I.

FORMULA ASLI :
R/ Meropenem Sodium Carbonat
II. RANCANGAN FORMULA
Tiap ml larutan injeksi mengandung :

III. MASTER FORMULA

Nama produk :
Jumlah produk :
Tanggal produk : 26 Maret 2015
No reg :
No batch :

No

4
IV. ALASAN PEMILIHAN DAN DEFINISI SEDIAAN
 Meropenem
1. Menurut Myh, Etriyel & David Manuputty, 2012)
Meropenem adalah pilihan pertama untuk infeksi dari urin atau ujung. Meropenem juga
merupakan antibiotik golongan beta laktam yang efektif untuk bakteri gram negatif maupun
gram positif
2. Menurut PERATURAN MENTERI KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA
NOMOR 2406/MENKES/PER/XII/2011
Spektrum aktivitas: Menghambat sebagian besar Gram-positif, Gram negatif, dan
anaerob. Ketiganya sangat tahan terhadap beta-laktamase dan meropenem mempunyai efikasi
serupa imipenem, tetapi lebih jarang menyebabkan kejang.
3. Menurut Sulastrianah, ...
Berdasarkan hasil uji kepekaan, sampel yang terinfeksi bakteri paling banyak sensitif
terhadap meropenem, misalnya E.coli. Rasionalitas penggunaan antibiotik mengalami
peningkatan dari periode pertama hingga kedua yang berarti bahwa visitasi bersama memiliki
pengaruh terhadap rasionalitas penggunaan antibiotic sensitif untuk E. coli adalah meropenem.
4. Menurut New Zealand Data Sheet

Meropenem diberikannya tindakan bakterisida oleh mengganggu penting dinding sel

bakteri sintesis . Kemudahan yang menembus dinding sel bakteri , tingkat tinggi stabilitas semua
serin β - laktamase dan afinitas ditandai untuk Protein Penisilin Binding ( PBP ) menjelaskan
tindakan bakterisida ampuh meropenem terhadap spektrum yang luas dari aerobik dan anaerobik
bakteri . Konsentrasi bakterisida umumnya sama dengan konsentrasi hambat minimum ( MIC ) .
Meropenem stabil dalam tes kepekaan dan tes ini dapat dilakukan dengan menggunakan Metode
rutinitas normal . In vitro tes menunjukkan bahwa meropenem bertindak sinergis dengan berbagai
antibiotik . Ini telah dibuktikan secara in vitro dan in vivo bahwa meropenem memiliki efek pasca
- antibiotik .
 Alasan Digunakan Meropenem Serbuk kering
- Meropenem injeksi kering dalam kemasan awal dari pabrik tanpa dilakukan interfensi
memiliki stabilitas yang baik, yaitu stabil selama 4 tahun. Meropenem setelah direkonstitusi
memiliki stabilitas yang rendah (Wadiandani, 2010, Studi perbandingan stabilitas injeksi
kering meropenem repacking pada suhu kamar antara produk inovator paten “X” dan “Y”,
Jurnal Farmasi Airlangga)
- Golongan obat antibiotik yang berasal dari golongan ᵝ-laktam tersedia dalam bentuk injeksi
kering. Karena mudah mengalami degradasi dalam larutan maupun dalam bentuk padatnya
 yang disebabkan karena reaksi hidrolisis, oksidasi dari udara, suhu dan pH dari zat aktif
tersebut (Widiandani, 2009, Perbandingan Stabilitas Injeksi Kering Meropenem Repacking
Dengan Pengendalian Terhadap Kelembaban, Suhu dan Udara Antara Produk Inovator dan
Paten “X” dan “Y” Selama Penyimpanan, Jurnal Airlangga)

 Alasan dibuat dalam sediaan vial

- Dosis meropenem untuk rute intravena atau infus yaitu 10 sampai 120 mg/KgBB dalam 3-4
dosis atau setiap 8-12 jam. dan sediaan meropenem dilarutkan terlebih dahulu sebelum
digunakan. Oleh karena itu dibuat dalam sediaan vial, sehingga memudahkan untuk
melakukan rekonstitusi dan dalam wadah vial memungkinkan menyimpan meropenem
sesuai dosisnya (Tjay dan kirana, 2007, Obat-Obat Penting).

