Laboratorium Farmasetika

Fakultas Farmasi
Universitas Hasanuddin

DOKUMEN RANCANGAN PENGEMBANGAN PRODUK

LEVOXABED® Infus
(LEVOFLOXACIN)

PT. SAND BOX EIGHT.

Disusun Oleh:

1. Formulation Development Scientist #1 : Rifdah Annisa Kaharuddin / N011 18 1008

2. Formulation Development Scientist #2 : Rifdah Annisa Kaharuddin / N011 18 1008
3. Process Development Scientist : Putra Irianto Sanjaya Dirga /N011 18 1521
4. Analytical Method Development Scientist : A.Elga Permatasari / N011 18 1320
5. Packaging Development Scientist : Nurhaeni/N011 18 1515

Supervisors:
Rani Lestari

Nomor Dokumen : 21DRP.VI.B8-81008

Tanggal Penuyusunan : 24-05-2021
Tanggal Pengesahahan : 24-05-2021

MAKASSAR, 2021
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Paraf &
Inisial Halaman 2 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

EXECUTIVE SUMMARY

Sediaan parenteral volume besar dengan bentuk sediaan infus yang memberikan tindakan
yang cepat dibandingkan dengan cara pemberian lainnya karena melibatkan pemberian formulasi
parenteral ke dalam vena. Dalam keadaan darurat, pemberian IV obat dapat menyelamatkan nyawa
karena penempatan obat langsung ke dalam sirkulasi. LVPS terdiri dari dosis tunggal dengan volume
100 mL atau lebih dan tidak mengandung zat tambahan. Dan dikemas dalam wadah yang berkapasitas
100 hingga 1000 mL. Levofloxacin ialah salah satu obat golongan fluoroquinolone yang dapat
digunakan sebagai antibiotik.

Levoxabed® Infusion dengan zat aktif levofloxacin 750mg/100 ml merupakaan sediaan steril
parenteral dengan pemerian cairan jernih dan tidak berbau yang diindikasikan sebagai antibiotik
untuk infeksi saluran pernafasan. Levoxabed® Infusion mengandung zat tambahan berupa NaCl
sebagai pengisotonis, HCl/NaOH sebagai adjust pH, dan Water for Injection sebagai pembawa. Quality
Attribute yang dimiliki ialah pH 0.6-5.8, viskositasnya berkisaran 1-100 cps. Wadah primer yang
digunakan ialah gelas tipe I dan metode sterilisasi yang dipilih ialah dengan menggunakan metode
sterilisasi uap dengan alat autoklaf

Paraf &
Inisial Halaman 3 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

TINJAUAN TERHADAP PRODUK REFERENSI/PRODUK PEMBANDING

Sediaan steril parenteral dengan zat aktif levofloxacin yang beredar di masyarakat yaitu
levofloxacin 750mg/150 mL dengan indikasi mengobati infeksi saluran pernafasan pneumonia.
Dengan adanya tambahan 0,9% NaCl pada formula dan sediaan kemas yang digunakan ialah kaca.
Pada proses penyusunan formulasi ini digunakan NaCl sebagai pengisotonis, HCl/NaOH sebagai adjust
pH, dan Water for Injection sebagai pembawa dengan bahan kemas berbahan kaca. Bahan kaca tipe
1 digunakan karena gelas tipe I merupakan tipe yang paling tahan terhadap suatu kerusakan bahan
kimia dan paling resisten dari ke empat tipe gelas tersebut.

Paraf &
Inisial Halaman 4 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 1 Identitas Produk

No. Item Uraian

1 Nama Produsen PT. Sand Box Eight

2 Nama Produk Levoxabed

3 Kandungan Bahan Aktif Levofloxacin

4 Kekuatan Sediaan 750 mg/150 ml

5 Nomor Registrasi DKL21110910543A1

6 Indikasi Sediaan Sebagai antibiotik untuk infeksi saluran pernafasan

7 Golongan Obat* Obat Keras

*Menurut Undang-Undang

Bagian 2 Quality Target Product Profile (QTPP)

No. Elemen QTPP Target Justifikasi

1 Bentuk Sediaan Larutan Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

2 Desain sediaan Infus Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

3 Rute Pemberian Intravena Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

Paraf &
Inisial Halaman 5 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

4 Kekuatan Sediaan 750 mg/ 150 ml Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

5 Farmakokinetika the antibiotic Sesuai dengan ekuivalensi

levofloxacin achieves farmasetik sediaan yang
skin tissue/plasma peak beredar
concentration ratio of
1.4, epithelial lining
fluid to plasma ratio of
2.8, and urine to plasma
ratios of 67. In a clinical
trial on
patients treated with
levofloxacin, the two
most important factors
in predicting successful
clinical and
microbiological
outcomes in the
patients were a
sufficient maximal
plasma concentration
of the drug (CPmax),
which needed to
achieve a level of 12
times the minimum
inhibitory
concentration (MIC)
(CPmax/MIC ≥12),
and the site of infection
(GG:1366)

6 Stabilitas Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

7 Wadah Primer Sesuai dengan ekuivalensi

farmasetik sediaan yang
beredar

Paraf &
Inisial Halaman 6 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 3 Quality Attribute (Drug Product)

No. Quality Attribute Target Justifikasi

Pemerian Serbuk Pubchem

Bau Tidak Berbau Pubchem

Warna Kuning hingga putih Pubchem

Atribut
1
Fisik Rasa Tidak berasa Pubchem

Bobot -

Dimensi -

Spektrum serapan
inframerah zat yang
didispersikan dalam
kalium bromida P
2 Identifikasi menunjukkan Farmakope Edisi VI
maksimum hanya pada
bilangan gelombang yang
sama seperti pada
Levofloksasin BPFI.
tidak kurang dari 98,0%
3 Assay dan tidak lebih dari Farmakope Edisi VI
102,0%
Nilai penerimaan 10 unit
Keseragaman
4 sediaan kurang dari atau Farmakope Edisi V
Kandungan
sama dengan L1% (15%).
Logam berat tidak boleh
5 Impurities Farmakope Edisi V
melebihi 5,0 bpj / mL
6 pH 0.6-5.8 Jurnal
Berdasarkan PDF Disperse System Vol
7 Viskositas 1-100 cps
3 Hal. 960
Dari 10 wadah tidak
kurang dari bobot yang
tertera pada etiket, dan
Volume tidak satupun wadah
8 Farmakope Edisi V
Terpindahkan yang berat bersihnya
kurang dari 90% dari
bobot yang tertera pada
etiket
9 Sterilitas Steril Farmakope Edisi V
Tidak lebih dari 10,0 unit
Endotoksin Fl per ml
10 Endotoksin Dekstrosa untuk injeksi Farmakope Edisi V
yang mengandung
dekstrosa antara 5%-70%
Injeksi volume besar (≥10
11 Partikel Sub-visibel Farmakope Edisi V
µm sebanyak 25 partikel

Paraf &
Inisial Halaman 7 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

per wadah sedangkan

(≥25 µm sebanyak 3
partikel per mL)
12 Osmolaritas 291 mosmol/l Fastrack
untuk injeksi volume
13 Partikel Visible Lachman Edisi 3
besar >100 10 µm
Memenuhi persyaratan
14 Integritas Wadah Farmakope Edisi V
uji serbuk kaca tipe I

Paraf &
Inisial Halaman 8 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 4 Rancangan Formula

Tiap 150 ml/g sediaan mengandung

Levofloxacin 750 mg (Zat Aktif)
NaCl 0,9% (Pengisotonis)
HCl q.s
NaOH q.s (Adjust pH)
Water For Injection ad 100% (Pembawa)

Bagian 5 Dasar Formulasi

A. Dasar Pembuatan Sediaan (5)

· “IV drugs provide rapid action compared with other routes of administration, and because
drug absorption is not a factor, optimum blood levels may be achieved with accuracy and
immediacy not possible by other routes. In emergencies, IV administration of a drug may be
lifesaving because of the placement of the drug directly into the circulation and the prompt
action that ensues.” (Ansel: 510)

· “This involves administration of the parenteral formulation into a vein, usually a large
proximal vein. The veins are located beneath the subcutaneous tissue, embedded within the
muscle. IV administration achieves a rapid and predictable response. It ensures 100% drug
bioavailability.” (Fasttrack: 104)

