Evaluation and Management of

Difficult-to-Treat and Severe Asthma:

An Expert Opinion From the Korean
Academy of Asthma, Allergy and
Clinical Immunology, the Working
Group on Severe Asthma

Oleh :

Kelompok 1
Muhammad Asnan Sahar (C014192182)
Putri Az-zahra (C014192133)
Yashinta Rumpa (C014192132)
Jeffry Yandhi (C014192108)
Elizsa Permatasari A. Etango (C014192104)
Chelsie Vionanda Ratte (C014192103)

Residen Pembimbing : Supervisor Pembimbing :

dr. Putri dr. Sitti Nurisyah, Sp.P(K)
 PENDAHULUAN

Asma adalah penyakit saluran napas yang sangat umum. Asma

berat (severe asthma) adalah kondisi yang mengancam jiwa dan
menimbulkan beban sosial ekonomi yang berat.

Sebagian besar dokter saat ini mengadopsi definisi asma berat

terbaru yang diusulkan oleh European Respiratory Society (ERS) /
American Thoracic Society (ATS) pada tahun 2014: asma yang
membutuhkan kortikosteroid inhalasi dosis tinggi ditambah
pengontrol lini kedua dan / atau kortikosteroid sistemik untuk
mencegah menjadi asma tidak terkontrol.
 METODE
Target users
Target pengguna adalah spesialis alergi dan respirasi yang menangani pasien asma
dewasa. Dokter penyakit dalam dan dokter umum juga dapat memperoleh manfaat dari
penelitian ini karena mereka perlu memutuskan kapan waktu yang tepat untuk merujuk
pasien mereka ke spesialis.

Development methods
KAAACI melakukan tinjauan terhadap pengobatan asma berat. Anggota KAAACI terdiri dari
spesialis alergi, pulmonologi, dan imunologi. Topik-topik utama dipilih oleh perwakilan
anggota kelompok, dan semua anggota yang berpartisipasi diberikan topik berdasarkan
keahlian atau minat mereka. Tinjauan pustaka mencakup pencarian data elektronik
domestik dan internasional yang komprehensif. Data dari studi yang relevan dirangkum
dan dibuat melalui serangkaian pertemuan tatap muka, kemudian ditinjau oleh 2 ahli asma
di luar kelompok kerja. Pendapat ahli ini terdiri dari 4 bagian: 1) definisi, prevalensi, dan
beban asma berat ; 2) diagnosis asma berat; 3) pengobatan asma berat; dan 4) situasi
khusus.
DEFINISI
 EPIDEMIOLOGI

v Asma persisten berat pada dewasa berkisar 12,5% di kawasan Asia Pasifik dan 20,5% di Eropa
Barat.
v 3,6% (Severe Asthma Research Program ), 4,8% (ERS / ATS), dan 6,1% (GINA), dari total
populasi asma saat ini.
v Data dari register nasional Denmark, 8,1% dari pasien asma berat; gejala dapat dikendalikan
dengan ICS dosis tinggi dan pengontrol lini kedua.
v Berdasarkan data farmasi Belanda, 3,6% dari penderita asma dewasa dapat dikendalikan dengan
ICS dosis tinggi ditambah setidaknya 2 OCS selama 3 bulan berturut-turut.
v Survei oleh spesialis alergi atau pulmonologi Korea menunjukkan bahwa sekitar 13% pasien
mereka mengidap asma berat.
v Studi yang menggunakan data klaim nasional menunjukkan bahwa sekitar 11% pasien menderita
SA menggunakan ICS dosis tinggi di Korea.
v Studi terbaru melaporkan bahwa prevalensi SA di Korea telah meningkat dari 3,5% menjadi 6,1%
selama satu dekade.
Mortalitas:
Dari database klaim di Prancis pada tahun 2012, angka
kematian kumulatif 3 tahun pada pasien SA lebih tinggi 7,1%
dibandingkan pada pasien tanpa asma 4,5%.

Penggunaan OCS:
Meskipun penggunaan kortikosteroid oral jangka panjang pada
pasien SA menyebabkan banyak efek samping, OCS banyak
digunakan sebagai obat pengontrol atau eksaserbasi untuk SA.
Tingkat penggunaan OCS jangka panjang pada pasien SA
bervariasi di berbagai negara (21,4% -71,9%).

