraf (Gbr. 3) . Poin utama
adalah: hati-hati menggunakan pada konsentrasi rendah (lidocaine tidak boleh digunakan
pada konsentrasi tinggi, terutama berdekatan dengan saraf serat), dan infus kontinyu
intratekal harus hati-hati dimanfaatkan.

Terapi untuk kerusakan saraf kronis yang disebabkan oleh LA kebanyakan identik dengan
terapi untuk nyeri neuropatik. Biasanya, obat anti-inflamasi non-steroid tidak efektif, dan
antidepresan trisiklik, antikonvulsan, serotonin noradrenalin reuptake inhibitor, dan opioid
dapat digunakan, tergantung pada gejala dan keparahan pasien. Spinal stimulasi listrik tali
pusat dan terapi perilaku kognitif juga kemungkinan pilihan yang biasanya diadaptasi oleh
spesialis terapi nyeri. Banyak penelitian sedang berlangsung baik untuk mekanisme
klarifikasi dan untuk pengembangan terapeutik, kami sarankan pembacaan lebih lanjut dari
laporan yang diperbarui tentang neurotoksisitas kronis LAs.

Perspektif

Toksisitas anestesi lokal sekarang dikenal di antara staf klinis, terutama mereka yang bekerja
di bidang pengobatan akut. Panduan pengobatan untuk toksisitas akut telah meningkat dan
direvisi secara berkala oleh beberapa komunitas spesialis. Pengumuman publik melalui
internet juga aktif dipromosikan. Banyak deskripsi dalam artikel ulasan ini didasarkan pada
sumber-sumber semacam itu. Strategi pengertian dan pencegahan melawan kerusakan
neurologis kronis oleh LA juga berlaku di kalangan ahli anestesi dan ahli saraf. Namun,
pengobatan untuk gangguan neurologis kronis akibat LAs belum tentu berhasil dan masih di
bawah penyelidikan. Ini ketidaklengkapan terapi ini adalah umum untuk jenis nyeri dan
gangguan neuropatik lainnya. Pembelajaran dasar dan pembelajaran klinis lebih lanjut
tampaknya sangat diperlukan untuk membangun pedoman pengobatan yang lebih efektif dan
dapat diandalkan.

KONFLIK KEPENTINGAN

Tidak ditampilkan.

15
Table 5. Tips to avoid local anesthetic toxicity

1) Consider obtaining informed consent in

patients with a history of anesthetic
reactions Table 6. Proposed mechanism of chronic toxicity of local
2) Document the amount and type of anesthetic anesthetics on nerve fibers
used during the procedure
3) Obtain an adequate history and physical
examination to identify risk factors and Effects on nerve cell body: membrane lysis, apoptosis
allergies
4) Do not use class IB antidysrhythmics for Effects on nerve fibers: electrophysiological effects,
seizures or dysrhythmias due to cocaine delay in axonal transport
toxicity
Effects on edge of growing nerve fibers: growth cone
5) Consider neurologic signs or
collapse
symptoms as a manifestation of
anesthetic toxicity
6) Admit patients with serious symptoms
7) Know the toxic dose of the local anesthetic
8) Use the lowest concentration and
volume of local anesthetic that is still
effective
9) Add epinephrine at a ratio of
1:200,000 to slow vascular uptake

16