· “Large-volume injections intended to be administered by intravenous infusion commonly

are called IV fluids and are included in the group of sterile products referred to as large-volume
parenterals. These consist of single-dose injections having a volume of 100 mL or more and
containing no added substances. Intravenous fluids are packaged in containers having a
capacity of 100 to 1000 mL.” (Remington: 837)

· “Generally, parenterally administered drugs are advantageous because they can provide
rapid and reliable drug systemic effects, long-term drug delivery, and targeted drug delivery.”
(Encyclopedia: 1002)

“Large volume parenteral solutions used to provide calories for a patient unable to take food by
mouth, especially postoperatively. Other parenteral solutions are used in large volume to
restore electrolyte balance of the body.” (Scoville: 191)

B. Dasar Pemilihan Bahan Aktif (3) dan Kekuatan Sediaan (3)

Dasar Pemilihan Bahan Aktif

· “Levofloxacin is recommended by the Centers for Disease Control and Prevention as

alternative treatment options for chlamydial urethritis or cervicitis. Levofloxacin is

Paraf &
Inisial Halaman 9 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

occasionally used as part of a treatment regimen for tuberculosis and non-tuberculous

mycobacterial infections.” (Katzung: 853)

· “Either a fluoroquinolone (levofloxacin) is the antibiotic of choice for L. pneumophila.

Fluoroquinolones have been very effective at eradicating both H. influenzae and M.
Catarrhalis from sputum. Emerging clinical data are demonstrating a clear role for the newer
fluoroquinolones as single agents for treatment of community-acquired pneumonia.”
(GG:1473)

· “Levofloxacin is the S-(−)-isomer of the fluoroquinolone antibacterial ofloxacin (p.310). It is

given orally, or by intravenous infusion as a 5 mg/mL solution over 30 to 90 minutes, to treat
susceptible infections including tuberculosis.” (Martindale: 292)

Kekuatan Sediaan

· “Alternatively, 750 mg once every 24 hours for 5 days can be used for treatment of CAP
caused by S. pneumoniae (penicillin-susceptible strains), H. influenzae, H. parainfluenzae, C.
pneumoniae, or M. pneumoniae. When used for empiric treatment of CAP or treatment of
CAP caused by Ps. aeruginosa, IDSA and ATS recommend 750 mg once daily.” (AHFS 2012)

· “In the USA, doses of 750 mg once daily for 7 to 14 days may be used for complicated skin
infections and for hospital- acquired pneumonia; a shorter course of 750 mg once daily for 5
days may be given for community-acquired pneumonia, acute bacterial sinusitis, complicated
urinary-tract infections, and acute pyelonephritis.” (Martindale: 292)

· “The dosage of levofloxacin is 500–750 mg once a day, and some clinicians increase to 1000
mg daily if tolerated.” (Katzung: 862)

C. Dasar Pemilihan Bahan Tambahan (4)

Natrium Klorida

Paraf &
Inisial Halaman 10 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

· “An isotonic solution is one that exhibits the same effective osmotic pressure as blood
serum, whereas hypotonic and hypertonic solutions refer to solutions in which the osmotic
pressure exerted by the solution is less than and greater than blood serum, respectively.”

· “A variety of agents are used in sterile products to adjust tonicity. Most common are simple
electrolytes such as sodium chloride or other sodium salts. Tonicity adjusters are usually the
last ingredient added to the formulation after other ingredients in the formulation are
established and the osmolality of the formulation measured.” (Encyclopedia:1275)

· “Sodium chloride is widely used in a variety of parenteral and nonparenteral pharmaceutical

formulations, where the primary use is to produce isotonic solutions.” (Excipient:637)

· “An Istonic solution can be injected without affecting the asmotic pressure of the body
fluids and without causing any appreciable distortion in chemical composotion. An istonic
solution, therefore, is the choice as vehicle for many drugs that have to be administred
parenterally.” (Remington:1364)

NaOH/HCl

· “Sodium hydroxide is widely used in pharmaceutical formulations to adjust the pH of

solutions and Hydrochloric acid is widely used as an acidifying agent, in a variety of
pharmaceutical and food preparations.” (Excipient: 308 & 648)

· “Besides buffers, sodium hydroxide and hydrochloric acid are generally used to achieve a
desirable pH in the final product. They are also used to adjust the final pH in products, which
do not have any buffering system. The selection of an appropriate buffering system should
consider the pH necessary for optimal performance of the product, as well as products
stability and potential incompatibility with other components of the product.”
(Encyclopedia: 2212-2213)

· “One of the great challenges in scale-up and technology transfer from laboratory scale to
production scale batch sizes is the adjustment of pH. Despite the presence of a buffer, target
pH often is not met following addition of all components. Buffers are typically not used to
adjust pH of production batches; rather dilute solutions of strong acids (e.g., hydrochloric,
acetic or phosphoric acids) and strong bases (e.g., sodium hydroxide) are used. Careful pH
adjustment with these dilute acids and/or bases is very important, because if target pH is
missed, additional use of these strong acids and bases may alter buffer capacity and ionic
strength of the final formulation.” (SDP: 99)

Paraf &
Inisial Halaman 11 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

· “It is used extensively in pharmaceutical processes as an alkalizing agent and is generally

preferred to potassium hydroxide because it is less deliquescent and less expensive”
(Remington:1090)

Water For Injection

· “The term ‘water’ is used to describe potable water that is freshly drawn direct from the
public supply and is suitable for drinking. Water used in the pharmaceutical industry and
related disciplines is classified as either drinking (potable) water, purified water, sterile
purified water, water for injection (WFI), sterile water for injection, bacteriostatic water for
injection, sterile water for irrigation, or sterile water for inhalation.” (Excipient: 766)

· “Water for Injections USP is non-sterile and is used in the preparation of parenterals that
will be terminally sterilised (i.e. during or after the manufacture process).” (Fasttrack: 113)

· “Purified Water, USP, is intended for use in the preparation of aqueous dosage forms except
those intended for parenteral administration (injections). Water for Injection, USP;
Bacteriostatic Water for Injection, USP; or Sterile Water for Injection, USP, is used for
injections.” (Ansel: 403)

· “Water for Injections must be used for the formulation of parenteral solutions and is
obtained by sterilizing pyrogen-free distilled water immediately after its collection.” (Aulton:
311)

Paraf &
Inisial Halaman 12 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

D. Dasar Pemilihan Bahan Kemas Primer (5)

1. Pada sediaan parenteral wadah yang sering digunakan adalah gelas tipe I, II dan III dan
tipe NP untuk produk lain. Dalam pengujian suatu wadah berbagai kondisi yang dilakukan
seperti resisten terhadap air serta pada saat pencucian alkali gelas ke dalam larutan
karena dapat mempengaruhi pH sehingga stabilitas produk berubah. Sehingga gelas tipe
I merupakan tipe yang paling tahan terhadap suatu kerusakan bahan kimia dan paling
resisten dari keempat tipe gelas tersebut (Ansel, 10th Edition: 91).
2. Wadah gelas yang biasa digunakan sebagai bahan kemas dalam sediaan farmasi, karena
gelas pada dasarnya bersifat inert, secara kimiawi, tidak permeabel, kuat, keras dan telah
disetujui oleh FDA. Selain itu kualitas mutunya tidak menurun selama penyimpanan dan
dapat menghalangi dengan baik setiap unsur karena sistem penutupannya yang baik
(Lachman 3th Edition:1419-1420).
3. Wadah gelas seringkali digunakan dalam sediaan parenteral karena jika dibandingkan
dengan wadah plastik yang sering mengalami masalah seperti terjadi penentuan uap dan
molekul lain di kedua arah melalui dinding wadah plastik, pencucian konstituen dari
plastik ke dalam produk dan terjadi penyerapan atau adsorpsi molekul obat atau ion pada
bahan plastik. Namun masalah yang lebih luas didapatkan adalah permeasi, Karena
permeasi dapat mengakibatkan hilangnya isi wadah dengan memungkinkan konstituen
yang mudah menguap, air, atau molekul obat tertentu untuk bermigrasi melalui dinding
wadah (Sterile Drug Product: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality : 87).
4. Wadah gelas tipe 1 yang terbuat dari bahan borosilikat digunakan untuk semua aplikasi
karena tidak reaktif, dan sering dipilih untuk sediaan injeksi yang tidak mengandung zat
kimia dan dapat disterilisasi. Selain itu gelas tipe 1 cocok juga digunakan untuk mengemas
produk yang bersifat basa (Moderen Pharmaceutic: 589).
5.