Kualitas hidup :
Sebuah studi kohort berbasis populasi yang cocok dari Korea
mengungkapkan bahwa penggunaan SCS jangka panjang
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian pada
ketergantungan dosis. cara pada pasien dengan asma. Selain
itu, studi kuantitatif melaporkan bahwa eksaserbasi asma dan
penggunaan OCS jangka panjang berdampak negatif pada
kehidupan sehari-hari.
Penggunaan dan
biaya perawatan kesehatan:
Perkiraan penggunaan perawatan kesehatan dan
biaya pengobatan untuk SA lebih besar daripada
untuk non-SA. Sementara kurang dari 10% dari
semua orang dengan asma memiliki SA,
perawatan kesehatan mereka menyumbang
setidaknya 60% dari semua biaya perawatan
kesehatan terkait asma. Eksaserbasi berulang
dan tidak terkontrol Asma juga terkait dengan
biaya pengobatan terkait asma yang lebih tinggi.
Selain itu, biaya pengguna kortikosteroid oral
dosis tinggi meningkat lebih dari dua kali lipat
dibandingkan biaya pengguna kortikosteroid oral
dosis rendah. Ini mungkin secara langsung
terkait dengan morbiditas yang diinduksi OCS
dan efek samping.
 PATOGENESIS ASMA BERAT

Respon inflamasi tipe 2 pada asma yang

menunjukkan inflamasi eosinofilik saluran
pernapasan , dan / atau alergi, Identifikasi
sputum eosinofil atau oksida nitrat ekshalasi
fraksional tinggi (FeNO) merupakan tanda
inflamasi saluran napas eosinofilik.

Sensitisasi terhadap alergen inhalan yang umum

pada skin prick test atau uji imunoglobulin E
(IgE) spesifik alergen serum menunjukkan
gambaran alergi atau atopik ASMA.
 DIAGNOSIS ASMA BERAT

.1 .1 .1

1 2 3
Menentukan Mengoptimalkan
Mengevaluasi Asma
asma yang tidak pengobatan pada
yang sulit diobati
terkontrol Asma yang sulit
diobati
 ASMA yang tidak terkontrol

Gejala asma yang tidak terkontrol (atau kriteria):

- Gejala > 2x / minggu dalam 4 minggu terakhir
- Setiap malam hari terbangun dalam 4 minggu terakhir

01
.1 - Reliever digunakan >2x / minggu dalam 4 minggu terakhir
- Batasan aktivitas dalam 4 minggu terakhir
atau
• Gejala asma (atau kriteria) yang terkontrol sebagian ditambah satu faktor risiko
perburukan
- Penurunan fungsi paru-paru (nilai prediksi FEV1 ≤ 80% )
- Riwayat eksaserbasi asma (kortikosteroid oral >2 x/ tahun atau rawat inap >1x/ tahun)
 ASMA yang sulit diobati
Pertimbangkan untuk merujuk ke dokter spesialis
• Konfirmasi diagnosis ASMA
Pertimbangkan pemeriksaan untuk diagnosis banding: CT scan , bronkoskopi,
laringoskopi, skin prick test, atau serum spesifik IgE untuk Aspergillus.

02
.1
• Koreksi faktor risiko yang dapat dimodifikasi:
- Merokok
- Ketidakpatuhan obat
- Paparan alergen atau rangsangan yang peka : Pengendalian lingkungan, rangsangan kerja
/ gejala yang berhubungan dengan pekerjaan, hewan peliharaan

• Pengendalian penyakit penyerta

- GERD, obstructive sleep apnea, obesitas, depresi / gangguan kecemasan, Komorbiditas ini
dapat menghambat diagnosis, mengurangi respons pengobatan, meningkatkan kerusakan
akut, dan mengakibatkan pasien menerima pengobatan yang berlebihan
 ASMA Berat

Pertimbangkan untuk merujuk ke spesialis asma atau

pusat spesialis asma
• Penilaian fenotipe : eosinofil darah, eosinofil sputum,

03
.1 FeNO, skin preict test, dan / atau uji IgE spesifik

• Inflamasi tipe 2 (satu kriteria atau lebih)

- Darah rutin = Eosinofil > 150/ μ
- Sputum = Eosinofil >2 %
- FeNO >20 pbb
- Oleh alergen
 Koreksi modifikasi faktor resiko

Merokok Tidak patuh

01
.1 03
.1
minum obat

Modifikasi faktro resiko harus dikoreksi

sebelum diagnosis asma berat
Paparan lingkungan
terhadap sensitisasi
Teknik inhaler 02
.1 04
.1
alergen, atau stimulus
yang salah
lain yang tidak spesifik
 Kontrol Komorbiditas