V. ALASAN PENAMBAHAN
a. Zat Aktif
• Indikasi
Menurut AHFS Drug Information (McEvoy, 2004: 1151)
Meropenem digunakan untuk pengobatan infeksi intra-abdominal, meningitis, dan
infeksi kulit dan struktur kulit yang disebabkan oleh bakteri yang rentan. Obat ini
juga digunakan untuk pengobatan infeksi saluran pernapasan septisemia dan
infeksi saluran kemih yang disebabkan oleh bakteri yang rentan dan untuk terapi
anti infeksi empiris pada pasien neutropenia demam.
Sebelum memulai terapi meropenem, spesimen yang sesuai harus diperoleh untuk
identifikasi organisme penyebab dan uji kepekaan vitro. Meropenem dapat
dimulai penyelesaian secara empiris tertunda pengujian kerentanan, dengan
kelanjutan atau perubahan (misalnya, substitusi alternatif anti infeksi sesuai)
ditentukan oleh hasil budaya dan kerentanan tes.
• Farmakokinetik
Menurut Martindale The Complete Drug Reference (Sweetman, 2009: 297)
Setelah injeksi intravena meropenem masing-masing 0,5 dan 1 g lebih dari 5
menit, tercapai konsentrasi plasma puncak sekitar 50 dan 112 mikrogram/mL.
Dosis yang sama diinfuskan selama 30 menit menghasilkan konsentrasi plasma
puncak 23 dan 49 mikrogram / mL, masing-masing.
Meropenem memiliki waktu paruh eliminasi plasma sekitar 1 jam; ini dapat
diperpanjang pada pasien dengan gangguan ginjal dan juga sedikit
berkepanjangan pada anak-anak. Meropenem didistribusikan secara luas ke dalam
jaringan tubuh dan cairan termasuk empedu, sekitar 2% terikat pada protein
plasma. Hal ini lebih stabil untuk dehydropeptidase I ginjal dari imipenem dan
terutama diekskresikan dalam urin oleh sekresi tubular dan filtrasi glomerulus.
Sekitar 70% dari dosis berubah dalam urin selama 12 jam dan konsentrasi urin di
atas 10 mikrogram / mL dipertahankan hingga 5 jam setelah dosis 500 mg.
Meropenem dilaporkan memiliki satu metabolit (ICI-213689), yang tidak aktif
dan diekskresikan dalam urin.
Meropenem dihilangkan dengan hemodialisis.
• Farmakologi
Menurut Martindale The Complete Drug Reference (Sweetman, 2009 : 297)
Meropenem lebih stabil untuk dehydropeptidase ginjal 1 daripada imipenem dan
digunakan dengan cilastatin, yang menghambat enzim ini. Meropenem memiliki
potensi lebih untuk mendorong kejang dibandingkan imipenem.
Efek pada sistem saraf. Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa
meropenem menginduksi kejang. Pasien dengan berbagai infeksi (termasuk
meningitis) diobati dengan meropenem dibandingkan antibakteri lainnya,
terutama sefalosporin berbasis rejimen atau imipenem-cilastatin, menunjukkan
bahwa meropenem tidak terkait dengan risiko yang lebih besar daripada
antibakteri lain dan cenderung memiliki potensi lebih neurotoksik dari imipenem-
cilastatin, sehingga meropenenm menjadi obat yang cocok untuk digunakan
dalam pengobatan meningitis.

• Mekanisme kerja
β-lactams mengganggu PBP (Protein Binding Penisilin) aktivitas yang terlibat
dalam tahap akhir dari sintesis peptidoglikan. PBP adalah enzim yang
mengkatalisasi pentaglisin crosslink antara alanin dan lisin residu menyediakan
kekuatan tambahan pada dinding sel. Tanpa crosslink pentaglisin, yang integritas
dinding sel terancam dan akhirnya mengarah ke sel lisis dan kematian. Resistensi
terhadap β-lactams umumnya karena sel-sel yang mengandung plasmid dikodekan
 β-lactamases. Seperti banyak carbapenems, meropenem adalah sangat tahan
terhadap efek degradatif dari β-lactamases.

Guzmán, Flavio, MD. "Beta Lactams Antibiotics (penicillins and Cephalosporins)

Mechanism of Action.” Medical Pharmacology. Pharmacology Corner, 29 Nov.
2008. Web. 21 Aug. 2012.

• Dosis
 Menurut OOP, 2007 : 77
Intravena atau infus 10-120 mg/kg dalam 3-4 dosis atau setiap 8-12 jam.

 Menurut Dheeraj Shah Dan Manish Narang, 2004, Drug Therapy

Meropenem, Indian Pediatrics, Volume 42.
Untuk anak-anak lebih dari 3 bulan,Dosis yang dianjurkan adalah 10-20 mg / kg
setiap 8 jam tergantung pada jenis dan tingkat keparahan infeksinya. Pada anak-
anak dengan berat badan lebih dari 50 Kg atau Dewasa dosisnya 500 mg sampai
1g 8 jam harus digunakan. Pada meningitis, dosis yang dianjurkan adalah 40 mg /
Kg setiap 8 jam.