E. Dasar Pemilihan Metode Sterilisasi (5)

1. Dalam metode pembuatan sediaan parenteral dua hal yang perlu diperhatikan yaitu sterilitasi
dan bebas pirogen. Salah satu metode sterilisasi yang digunakan yaitu sterilisasi uap
bertekanan dengan menggunakan autoklaf. Sterilisasi uap digunakan untuk mensterilkan
wadahyang terbuat dari kaca, selain itu metode ini juga lebih efisiendibandingkan dengan
sterilisasi panas-kering karena adanya uap air.( Jones fastrack : 126-127)
2. Metode sterilisasi uap bertekanan dengan menggunakan autoklaf merupakan metode
sterilisasi untuk mensterilkan botol, kaca dan juga jarum suntik. Metode ini menunjukkan
waktu dan kondisi suhu yang dicapai seragam serta sterilitas yang diperoleh sesuai dengan
yang diharapkan. (Encyclopedia : 2291)
3. Metode sterilisasi uap bertekanan dengan menggunakan autoklaf merupakan metode
sterilisasi yang paling efektif untuk mensterilkan larutan maupun zat-zat yang berair dengan
kemungkinan sterility assurance level (SAL) adalah 10-6.(Remington : 827)
4. Dalam sterilisasi panas, metode sterilisasi uap lebih efektif dibandingkan dengan sterilisasi
panas-kering dan juga pada temperatur yang lebih rendah dapat menyebabkan koagulasi sel
protein, serta kapasitas dari sterilisai uap lebih besar dibandingkan dengan sterilisasi panas-
kering. (Lachman : 1266)
5. Metode sterilisasi uap bertekanan dengan menggunakan autoklaf banyak digunakan untuk
mesterilkan sediaan larutan yang diinjeksikan ke dalam tubuh dan juga efektif untuk sediaan

Paraf &
Inisial Halaman 13 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

larutan yang dikemas dalam wadah yang terbuat dari kaca dan menggunakan penutup karet.
(Scoville : 407-408)

C. Dasar Penentuan Spesifikasi Sediaan (3)

Atribut Fisik
- Tes identifikasi dibahas dalam Pemberitahuan dan Persyaratan Umum, 5.40. Tes
identifikasi harus menetapkan identitas obat atau obat yang ada dalam artikel dan harus
membedakan antara senyawa dari setiap struktur yang terkait erat yang mungkin ada. Tes
identitas harus spesifik untuk bahan obat (misalnya, spektroskopi infra merah). Metode
spektrofotometri inframerah dekat (NIR) atau Raman juga dapat diterima untuk identifikasi
produk obat (lihat Spektroskopi Inframerah Dekat dan Spektroskopi Raman). Identifikasi
hanya dengan satu waktu retensi kromatografi tidak spesifik (USP : 38)
- Spesifikasi dalam monografi meliputi jenis pengujian, prosedur pengujian, dan kriteria
penerimaan untuk memastikan identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian bahan (FI VI :
34).
- Pada zaman ini, obat obatan membutuhkan bentuk sediaan farmasi yang dapat diterima
oleh pasien. Terutama sediaan oral, mungkin memerlukan penambahan rasa dan / atau
warna yang disetujui. (Aulton : 10).

Assay

- Uji khusus dan uji stabilitas harus digunakan untuk menentukan kekuatan (kandungan)
produk obat. Dalam kasus ketika penggunaan uji nonspesifik (misalnya, titrimetri
dibenarkan, prosedur analitis pendukung lainnya harus digunakan untuk mencapai
spesifisitas keseluruhan (USP: 38)

- Pengujian Assay atau penetapan kadar penting dilakukan untuk memastikan kandungan zat
aktif pada sediaan tersebut sesuai dengan persyaratan kadarnya, (Aulton : 127).
- Kadar levofloxacin menurut farmakope enam adalah 98,0% - 102,0% (FI VI).

Uji Sterilitas
- Semua lot injeksi dalam wadah akhirnya harus diuji sterilitasnya, kecuali untuk produk
yang diizinkan menggunakan pelepasan parametrik (Sterile Medicine Product : 400)
- Persyaratan sterilitas produk parenteral adalah mutlak dan harus diamati pada semua
tahap perumusan dan pengembangan proses. Lingkungan peraturan saat ini
mengharuskan produk parenteral disterilkan secara terminal kecuali terhalang, biasanya
karena alasan ketidakstabilan (Gibson : 336)
- Sediaan parenteral dibuat dengan teliti mengunakan metode yang dirancang untuk
menjamin bahwa sediaan memenuhi persyaratan Farmakope untuk sterilitas, pirogen,
bahan partikulat, dan kontaminan lain dan bila perlu mengandung bahan penghambat
pertumbuhan mikroba ( FI VI : 50 )

pH
- pH sediaan yang yang digunakan untuk levofloxacin antara 0.6-5.8 (jurnal).

Paraf &
Inisial Halaman 14 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

- Pengukuran nilai pH diujikan dengan menggunakan alat berupa potensiometrik (pH meter)
yang sesuai, dimana nilai pH akan ditunjukkan oleh alat yang dapat mengukur nilai pH
hingga mencapai unit 0,002 pada pH dengan indikator yang peka, dimana digunakan
indikator elektroda kaca dan elektroda pembanding yang sesuai ( FI VI : 2073)
- produk parenteral harus diformulasikan dengan pH mendekati fisiologis, kecuali
pertimbangan stabilitas atau kelarutan menghalangi hal ini. Seringkali, pH yang dipilih
untuk produk merupakan kompromi antara pH stabilitas maksimum, kelarutan, dan
penerimaan fisiologis. Langkah pertama dalam memilih formulasi pH yang sesuai adalah
pembentukan pH / stabilitas dan profil pH / kelarutan. Jenis informasi ini sering tersedia
dalam paket data praformulasi. PH target untuk akseptabilitas fisiologis maksimum kira-
kira pH 7,4. Namun, dalam praktiknya, kisaran pH yang cukup lebar dapat ditoleransi,
terutama jika pemberian dosis dilakukan melalui jalur IV, dan pengenceran dengan darah
cepat. Dalam keadaan ini, pH yang berkisar dari 2 hingga 12 dapat ditoleransi (meskipun
formulasi pada kisaran ekstrem ini tidak disarankan) ( Gibson : 333)

Viskositas
- Kekentalan adalah suatu sifat cairan yang berhubungan erat dengan hambatan untuk
mengalir. Kekentalan didefinisikan sebagai gaya yang diperlukan untuk menggerakkan
secara berkesinambungan suatu permukaan datar melewati permukaan datar lain dalam
kondisi mapan tertentu bila ruang diantara permukaan tersebut diisi dengan cairan yang
akan ditentukan kekentalannya. Kekentalan adalah tekanan geser dibagi laju tegangan
geser ( FI VI : 2064)
- Viskositas untuk sediaan yang berupa cairan adalah 1-100 cps (PDF Disperse System vol 3 :
960).
Viscosity can be determined by any method that will measure the resistance to shear offered
by the liquid. For ordinary Newtonian liquids, it is customary to determine the time required
for a given sample of the liquid to flow at a regulated temperature through a small vertical
capillary tube and to compare this time with that required to perform the same task by the
reference liquid. Many capillary tube viscometers have been devised, and nearly all are
modifications of the Ostwald type (Ansel : 616).

Identifikasi
- Tes identifikasi dibahas dalam Pemberitahuan dan Persyaratan Umum, 5.40. Tes
identifikasi harus menetapkan identitas obat atau obat yang ada dalam artikel dan harus
membedakan antara senyawa dari setiap struktur yang terkait erat yang mungkin ada. Tes
identitas harus spesifik untuk bahan obat (misalnya, spektroskopi infra merah). Metode
spektrofotometri inframerah dekat (NIR) atau Raman juga dapat diterima untuk identifikasi
produk obat (lihat Spektroskopi Inframerah Dekat dan Spektroskopi Raman). Identifikasi
hanya dengan satu waktu retensi kromatografi tidak spesifik (USP 38)
- Pengujian identifikasi merupakan suatu cara untuk membuktikan apakah bahan yang
diperiksa mempunyai identitas yang sesuai dengan yang tertera pada etiket atau tidak (FI V
: 35).
- Pengujian identifikasi dilakukan untuk memastikan apakah bahan yang ditambahkan selama
proses pengerjaan berlangsung merupakan bahan yang tepat (Injectable Drug : 596).