Rinosinusitis Refluks Obstruktif sleep

kronik, gastroesofageal apnea

Komorbiditas dapat menghambat penegakan

diagnosis, dan mengurangi respon pengobatan.
Obesitas Depresi/ganggu Protokol saat ini menekankan untuk cek dan
koreksi dengan teliti suatu komorbid sebelum
an cemas diagnosis pasien yang mengalami asma berat
 Mengoptimalkan pengobatan
pada Asma yang sulit diobati
Asma berat di diagnosis saat asma masih terkontrol
tidak baik pada 3-6 bulan setelah mengoptimalkan
pengobatan, meliputi baik pada intervensi nonfarmako
dan farmako.
Nonfarmakologi
Edukasi tentang asma
kejadian alami penyakit,
eksaserbasi tanda dan gejala,
prinsip pengobatan,
keperluan penggunaan obat asma secara umum,
menghindari faktor pemicu,
dan tatalaksana mandiri asma.
Penting menginformasikan pasien bahwa beberapa
komorbid dan faktor resiko dapat memperburuk
penyakit.
 Farmakologi
Kombinasi dari kortikosteroid inhalasi dan long acting Beta 2 agonist (LABA) adalah pengobatan
utama asma :
❖ (GINA Step 4) Dosis medium kortikosteroid inhalasi (ICS) -long acting Beta 2 agonist (LABA)
❖ Jika tidak mencapai status kontrol yang baik dengan dosis medium ICS - LABA (GINA Step 4)
-> tingkatkan dosis ICS dalam kombinasi (GINA step 5), atau tambah tiotropium atau reseptor
leukotriene antagonist (controller lini II). Terapi penyembuhan dan pemeliharaan dengan
kombinasi kortikosteroid inhalasi (ICS) - formoterol bisa dipertimbangkan sebelum pindah
dari terapi GINA Step 4
❖ Jika tetap tidak terkontrol dengan dosis tinggi kombinasi -> terapi biologik (bermanfaat
untuk asma berat tipe inflamasi 2)
❖ Inflamasi tipe 2 dapat ditentukan ketika salah satu mengikuti kriteria pasti dibawah selama
pemberian dosis tinggi kortikosteroid inhalasi (ICS) :
1) Eosinofil darah ≥ 150/µL;
2) Sputum eosinofil ≥ 2%;
3) FeNO ≥ 20 ppb; dan Jika pasien tidak menunjukkan inflamasi tipe 2 (pada sedikitnya 3 tatalaksana yang
4) Alergen-pemicu asma berbeda), pilihan terapi sangat terbatas. Pada penyakit ini di sebut non tipe 2.
Pemeliharaan dengan dosis rendah kortikosteroid oral dapat ditambahkan
Fenotip dan biomarker
asma berat
Fenotip merupakan sekumpulan
sifat yang tampak dan dapat
diatur berdasarkan kaitannya
dengan pemicu spesifik asma,
karakteristik pasien, atau
presentasi klinis
muncul pada sekelompok pasien
dengan asma berat. para klinisi
berusaha mengkarakteristikkan
beberapa pasien asma.
Asma berat saat ini dikenal sebagai penyakit
heterogen didorong oleh mekanisme patobiologik
yang mendasarinya (disebut endotype),
digambarkan bersifat (molekular; sel, sitokin dan
mediator). Pemahaman mendalam dari fenotip dan
endotype telah di usulkan sebagai terapi presisi
untuk tatalaksana pasien asma berat. Akan tetapi
endotype tidak sepenuhnya dipahami karena
adanya perbedaan tingkat biologis (gen, protein,
metabolik, sel, organ dan lingkungan). Karena
endotype tidak berdiri sendiri, alhasil tidak mudah
diterapkan penggunaannya pada praktik
sesungguhnya.
 Tabel . Fenotip asma
Kategori Fenotip
Atopik/ non atopik, aspirin - eksaserbasi,
Pemicu
infeksi, latihan, pekerjaan, merokok
Onset cepat/lambat, jenis kelamin, onset peri
Karakteristik pasien
menopause, suku bangsa, obesitas
Diperburuk oleh olahraga, kortikosteroid
dependent/resisten, fungsi paru rendah,
Presentasi klinis
obstruksi jalan napas kurang reversibel,
eksaserbasi sering.
 Fenotip dan biomarker
asma berat
Identifikasi "treatable trait"
dihubungkan ke pendekatan terapi.
Sifat yang dapat diobati / treatable
trait berdasarkan pada pengenalan
fenotip atau lebih dalam tentang
pemahaman dari endotype. Treatable
trait harus memiliki kepentingan klinis,
harus dapat mengefektifkan
pengobatan untuk bisa disebut
treatable trait, dan perlu identifikasi
sifat penanda untuk identifikasi
objektif yang diperoleh dari persiapan
target terapi asma berat .
pasien dengan asma berat lebih menunjukkan
treatable trait pulmoner dan extrapulmoner trait
dibanding dengan bukan asma berat. Sensitisasi
alergi, penyakit jalan napas atas, aliran udara
terbatas, inflamasi eosinofilik, dan eksaserbasi
yang paling sering pada asma berat. Kemudian
asma berat dengan terbatasnya aliran udara,
kemungkinan besar karena merokok, nasal polyp,
tidak ada inflamasi tipe 2, dan ekspresi kuat dari
XX,
Penanda identifikasi sifat dan biomarker
 Terapi asma berat
Obat-obatan yang dapat ditambahkan sebagai pengontrol lini
kedua pada pasien yang asma tidak terkontrol dengan baik
oleh kombinasi ICS-LABA dosis sedang hingga tinggi pada
langkah GINA 4 atau 5. Pengontrol lini kedua yang paling
disukai adalah tiotropium, LTRA, dan teofilin. Selain itu,
menggabungkan pengontrol kedua ini dengan biologis harus
dipertimbangkan pada pasien dengan peradangan tipe 2.