 Menurut AHFS drug information

Dosis dewasa
Dosis dewasa meropenem adalah 1 g setiap 8 jam; dosis harus tidak boleh
melebihi 2 g (misalnya, untuk meningitis) setiap 8 jam
Dosis Pediatrik
Produsen merekomendasikan bahwa anak-anak usia 3 bulan dan lebih tua seberat
50 kg
atau kurang menerima meropenem dalam dosis 20-40 mg/kg setiap 8 jam
tergantung pada jenis infeksi. Dosis anak maksimum 2 g setiap 8 jam.
 Efek samping :
 mual, muntah, diare (antibioticassociated kolitis dilaporkan), nyeri perut,
gangguan dalam tes fungsi hati; sakit kepala; Trombositemia, tes positif Coombs
'; ruam, pruritus, Reaksi injeksi-situs; kurang umum eosinofilia, trombositopenia;
jarang kejang; juga melaporkan parestesia, leukopenia, anemia hemolitik,
pengurangan waktu tromboplastin parsial, Stevens Sindrom Johnson, dan
nekrolisis epidermal toksik (BNF, 302)
 Interaksi :
-probenesid menghambta ekrsei ginjal meropenem sehingga meningkatkan
konsentrasi plasma dan memperpanjang eliminasi paruhnya (Martindale, 297).
-aminoglikosida potensi efek antibakteri sinergis terhadap pseudomonas
aeroginosa dengan probenesid. Interaksi farmakikinetik ( penurunan sekresi
tubular ginjal meropenem, peningkatan paparan sistemik dan memperpanjang
waktu paruh meropenem). Penggunaan bersama tidak direkomendasikan.
-Dengan asam valproate : interaksi farmakokinetik ( konsentrasi serum asam
valproate dapat turun menjadi konsentrasi subterapetik, mungkin meningkatkan
resiko kejang (AHFS, 2008).
Kontraindikiasi : hipersensitif terhadap meropenem, karbapenem lainnya
atau dengan bahan-bahan formula lainnya (AHFS, 2008).
 Stabilitas :
meropenem untuk injeksi tidak boleh dicamur dengan atau secara fisisk
ditambahkan dalam laruran yang mengandung obat lain. Untuk mengurrangi
bahaya mikrobiologi, larutan meropenem untuk injeksi harus digunakan sesegera
mungkin setelah pemulihan. Jika penyimpanan diperlukan simpan pada suhu 2-8
0 C, tidak lebih dari 24 jam ( Hospira, 2010).
 pH :
7,3 samapai 8,3 (Data sheet, 2015)

b. Zat Tambahan

Bahan tambahan yang digunakan untuk sediaan multipledose:

1. Solvent
Menurut swarbrick : 1272,
(WFI) digunakan dalam mempersipakan solusi missal (peracikan) dan sebagai akhir bilas
peralatan dan persiapan kemsan. WFI juga digunakan sebagai pembawa dari produk
padatWFI yang banyak digunakan disiapkan dengan destilasi atau reverse osmosis
2. Pengawet
Menurut swarbrick : 1273
Pengawet berfungsi untuk menjaga sterilitas produk selama penyimpanan. Dan berfungsi
menghindari kotaminasi selama diulang gunakan. Digunakan untuk meningkatkan
jaminan sterilitas untuk produk yang tidak dapat di sterilisasi.
3. Buffer
Menurut swarbrick : 1274
Baffer digunakan untuk mempertahkan tingkat pH larutan dalam kisaran yang dinyatakan
dalam stabilitas baik. Konsentrasi buffer tergantung pada kisaran kapasitas baffer yang di
inginkan.
4. Bulking agent
Menurut swarbrick : 1275
 Bulking agent digunakan dalam persiapan freeze-dried untuk meningkatkan
kandungan padatan dari plug dalam wadah setelah proses sublimasi selama siklus
freezedrying. Dapat pula berfungsi sebagai stabilizator dalam menyerap kelebihan
air selama penyimpanan.
 URAIAN BAHAN

Meropenem (FI.V., 2014 : 825-826)

Nama Resmi : meropenem
Nama lain : meropenem

Rumus molekul : C17H25N3O5S.3H2O

Rumus struktur :