Paraf &
Inisial Halaman 15 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Endotoksin
- Endotoksin adalah lipopolisakarida yang biasanya ada dalam agregat agregat berat molekul
tinggi. Namun,unit monomer LPS kurang dari 10.000 dalton, memungkinkan endotoksin
mudah melewati sterilisasi filter 0,2 mikron. Penelitian telah menunjukkan bahwa bagian
lipid dari molekul bertanggung jawab untuk aktivitas biologis. Karena endotoksin adalah
sebagian besar pirogen dan bakteri gram negatif potensial ada di lingkungan,terutama
air,diskusi ini fokus pada endotoksin dan risiko kehadiran mereka sebagai kontaminan
(Remington : 812-813).
- Suntikan steril, sediaan bebas pirogen (unit endotoksin terbatas [UE]) yang dimaksudkan
untuk diberikan secara parenteral Produk parenteral selalu disterilkan, harus memenuhi
sterilitas standar, dan tidak boleh melebihi batas yang diizinkan endotoksin (PDF : 508).
- Semua produk injeksi harus diuji untuk endotoksin pada rilis. Karena, dengan tidak adanya
pertumbuhan bakteri dalam produk, tingkat endotoksin tidak akan meningkat pada
penyimpanan selama masa penyimpanan. Pengujian Endotoksin Bakteri tidak ditunjukkan
dalam protokol stabilitas. Jika ada kebutuhan berkelanjutan untuk memasukkan Pengujian
Endotoksin dalam protokol, maka pengujian pada saat rilis dan pada saat kedaluwarsa
direkomendasikan
(Encyclo : 2789).

Osmolaritas
- Osmolaritas sangat penting dalam injeksi parenteral karena dapat mempengaruhi faktor-
faktor seperti tingkat penyimpangan dari tonisitas, konsentrasi, lokasi injeksi, volume yang
disuntikkan, kecepatan injeksi, dan kecepatan pengenceran dan difusi. Oleh sebab itu
penting untuk mengetahui tingkat atau nilai osmolaritas dari sediaan parenteral ( Remington
: 254).
- Produk parenteral harus isotonik; biasanya, osmolaritas antara 280 dan 290 mOsm / L
ditargetkan selama formulasi. Isotonisitas penting untuk LVP, tetapi sekali lagi, rentang
osmolaritas yang lebih luas dapat ditoleransi pada SVP, karena pengenceran cepat dengan
darah akan terjadi setelah injeksi, atau produk itu sendiri akan diencerkan dengan LVP
sebelum pemberian. Larutan hipertonik lebih disukai daripada larutan hipotonik karena
risiko hemolisis berhubungan dengan larutan hipotonik (Gibson: 334)
- Tekanan osmotik memainkan peran penting dalam semua proses biologis yang melibatkan
difusi zat terlarut atau transfer cairan melalui membran. Osmosis terjadi ketika molekul
pelarut tetapi bukan molekul terlarut melintasi membran semipermeabel dari daerah
dengan konsentrasi yang lebih rendah ke konsentrasi yang lebih tinggi untuk menghasilkan
kesetimbangan. Pengetahuan tentang tekanan osmotik penting bagi praktisi dalam
menentukan apakah larutan parenteral hipo-osmotik, iso-osmotik, atau hiperosmotik.
Ukuran kuantitatif tekanan osmotik memfasilitasi pengenceran yang diperlukan untuk
membuat larutan iso-osmotik relatif terhadap darah utuh. (USP 38)

Volume Terpindahkan
- Setiap wadah suntikan diisi dengan volume yang sedikit melebihi volume berlabel yang akan
ditarik. Pengisian berlebih ini memungkinkan kemudahan penarikan dan administrasi
volume berlabel (Allen : 514).
- Wadah volume 1 mL dan 2 mL, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada
etiket bila isi digabung. Setiap wadah injeksi diisi sedikit berlebih dari jumlah yang tertera

Paraf &
Inisial Halaman 16 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

pada etiket atau volume yang akan diambil. (kelebihan volume yang dianjurkan 0.10 ml
untuk volume sediaan 1 ml) ( FI VI ).
- Uji volume terpindahkan merupakan salah satu cara untuk menjamin jika sediaan yang
berupa sediaan cair yang telah dikemas dengan volume etiket yang tertera yaitu tidak lebih
dari 250 ml baik dalam bentuk cair maupun sediaan yang perlu rekonstitusi dari bentuk
padat. Jika isi sediaan dipindahkan dari wadah asli atau kemasan asli sediaan, syaratnya ialah
dari 10 wadah tidak kurang dari 100%, dan volume dari masing-masing wadah dari 10 wadah
terletak dalam rentang 95%-110% dari volume yang tertera pada etiket (FI V : 1614-1615).

Keseragaman Kandungan
- Uji Keseragaman Isi diperlukan untuk semua bentuk sediaan yang tidak memenuhi
persyaratan di atas untuk uji Variasi Massa. Sebagai alternatif, produk yang tercantum
pada butir (4) di atas yang tidak memenuhi ambang batas 25 mg / 25% dapat diuji
keseragaman dosis satuan dengan Variasi Massa alih-alih uji Keseragaman Isi jika deviasi
standar relatif konsentrasi (RSD) zat obat dalam satuan. Dosis akhir tidak lebih dari 2%,
berdasarkan data validasi proses dan data pengembangan, dan jika ada persetujuan
regulator untuk perubahan tersebut ( FI Japan)
- Persyaratan untuk keseragaman dosis terpenuhi jika nilai penerimaan 10 unit dosis pertama
kurang dari atau sama dengan L1%. Jika nilai penerimaan> L1%, uji 20 unit berikutnya, dan
hitung nilai penerimaan. Persyaratan dipenuhi jika nilai penerimaan akhir dari 30 unit dosis
adalah L1%, dan tidak ada konten individu dari setiap unit dosis kurang dari [1 (0,01) (L2)] M
atau lebih dari [1+(0,01) (L2)] M sebagaimana ditentukan dalam Perhitungan Nilai
Penerimaan di bawah Keseragaman Konten atau di bawah Variasi Berat. Kecuali ditentukan
lain, L1 adalah 15.0 dan L2 adalah 25.0
(USP 38).
- Uji keseragaman kandungan bertujuan untuk menjamin konsistensi dari suatu sediaan.
Masing-masing satuan dalam bets harus memiliki kandungan zat aktif yang sesuai atau
dalam rentang sempit mendekati kadar yang tertera pada etiket produk. Keseragaman
sediaan juga merupakan derajat keseragaman jumlah zat aktif pada suatu sediaan yang
dibuat (FI V : 1526).

Partikel Sub Visible

- Partikulat asing yaitu partikel yang tidak larut dan secara tidak sengaja terdapat dalam
sediaan parenteral. Adanya partikel dalam larutan parenteral menjadi masalah pada rute
administrasinya. Meskipun rute parenteral dapat memberikan metode administrasi yang
nyaman dan efektif beberapa orang percaya bahwa benda asing yang tidak diinginkan
merupakan salah satu bahaya
(SDF : 38).
- Materi partikulat dipandang sebagai kontaminasi yang tidak dapat diterima dalam solusi
parenteral. Diakui itu partikel partikulat yang tak terlihat akan ada di tertentu jumlahnya,
tetapi USP sekarang memiliki batasan untuk dapat diterima tingkat partikel untuk SVI (tidak
lebih dari 6000 partikel per kontainer 0,5 mm; tidak lebih dari 600 partikel per wadah 25
mm) (Encyclo : 1271).
- Materi partikulat yang tak terlihat di parenteral, memungkinkan hingga 6000 dan 600
partikel per wadah untuk partikel yang lebih besar atau sama dengan 10 m dan lebih besar
masing-masing dari atau sama dengan 25 m. Pada waktunya, ada kemungkinan bahwa batas
penerimaan kompendial ini akan berkurang. Lingkungan produksi industri, proses, dan
pelatihan personil dan semua praktik telah meningkat secara signifikan sehingga jumlah
partikel tipikal jarang melebihi 1000 ≥ 10 m dan 100 ≥ 25 m per kontainer. (SDP : 329).