• Long Acting Muscarinic Antagonist (LAMA)

• Theophylline
• Leukotriene Receptor Antagonist (LTRA)
 Terapi asma berat cont…
Terapi biologik tipe 2
Saat ini terdapat 3 jenis biologik untuk pengobatan pasien SA dengan inflamasi tipe
2: anti-IgE, reseptor anti-IL5 / anti-IL5 (R), dan anti-IL4Rα. Obat-obat ini khusus
untuk fenotipe tipe 2 asma berat. Populasi target harus dipilih dengan hati-hati
berdasarkan fenotipe inflamasi. Jika digunakan pada pasien yang tepat, obat ini
dapat mengubah mekanisme patogen yang mendasari dan mencegah
perkembangan penyakit.

• Anti Ig-E antibody (Omalizumab)

• Anti-IL5 and anti-IL5R antibody (Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab)
• Anti-IL4Rα antibody (Dupilumab)
Obat Dalam Pengembangan

1. Antibodi limfopoietin stromal anti-

thymic (TSLP) (Tezepelumab).
2. Molekul reseptor-homolog kemoattratan
yang diekspresikan pada Th2 limfosit
(CRTH2) antagonis (prostaglandin D2
[PGD2] reseptor 2 [DP2] antagonis).
3. Antibodi anti-IL33 (Etokimab, ANB020).
Penilaian respons pengobatan terhadap biologi
§ Direkomendasikan untuk melakukan assessment pada 3-4 bulan penggunaan.
§ Untuk menilai, yang dipertimbangkan adalah eksaserbasi asma, kontrol gejala, fungsi paru,
dan kepuasan pasien secara kolektif.
§ GINA merekomendasikan melanjutkan pengobatan 6-12 bulan jika sulit dinilai pada 3-4 bulan
pertama, namun ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut.
§ Jika pasien menunjukkan respon yang baik terhadap terapi biologis, langkah pertama adalah
mengurangi OCS dengan hati-hati, kemudian menghentikan terapi “add-on therapi” lainnya
dengan mengevaluasi kontrol asma dengan interval 3-6 bulan.
 Perawatan di luar label dan prosedur terapeutik

.1 .1 .1 .1

1 2 3 4
Makrolide Roflumilast Imatinib Termoplasti
Bronkial
Makrolide Roflumilast
❖ Dipertimbangkan sebagai pilihan terapi ❖ Memberikan efek anti-inflamasi,
asma karena efek antibakteri dan mengurangi neutrofil dan peradangan
imunomodulasinya. eosinofilik.
❖ Yang digunakan pada pengujian adalah ❖ Dalam uji coba, kombinasi roflumilast
clarithromycin dan azitromisin. dengan montelukast dapat meningkatkan
fungsi paru dan pengendalian asma,
dibandingkan dengan hanya menggunakan
montelukast saja.
Imatinib
❖ Imatinib dapat menurunkan hiper-
responsivitas jalan napas
❖ Menurunkan jumlah sel mast.
❖ Pelepasan triptase pada pasien dengan
Asma berat.