Berat Molekul : 437,5

Keterangan : Berasal dari Streptomyces cattleya, struktur kimia mirip dengan beta
laktam.
Pemerian : Hablur tidak berwarna sampai putih.
Kelarutan : Mudah larut dalam air; sedikit lebih mudahlarut dalam etanol air
mendidih; larut dalam gliserin;sukar larut dalam etanol.
Penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat. Simpan serbuk kering
pada suhu ruang terkendali.
pH : bkan untuk injeksi Antara 4,0 dan 6,0; lakukan penetapan
menggunakan larutan 1 dalam 100.
Air :Metoda I Antara 11,4% dan 13,4%.
Kelarutan :Larut dalam dimetilformamida dan dalam larutan kalium fosfat
dibasa 5%; agak larut dalam air dan dalam larutan kalium fosfat monobasa 5%;
sangat sukar larut dalam etanol; praktis tidak larut dalam aseton dan dalam eter.

MEROPENEM UNTUK INJEKSI

Meropenem For Injection
 Meropenem untuk Injeksi adalah campuran kering steril meropenem dan natrium
karbonat, mengandung Mero enem, C17H25N3O5S, tidak kurang dari 90,0% dan tidak
lebih dari 120,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.

Meropenem (FI.V., 2014 : 825-826)

Nama Resmi : meropenem
Nama lain : meropenem

Rumus molekul : C17H25N3O5S.3H2O

Rumus struktur :

Berat Molekul : 437,5

Keterangan : Berasal dari Streptomyces cattleya, struktur kimia mirip dengan beta
laktam.
Pemerian : Hablur tidak berwarna sampai putih.
Kelarutan : Mudah larut dalam air; sedikit lebih mudahlarut dalam etanol air
mendidih; larut dalam gliserin;sukar larut dalam etanol.
Penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat. Simpan serbuk kering
pada suhu ruang terkendali.
pH : Antara 7,3 dan 8,3; lakukan penetapan menggunakan larutan 1
dalam 20.
Susut pengeringan : Antara 9,0% dan 12,0%; lakukan pengeringan dalam
hampa udara pada suhu 65º selama 6 jam.
Keseragaman sediaan : Memenuhi syarat.
Baku pembanding :Meropenem BPFI; tidak boleh dikeringkan, untuk penggunaan
kuantitatif tetapkan kadar air secara titirimetri sebelum
digunakan.
Penyimpanan : simpan dalam wadah tertutup rapat, dalam lemari pendingin.
Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial
 dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]
rekonstitusi semua isi, gunakan larutan dalam waktu 14 hari.
Simpan vial yang belum dibuka dan larutan, dalam lemari
pendingin.

Identifikasi :Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji

sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada
Penetapan kadar.
Larutan terkonstitusi :Pada saat digunakan, memenuhi syarat Larutan terkonstitusi
seperti tertera pada Injeksi.
Endotoksin bakteri : Mengandung tidak lebih dari 0,125 Unit Endotoksin FI
per mg meropenem.
Sterilitas :Memenuhi syarat, jika diuji seperti tertera pada Penyaringan
membran dalam Uji Sterilitas dari produk yang diuji.

cara pembuatan
Tergantung pada strategi formulasi mereka, PI dapat dikategorikan menjadi dua
kelas. Dua strategi dapat diadopsi untuk perumusan dan pembuatan PI. Strategi pertama
liofilisasi (pengeringan beku) paket utama memungkinkan formulasi obat yang
thermolabile atau tidak stabil dalam larutan air. Namun, lyophilisation biasanya
menghasilkan produk amorf atau sebagian amorf, yang mengarah ke stabilitas solid-state.
Sebuah tahap kristal lebih stabil dapat diperoleh dengan kristalisasi dalam kondisi
aseptik, dan dapat dipertahankan dengan langsung mengisi obat bubuk kering steril ke
pra botol disterilkan. Proses pengisian dry juga jauh lebih hemat biaya karena
memerlukan infrastruktur yang lebih sedikit serta mengurangi jumlah energi dan jumlah
waktu yang lebih singkat untuk menghasilkan batch. Alasan-alasan ini telah membuat PI
dry-filled bentuk sediaan yang populer. Formulasi PI dapat terdiri dari obat saja atau obat
ditambah eksipien.

(PI=powder injection)

Jayasree, M., C. Sowmya, L. Divya, M. N. Babu, V. R. Reddy, dan V. Lavakumar, 2014,

Injectable Preparations an Emerging Dosage Forms, International Journal of Advanced
Pharmaceutics, Vol 4, Issue 1, ISSN: 2249 – 7706.