Paraf &
Inisial Halaman 17 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Integritas Wadah

- Wadah kaca tipe I ditentukan dengan pengukuran ketahanan terhadap bahan kimia, kaca
tipe I dilakukan pengujian pelepasan arsen, kandungan arsen tidak boleh lebih dari 0.1 bpj
(FI V : 1618 dan 1621).
- Parenteral products are packaged in special hermetic containers of specific and high quality.
Special quality control procedures are used to ensure hermetic seal and sterile condition
(Ansel : 514).
- Integritas wadah penting dalam menyimpan suatu produk akhir dalam wadah yang sama
dengan wadah produk yang dipasarkan sampai tanggal kadaluarsa. Hal ini penting karena
seringkali rasa dan bau dari produk akan berubah semakin lamanya waktu yang disebabkan
oleh adsorpsi oleh wadah-wadah plastik dan penutupnya atau penguapan dari pelarut
tersebut (pembukaan tutup yang seringkali berulang menyebabkan munculnya sumber
oksigen baru). Integritas segel antara tutup dan wadah juga bergantung pada geometri dari
tutup dan wadah tersebut, bahan-bahan yang digunakan, komposisi pelapis tutup dan
kekuatannya untuk menutup (Lachman 2 : 973).

Partikel Visible
- Larutan injeksi atau sediaan parenteral harus bebas dari partikulat visibel atau nampak
dalam hal ini termasuk sediaan injeksi rekonstitusi ( Remington : 802).
- Untuk Injeksi sediaan besar ukuran partikel visibel >100 mikrometer (Lachman : 1055).
- Setiap wadah akhir dari semua sediaan parenteral harus diperiksa sejauh mungkin untuk
melihat keberadaan benda asing dan partikel yang dapat diamati atau partikulat yang
terlihat. Proses pemeriksaan harus dirancang dan memenuhi syarat (FI IV : 1494).

Bagian 6 Informasi Bahan Aktif

A. Uraian Farmakologi
No. Item Uraian

1 Nama Levofloxacin (Martindale:292)

2 Kelas farmakologi Quinolones (AHFS 2012)

3 Indikasi “Single agents for treatment of community-acquired

pneumonia and treat susceptible infections including
tuberculosis.” (GG:1473;Martindale:292)

Paraf &
Inisial Halaman 18 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

4 Mekanisme kerja Mekanisme kerja dari levofloksasin adalah dengan

menghambat enzim DNA-gyrase, sehingga mengakibatkan
kerusakan rantai DNA. DNA-gyrase (topoisomerase II)
merupakan enzim yang sangat diperlukan oleh bakteri untuk
memelihara struktur superheliks DNA, juga diperlukan untuk
replikasi, transkripsi dan perbaikan DNA (Martindale:292)

5 Kontraindikasi Gangguan ginjal, hipersensitifitas terhadap levofloxacin dan

penyakit saraf lainnya (Martindale:292)

6 Efek samping “Symptomatic hyperglycaemia and/or hypoglycaemia have

been reported, usually in diabetics who are also
taking hypoglycaemics or insulin. Such patients should have
their blood-glucose concentrations closely monitored and if
signs or symptoms of glucose disturbances develop,
levofloxacin should be stopped.” (Martindale:292)

7 Toksisitas
Umum :-
Karsinogenesis : -
Tratogenesis : -
Mutagenesis : -

8 Dosis dan pemberian 750 mg/150 ml (Martindale:292)

9 Interaksi obat “Use of levofloxacin with drugs that alter blood-glucose

concentrations increases the risk of blood-glucose
disturbances. Levofloxacin does not appear to interact
significantly with theophylline or ciclosporin.”
(Martindale:293)

Paraf &
Inisial Halaman 19 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

10 Farmakokinetika “The antibiotic levofloxacin achieves skin tissue/plasma peak

concentration ratio of 1.4, epithelial lining fluid to plasma
ratio of 2.8, and urine to plasma ratios of 67. In a clinical trial
on patients treated with levofloxacin, the two most
important factors in predicting successful clinical and
microbiological outcomes in the patients were a sufficient
maximal plasma concentration of the drug (CPmax), which
needed to achieve a level of 12 times the minimum inhibitory
concentration (MIC) (CPmax/MIC ≥12), and the site of
infection.” (GG:1366)

B. Data Fisikokimia Bahan Aktif

No. Item Uraian

1 Nama Levofloxacin

2 Nama IUPAC (−
)-(S)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-
7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic
acid. (Martindale:292)

3 Rumus Molekul C18H20FN3O4 (Martindale:292)

4 Berat Molekul 361.4. (Martindale: 292)

5 Pemerian Bentuk Serbuk(pubchem)

Warna Kuning hingga putih(pubchem)

Bau Tidak berbau(pubchem)

Rasa Tidak berasa(pubchem)

6 Profil Termal (Dalam Titik Lebur 218-227 °C (MSDS)

Keadaan Padat)
Titik Didih 572°C (MSDS)

Suhu Dekomposisi 224 - 229°C (MSDS)

7 Kelarutan Dalam Air Larut dalam air(pubchem)

Paraf &
Inisial Halaman 20 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Dalam Pelarut Lain Larut dalam alkohol(pubchem)

8 pKa -

9 pH (Dalam Larutan) 0.6-5.8 (Rasyid)

10 Koefisien Partisi 6.25(Rasyid)

11 Log P Log P = 2.1 (Pubchem)

12 Polimorfisme -

13 Bentuk Kristal Amorf

14 Higroskopisitas Tidak Higroskopis (Vimal Kumar)

15 Ukuran Partikel Memenuhi syarat (FI V)

16 Kerapatan Nyata -

Ruah 1.2gm/cm3 (Devaraj)

Mampat 1.1gm/cm3 (Devaraj)

17 Rumus Bangun

(Pubchem)

Paraf &
Inisial Halaman 21 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

C. Data Fisikokimia Bahan Aktif (Lanjutan)

Spektrum, Termogram dan Fotomikrograf

17 Spektrum Serapan UV-Visible (…)

18 Spektrum Inframerah (…)

19 Termogram (DSC) (…)

Paraf &
Inisial Halaman 22 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

20 Termogram (TGA) (…)

21 Difraktogram Sinar-X (…)

22 Fotomikrograf (SEM) (…)

Paraf &
Inisial Halaman 23 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

C. Uraian Stabilitas

No. Item Uraian

A Dalam Keadaan Padat (1)

1 Pengaruh Suhu Terdekomposisi pada suhu 229OC (…)

2 Pengaruh Cahaya Terdekomposisi pada cahaya lampu(…)

3 Pengaruh Kelembaban -

B Dalam Larutan (3)

1 Pengaruh Pelarut Larut pada suasana asam(jurnal)

2 Pengaruh pH Stabil pada pH asam(jurnal)

3 Pengaruh Cahaya -

C Inkompatibilitas (1)

1 Gugus Fungsi Carbon monoxide (jurnal)

2 Ion Logam Oksidator kuat dan anorganik peroksida (jurnal)

Dapat bereaksi dengan amina, amida,asam amino, peptida, dan
3 Senyawa Tertentu
protein (jurnal)
Saran Penyimpanan
D Simpan pada suhu ruangan (FI VI)
(1)

Paraf &
Inisial Halaman 24 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 7 Informasi Bahan Tambahan

A. Bahan Tambahan 1
No. Item Uraian

1 Nama Natrium Klorida

2 Nama IUPAC Natrium Klorida(Excipient:637)

3 Rumus Molekul NaCl(Excipient:637)

4 Berat Molekul 58.44 (Excipient:637)

5 Pemerian Bentuk Crystalline powder(Excipient:637)

Warna Putih(Excipient:637)

Bau Odorless(Excipient:637)

Rasa Saline taste(Excipient:637)

6 Titik Lebur 800,7°(Pubchem)

7 Kelarutan Dalam Air greater than or equal to 100 mg/mL at

68° F (pubchem)

Dalam Pelarut Lain Slightly soluble in ethanol (pubchem)

8 pKa -

9 pH (Dalam Larutan) 6.7-7,3 (Excipient:637)

10 Higroskopisitas Hygroscopic above 75% relative humidity (Excipient:637)

11 Stabilitas Stabil (Excipient:637)

12 Inkompatibilitas
Aqueous sodium chloride solutions are corrosive to iron. They also

react to form precipitates with silver, lead, and mercury salts.