Termoplasti bronkial (BT)

❖ Otot polos saluran napas memiliki banyak

peran dalam patogenesis asma, termasuk
regulasi tonus bronkial, imunomodulasi,
dan deposisi matrik ekstraseluler.
❖ BT merelaxasi otot polos saluran napas
dengan energi frekuensi radio.
❖ BT menghasilkan peningkatan signifikan
pada FEV1 yang bertahan selama 52
minggu hingga 5 tahun.
Systemic Corticosteroid
❖ Korticosteroid efektif dalam banyak
elemen jalur inflamasi tipe
2/eosinofilik.
❖ Mekanisme utamanya adalah
menurunkan eosinofil yang beredar
dalam darah.
❖ Sampai saat ini, OCS telah banyak
digunakan sebagai perawatan jangka
panjang pada asma berat.
❖ Namun, penggunaan OCS yang lama
memiliki efek samping yang serius.
❖ Oleh karena itu, CS harusnya menjadi
pengobatan lini terakhir pada Asma
berat.
 Kondisi Khusus pada Asma Berat
Granulomatosis eosinofilik dengan poliangiitis (EGPA)

❖ EGPA adalah vaskulitis nekrosis sistemik langka yang menyertai asma, darah, dan eosinofilia
jaringan.
❖ Prevalensi pasti EGPA di Korea tidak diketahui secara khusus pada populasi SA.
❖ Namun, analisis retrospektif dari satu pusat di Korea menunjukkan bahwa saluran
pernapasan (asma bronkial) adalah organ yang paling sering terkena, dan keterlibatannya
dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.74 EGPA terjadi pada sebagian kecil pasien SA.
❖ Namun, EGPA harus dipertimbangkan saat menangani asma parah yang tidak terkontrol
karena pasien ini memerlukan pengobatan tambahan, seperti imunosupresan dan OCS.
❖ Mepolizumab dalam dosis tinggi (300 mg setiap 4 minggu) dapat digunakan untuk
mengobati EGPA.
 Kondisi Khusus pada Asma Berat
Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD)

❖ AERD ditandai dengan asma, polip hidung, dan hipersensitivitas

terhadap aspirin / obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID).
❖ Sebuah meta-analisis baru-baru ini melaporkan prevalensi AERD
sebesar 7% pada pasien dewasa dengan asma dan 14% pada pasien
dengan Asma berat.
❖ Mengidentifikasi pasien dengan AERD penting karena morbiditasnya
yang tinggi.
❖ Selain itu, edukasi tentang aspirin / NSAID sangat perlu di
perhatikan.
 Kondisi Khusus pada Asma Berat
Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA)

❖ ABPA disebabkan oleh hipersensitivitas terhadap Aspergillus fumigatus.

❖ Bermanifestasi sebagai asma yang tidak terkontrol dengan baik, infiltrat paru
berulang, dan bronkiektasis.
❖ ABPA juga merupakan faktor risiko menurunnya fungsi paru-paru.
❖ Sepertiga hingga setengah dari pasien SA mengalami sensitisasi jamur,
sebagian besar oleh A. fumigatus.
❖ SCS direkomendasikan selama beberapa bulan, dengan prednison dosis awal 0,5
mg / kg dan tappering off selama 6-8 minggu.
❖ Terapi antijamur dengan itraconazole (200 mg/hr) direkomendasikan sebagai
pengobatan lini kedua.
❖ Kadar IgE total pada pasien ABPA biasanya tinggi. Oleh karena itu, omalizumab,
yang bekerja melawan IgE serum, telah digunakan untuk pengobatan ABPA.
 Kesimpulan
❖ Asma berat sulit untuk diobati dengan angka
morbiditas dan mortalitas yang signifikan.
❖ Pendekatan yang komprehensif dan sistematis
diperlukan untuk menangani asma yang tidak
terkontrol dan asma berat yang sulit diobati.
❖ Karena biologis yang menargetkan peradangan tipe
2 tersedia dalam praktik klinis, dokter harus
mempertimbangkan untuk merujuk pasien dengan
asma berat ke spesialis secara tepat.
❖ Selain itu, perawatan baru diperlukan untuk
mengelola asma berat yang tidak responsif
terhadap obat yang tersedia saat ini.
TERIMA KASIH J