Strong

oxidizing agents liberate chlorine from acidified solutions of

sodium

Paraf &
Inisial Halaman 25 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

chloride. The solubility of the antimicrobial preservative

methylparaben

is decreased in aqueous sodium chloride solutions(23) and

the viscosity of carbomer gels and solutions of hydroxyethyl

cellulose or hydroxypropyl cellulose is reduced by the addition of

sodium chloride. (Excipient:637)

13 Penanganan
Observe normal precautions appropriate to the circumstances
and

quantity of material handled. If heated to high temperatures,

sodium chloride evolves a vapor irritating to the eyes.
(Excipient:637)

14 Toksisitas LD50 (mouse, IV): 0.65 g/kg (Excipient:637)

15 Saran Penyimpanan
Be stored in a well-closed container, in a cool, dry place.
(Excipient: 637)

16 Konsentrasi 0,9%(Excipiet:637)

B. Bahan Tambahan 2
Item Uraian
No.

1 Nama Natrium Hidroksida

2 Nama IUPAC Natrium Hidroksida

3 Rumus Molekul NaOH(Excipient: 648)

4 Berat Molekul 40,00 (Excipient: 648)

5 Pemerian Bentuk Kristal (pubchem)

Warna Putih (pubchem)

Bau Tidak berbau (pubchem)

Paraf &
Inisial Halaman 26 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Rasa -

6 Titik Lebur 318°C (Excipient:648)

7 Kelarutan Dalam Air Water 1 in 0.9

1 in 0.3 at 1008C(Excipient:648)

Dalam Pelarut Lain Ethanol 1 in 7.2

Ether Practically insoluble
Glycerin Soluble
Methanol 1 in 4.2(Excipient:648)

8 pKa -

9 pH (Dalam Larutan) 12 (Excipient:648)

10 Higroskopisitas -

11 Stabilitas When exposed to air, sodium

hydroxide rapidly absorbs moisture and liquefies, but
subsequently
becomes solid again owing to absorption of carbon dioxide and
formation of sodium carbonate (Excipient:648).

12 Inkompatibilitas Sodium hydroxide is a strong base and is incompatible with any

compound that readily undergoes hydrolysis or oxidation. It will
react with acids, esters, and ethers, especially in aqueous
solution(Excipient:648)

13 Penanganan Observe normal handling precautions appropriate to the quantity

and concentration of material handled. Gloves, eye protection, a
respirator, and other protective clothing should be worn.
Sodium hydroxide is a corrosive irritant to the skin, eyes, and
mucous membranes. The solid and solutions cause burns, often
with deep ulceration. It is moderately toxic on ingestion and
harmful on inhalation.
In the UK, the workplace exposure limit for sodium hydroxide
has been set at 2 mg/m3 short-term(Excipient:648)

14 Toksisitas
LD50 (mouse, IP): 0.04 g/kg(2)

LD50 (rabbit, oral): 0.5 g/kg(Excipient:648)

15 Saran Penyimpanan Sodium hydroxide should be stored in an airtight nonmetallic

Paraf &
Inisial Halaman 27 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

container in a cool, dry place. (Excipient:648)

16 Konsentrasi -

C. Bahan Tambahan 3
Item Uraian
No.

1 Nama Asam klorida

2 Nama IUPAC Acidum hydrochloridum (Excipient: 308)

3 Rumus Molekul HCl(Excipient: 308)

4 Berat Molekul 36.46(Excipient: 308)

5 Pemerian Bentuk Cairan(Excipient: 308)

Warna Tidak berwarna(Excipient: 308)

Bau Menyengat(Excipient: 308)

Rasa Pahit(Excipient: 308)

6 Titik Lebur -

7 Kelarutan Dalam Air Dapat bercampur dengan air(Excipient:

308)

Dalam Pelarut Lain Larut dalam dietil eter, etanol 95% dan
metanol(Excipient: 308)

8 pKa -

9 pH (Dalam Larutan) -

10 Higroskopisitas -

Paraf &
Inisial Halaman 28 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

11 Stabilitas Suhu dibawah 30˚C(Excipient: 308)

12 Inkompatibilitas HCl harus bereaksi dengan alkali dan banyak logam dan hidrogen
bebas(Excipient: 308)

13 Penanganan Pelindung mata, sarung tangan dan masker dianjurkan(Excipient:

308)

14 Toksisitas LD50 (tikus, IP): 1.4 g/kg(Excipient: 308)

15 Saran Penyimpanan Dalam wadah kedap udara, ditempat sejuk dan kering. Jauhkan
dari alkali, logam dan sianida (Excipient: 308)

16 Konsentrasi -

D. Bahan Tambahan 4
Item Uraian
No.

1 Nama Water For Injection

2 Nama IUPAC Aqua; hydrogen oxide (Excipient: 766-769)

3 Rumus Molekul H2O (Excipient: 766-769)

4 Berat Molekul 18,02 (Excipient: 766-769)

5 Pemerian Bentuk Larutan jernih(Excipient: 766-769)

Warna Tak berwarna(Excipient: 766-769)

Bau Tidak berbau(Excipient: 766-769)

Rasa -

6 Titik Lebur 0°C (Excipient: 766-769)

7 Kelarutan Dalam Air -

Dalam Pelarut Lain Tercampur dengan pelarut

polar(Excipient: 766-769)

8 pKa -

Paraf &
Inisial Halaman 29 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

9 pH (Dalam Larutan) 7

10 Higroskopisitas -

11 Stabilitas Air stabil secara kimiawi di semua keadaan fisik (es, cairan, dan
uap). Air untuk tujuan tertentu harus disimpan dalam wadah
yang sesuai(Excipient: 766-769)

12 Inkompatibilitas Air dapat bereaksi dengan obat-obatan dan eksipien lainnya yang
rentan terhadap hidrolisis (dekomposisi dengan adanya air atau
uap air) pada suhu sekitar dan tinggi. Air dapat bereaksi keras
dengan logam alkali dan cepat dengan logam alkali dan oksida,
seperti kalsium oksida dan magnesium oksida. Air juga bereaksi
dengan garam anhidrat untuk membentuk hidrat dari berbagai
komposisi, dan dengan bahan organik dan kalsium karbida
tertentu(Excipient: 766-769)

13 Penanganan Keamanannya dalam formulasi farmasi tidak diragukan lagi

asalkan memenuhi standar kualitas untuk kandungan potensi dan
mikroba, Air putih dianggap sedikit lebih beracun saat
disuntikkan ke hewan laboratorium daripada larutan garam
fisiologis seperti garam normal. Penelanan sejumlah besar air
dapat menyebabkan keracunan air, dengan gangguan
keseimbangan elektrolit (Excipient: 766-769)

14 Toksisitas LD50(mouse, IP): 25 g/kg (Excipient: 766-769)

15 Saran Penyimpanan Wadah tertutup rapat (Excipient: 766-769)

16 Konsentrasi Ad 100%

Paraf &
Inisial Halaman 30 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 8 Peralatan, CPPs dan Sterilisasi

A. Peralatan
No. ID Alat Nama Alat/Tipe Merek Jumlah No.SOP
TB-OH-PA-
1 Timbangan ohaus - 1 SOP-LABFAR-A2-012
01
2 SE-SE-00-00 Sendok tanduk plastik - 2 SOP-LABFAR-A1-024
3 AG-BP-00-00 Batang pengaduk - 1 SOP-LABFAR-A1-016
4 AG-ER-00-00 Erlenmeyer 500 mL - 1 SOP-LABFAR-A1-001
5 AG-ER-00-00 Erlenmeyer 250 mL - 1 SOP-LABFAR-A1-001
6 AV-AA-X2-01 Autoklaf - 1 SOP-LABFAR-A2-009
AG-CO-00-
7 Corong - 1 SOP-LABFAR-A1-006
00
AG-UK-00-
8 Gelas ukur 100 ml. - 1 SOP-LABFAR-A1-004
00
9 AG-BE-00-00 Gelas Beaker 500 ml - 2 SOP-LABFAR-A1-002
OV-MM-UN-
10 Oven - 1 SOP-LABFAR-A2-007
01
11 - Gunting - 1 -
12 - Cawang Porselen 75 ml - 2 -
13 - Botol infus - 2 -
14 - Tutup karet - 2 -

B. Critical Process Parameters (CPPs)

Parameter QA* yang
Tahap Bahan Alat Syarat
Kritis Berhubungan
Timbangan, gelas
ukur, sendok
Water for injection tanduk plastik,
Prep - - -
, levofloxacin sendok tanduk
besi, gelas beaker,
cawan porselen
Suhu, tipe Pemerian,
Cairan jernih;
dan penetapan
95,0% -
Gelas ukur, volumewada kadar,
105,0%,6±0,5
erlenmeyer, h pH,
Levofloxacin, ;≤ 1cps;
Mix sendok tanduk pencampura viskositas,
water for injection bebas dari
plastik, gelas n, impurity,
pengotor;
beaker kecepatan batas
bebas
pencampura mikroorganis
pirogen
n me
Jenis dan
ukuran Assay, 95,0% -
Corong, penyaring, pH, 105,0%,
Filtr Mix, kertas saring erlenmeyer, kecepatan massa jenis 6±0,5,
batang pengaduk penyaringan, viskositas, 1.56 g/cm3,
viskositas, ≤ 1cps
durasi filtrasi

Paraf &
Inisial Halaman 31 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Fill-
Wadah Corong - - -
Seal
Penampilan, Jernih,
Tekanan sterilitas, steril,
autoklaf, batas bebas
PostSt Autoklaf,
Fill-seal suhu endotoksin, pirogen,
er aluminium foil
autoklaf, assay, 95,0% -
durasi proses pH, 105,0%,
impurity 6±0,5

Catatan:
*QA: Quality Attribute
Prep: Preparasi/Sterilisasi; Mix: Mixing; Filtr: Filtrasi; Fill-Seal: Filling dan Sealing; PostSter: Sterilisasi
Akhir; Pack: Pengemasan Primer

C. Sterilisasi
ID Alat/
No. Nama Alat/Bahan Metode Sterilisasi Ref.
Bahan
Panas basah, suhu 121○C
1 - Tutup botol infus tekanan 2 atm selama 15 21 : 408
menit
Panas kering, suhu 180○C
2 - Botol infus 21 : 404
selama 30 menit
Panas basah, suhu 121○C
3 AG-ER-00-00 Erlenmeyer 250 ml 21 : 409
tekanan 2atm selama 15 menit
Panas basah, suhu 121○C
4 AG-ER-00-00 Erlenmeyer 500 ml 21 : 409
tekanan 2atm selama 15 menit
Panas basah, suhu 121○C
AG-UK-00-
5 Gelas ukur 100 ml tekanan 2 atm selama 15 21 : 409
00
menit
Panas basah, suhu 121○C
6 AG-BE-00-00 Beaker 500 ml tekanan 2 atm selama 15 21 : 409
menit
Panas kering, suhu 180○C
7 SE-SE-00-00 Sendok tanduk besi 21 : 407
selama 30 menit
AG-CO-00- Panas kering, suhu 180○C
8 Corong 21 : 404
00 selama 30 menit
Panas kering, suhu 180○C
9 - Kertas perkamen 21 : 404
selama 30 menit
Panas kering, suhu 180○C
10 - Kertas saring 21 : 404
selama 30 menit
Panas basah, suhu 121○C
11 - Produk Akhir tekanan 2 atm selama 15 8 : 667
menit

Paraf &
Inisial Halaman 32 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 9 Rancangan Spesifikasi Sediaan dan Rujukan Metode Pemeriksaan

No. Kriteria Ref Spesifikasi Ref Rujukan Metode

FISIKA
1 - Jernih, tidak - Pengamatan
Atribut Fisik berbau, tidak Organoleptis
ada endapan
2 FI V Dari 10 sediaan FI V <911>
yang diuji
terletak antara
85%-115% dari
yang tertera
Keseragaman Kandungan pada etiket dan
simpangan baku
relatif yang
kurang dari atau
sama dengan
6%
3 Viskositas PDF 1-100 cps FI V <1051>
4 FI V Dari 10 wadah FI V <1261>
tidak kurang
dari bobot yang
tertera pada
etiket, dan tidak
satupun wadah
Volume Terpindahkan
yang berat
bersihnya
kurang dari 90%
dari bobot yang
tertera pada
etiket
5 Fast 291 mOsmolar FI V <1545>
Osmolaritas
rack
6 FI V Injeksi volume FI V <751>
besar (≥10 µm
sebanyak 25
partikel per
Partikel Sub Visible
wadah
sedangkan (≥25
µm sebanyak 3
partikel per mL)
7 FI V Tidak terjadi FI V <1271>
kebocoran
selama atau
setelah
Integritas Wadah pengujian
selesai (selama
8 jam pada
suhu 60˚±3˚C di
dalam oven)

Paraf &
Inisial Halaman 33 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

KIMIA
1 FI VI Spektrum FI VI <1042>
serapan
inframerah zat
yang
didispersikan
dalam kalium
bromida P
menunjukkan
Identifikasi
maksimum
hanya pada
bilangan
gelombang
yang sama
seperti pada
Levofloksasin
BPFI.
2 Assay FI VI 98%-102% FI VI <1042>
3 Jurn 0.6-5.8 Jurn -
pH
al al
4 FI V tidak boleh FI V <1433>
Impurities melebihi 5,0
bpj/mL
5 USP Dari 10 wadah USP <85>
tidak kurang
dari bobot yang
tertera pada
etiket, dan tidak
satupun wadah
Endotoksin
yang berat
bersihnya
kurang dari 90%
dari bobot yang
tertera pada
etiket
MIKROBIOLOGI
1 Sterilitas FI V Steril FI V <71>

Paraf &
Inisial Halaman 34 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 10 Rancangan Pengemasan

No. Rincian

Kemasan Primer (No. Rancangan: 20BKP.A8.001-71010)

Jenis : Botol infus
1 Bahan : Gelas kaca tipe 1
Ketebalan : 0,05 mm
Dimensi :-
Bobot :-
Leaflet (No. Rancangan: 20LFT.A8.002-71010)
Jenis : Kertas
2
Bahan : HVS
Dimensi :9,8 x 15 cm

Label (No. Rancangan: 20LBL.A8.003-71010)

3 Jenis : Kertas
Bahan : Stiker
Dimensi :15 X 10 cm

Paraf &
Inisial Halaman 35 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 11 Perhitungan dan BoM

A. Rincian Perhitungan Tonisitas

1. Persamaan Cataline :
𝐶1
W = [ F – {(𝑀1x K1)} ] x 29,1

0,750
= [ 0,031 – {(361,368 x 2)} ] x 29,1

= [ 0,031 – {(0,00207)} ] x 29,1

= 0,02893 x 29,1

= 0,8418 / 100 mL

2. Perhitungan berdasarkan farmakope belanda

𝐶1
H = [ 0,28 – {(𝑀1x f1)} ] x 32

0,750
= [ 0,28 – {(361,368 x 1,8)} ] x 32

= [ 0,28 – {(0, 00058)} ] x 32

= 0,27793 x 32

= 8,89376 / 1000 mL

=0,88937 / 100 mL

A. Rincian Perhitungan Osmolaritas

Osmolaritas =
750 𝑚𝑔
= x 1000 x 1 = 2.075,4 mOsm/L
361,368

B. Perhitungan Bahan
Dibuat 150 ml
levofloxacin = 750 mg x 1 = 750 mg = 0,75 mg
WFI ad 100%

Perhitungan Produksi
Dibuat 450 ml
levofloxacin = 750 mg x 3 = 2.250 mg = 2,25 g
WFI ad 450 ml

Paraf &
Inisial Halaman 36 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

D. Bill of Material
Besar Bets = 450 ml
Ite Per Butir Per Bets
m Nama Bahan Fungsi
Jumlah UoM Jumlah UoM
No
1 levofloxacin Zat aktif 0,75 g 2.25 g
2 WFI Pelarut 150 ml 450 ml
3 Botol Kaca Tipe I BKP - - 2 pcs
4 Label LBL - - 2 pcs
5 Tutup karet Tutup infus - - 2 pcs
BKP = Bahan Kemas Primer; BKS = Bahan Kemas Sekunder
Rincian Perhitungan:

Bagian 12 Rancangan Proses Produksi

Paraf &
Inisial Halaman 37 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Tahap A Penyiapan Bahan Baku dan Bahan Kemas

1. Bahan kemas disiapkan.
Levofloxacin ditimbang sebanyak 2,25 g dan siapkan WFI sebanyak 500 ml
2. Water for injection USP dibebas pirogenkan dengan cara :
- Arang 0,1% diaktifkan dengan memanaskan pada suhu 170oC selama 3 jam
- Masukkan arang aktif ke dalam water for injection, gojog dan saring
3. WFI yang telah dibebas pirogenkan diambil 487 ml

Tahap B Penyiapan dan Sterilisasi Bahan Kemas Primer

Pencucian Kemasan Primer
1. Lakukan pencucian pada kemasan dengan air mengalir
2. Keringkan kemasan yang telah dicuci dengan meniriskannya pada keranjang
3. Simpan kemasan yang telah dicuci dalam wadah terutup rapat dan beri penandaan

Bebas Alkali Botol Infus

1. Siapkan wadah yang akan dibebas alkalikan
2. Siapkan larutan HCl 0,1 N
3. Rendam wadah dengan HCl 0,1 N selama 30 menit
4. Bilas dengan air suling steril

Bebas Sulfur Tutup Karet

1. Siapkan tutup vial yang akan dibebas sulfurkan
2. Siapkan larutan natrium karbonat 2% dan natrium lauril sulfat 0,1%
3. Rendam tutup karet dalam natrium karbonat 2% dan natrium lauril sulfat 0,1%
4. Panaskan selama 15 menit
5. Bilas dengan air suling steril

Sterilisasi Kemasan Primer 1 (Botol Infus)

1. Kemas bahan kemasan primer (botol) dengan kemasan yang sesuai
2. Susun bahan kemas primer dalam oven sesuai loading pattern
3. Nyalakan oven sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 200°C selama 1 jam catat suhu
selama proses sterilisasi
4. Keluarkan kemasan yang telah disterilisasi dan simpan dalam wadah tertutup rapat yang telah
disanitasi

Sterilisasi Kemasan Primer 2 (Tutup Infus)

1. Kemas bahan kemasan primer dengan kemasan yang sesuai
2. Susun bahan kemas primer dalam oven sesuai loading pattern
3. Nyalakan autoklaf sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 121°C dan tekanan 2 atm
selama 15 menit catat suhu selama proses sterilisasi
Keluarkan kemasan yang telah disterilisasi dan simpan dalam wadah tertutup rapat yang telah
disanitas

Tahap C Preparasi dan Sterilisasi Alat/Bahan

Tahap 1
1. Kemas alat-alat garmen (lap kasar, lap halus, handscoon, google glass) dengan bahan kemas
yang sesuai
2. Susun alat dalam autoklaf sesuai loading pattern

Paraf &
Inisial Halaman 38 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

3. Nyalakan autoklaf sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 121°C dan tekanan 2 atm
selama 15 menit catat suhu selama proses sterilisasi

Tahap 2
1. Kemas alat-alat gelas berskala dengan bahan kemas yang sesuai
2. Susun alat dalam autoklaf sesuai loading pattern
3. Nyalakan autoklaf sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 121°C dan tekanan 2 atm
selama 15 menit catat suhu selama proses sterilisasi

Tahap 3
1. Kemas alat-alat yang tidak berskala dengan bahan kemas yang sesuai
2. Susun alat dalam autoklaf sesuai loading pattern
3. Nyalakan oven sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 180°C selama 30 menit catat
4. suhu selama proses sterilisasi

Tahap 4
1. Kemas alat-alat plastik dengan bahan kemas yang sesuai
2. Susun alat dalam autoklaf sesuai loading pattern
3. Nyalakan autoklaf sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 121°C dan tekanan 2 atm
selama 15 menit catat suhu selama proses sterilisasi

Tahap D Pencampuran
1. levofloxacin sebanyak 2.25 g dilarutkan sedikit demis edikit dengan water for injection USP
sebanyak 150 ml di dalam Erlenmeyer 250 ml
2. Gojog selama ±3 menit hingga larutan larut dan homogen
3. Cukupkan volume hingga 450 ml dalam beaker 500 ml yang telah terkalibrasi.

Tahap EFiltrasi
Larutan disaring menggunakan kertas saring dan corong ke dalam erlenmeyer 500 ml.

Tahap FPengisian dan Penyegelan

1. Hasil penyaringan dimasukkan ke dalam botol infus 150 ml yang telah terkalibrasi 160 ml
2. Segel botol infus dengan tutup karet

Tahap G Sterilisasi Akhir

1. Susun produk ruah (sediaan dan sisa sediaan di botol infus) ke dalam autoklaf sesuai loading
pattern
2. Nyalakan autoklaf sesuai prosedur tetap, dan sterilisasi pada suhu 121°C dan tekanan 1 atm
selama 15 menit catat suhu selama proses sterilisasi

Tahap H Pemberian Label

1. Label diperiksa dan hasil benar
2. Tempelkan 1 pcc label pada tiap botol infus

Paraf &
Inisial Halaman 39 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Bagian 13 Referensi

Abate, M dan Abel, S. k. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia:
University of The Sciences. 2006

AHFS Drug Information. American Society of Health System Pharmacist. 2012

Akers, M. J., 2010, Sterile Drug Product: Formulation, Packaging, Manufacturing and Quality.
London: Inform Healthcare.

Allen, L. V., dan Ansel H. C. Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.
Tenth Edition. Philadelpia: Lippincott Williams &. Wilkins. 2014

Aulton, M., E. 2002. Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design 2nd edition. London:
Churchill Living Stone.

Banker, Gilbert S. et al. 2002. Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded. New
York : Marcel Dekker, Inc.

Beringer P, Dermarderosian A, Felton L, Gelone S. Remington : the science and practice of

pharmacy

Brunton, Laurence L. Goodman & Gillman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 12 th

Edition. McGraw-Hill. New York. 2011

Departemen Kesehatan RI. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta : BPOM RI. 2014.

Devaraj S. formulation and evaluation of levofloxacin oral disperse table. The tamilnadu. India.
2015

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levofloxacin#section=Color-Form

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Sodium-chloride

Jones. D. FASTtrack: Pharmaceutics – Dosage Form and Design. London. Pharmaceutical Press.
2008

Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J., Basic and Clinical Pharmacology 12th edition. New
York The McGraw-Hill Companie. 2012

Lachman L., Herbert, A. L. & Joseph, L. K., 2008, Teori dan Praktek Industri Farmasi Edisi III, 1119-
1120, Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta.

Manimala M., et al. Development and validation of novel UV spectrophotometric determination

of levofloxacin hemi hydrate in bulk and pharmaceutical dosage forms. Der Pharma Chemica,
2013, 5 (1):47-50

Nisar Jan, et al. Decomposition Kinetics of Levofloxacin: Drug-Excipient Interaction. Z. Phys.

Chem

Paraf &
Inisial Halaman 40 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Pattnaik Snigdha, Sukanya Priyadarshini, Partha Niyogi, Laxmidhar Maharana. Formulation and
Evaluation of Microencapsulated Levofloxacin Gel. 2016. ISSN: 2394-1944 [online] Vol. 3,
Issue 1

Rashid N NM. Formulation and in-vitro Evaluation of Levofloxacin Tablets by Using Different
Superdisintegrants. American Journal of Research Communication. 2013;(January):193–9.

Rowe, Raymond C,et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition. UK:
Pharmaceutical Press.

Scoville, W.L. et al. Scoville’s The Art of Compounding. Blakiston Division. 1957

Swarbrick J. 1988. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Third Edition Volume 20. USA:
informa healthcare.

Sweetman, Sean C . Martindale thirty sixth edition. London : Pharmaceutical Press. 2009

Vimal kumar S. preformulation study of levofloxacin. International journal of advances

inpharmaceutics india. 2012

LAMPIRAN

● KEMASAN PRIMER

● LABEL

Paraf &
Inisial Halaman 41 dari 42
 Levoxabed® Infus, 150 ml/g, 21DRP.IN.B8-81008

Paraf &
Inisial Halaman 42 dari 42