Penggunaan Kortikosteroid Pada Immune Thrombocytopenia (ITP) Anak

(The Use of Corticosteroids in Childhood Immune Thrombocytopenia)

Susanto Nugroho
Divisi Hematologi-Onkologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak
FK Universitas Brawijaya/RSU Dr. Saiful Anwar

ABSTRAK

Immune thrombocytopenia (ITP) merupakan suatu kelainan perdarahan didapat yang

ditandai dengan trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/mm3) sebagai akibat dari
destruksi trombosit yang berlebihan maupun gangguan produksi trombosit. Berdasarkan
konsensus International Working Group (IWG) (2009), ITP diklasifikasikan menjadi: ITP
newly diagnosed, ITP persisten dan ITP kronis. Tujuan utama terapi ITP bukan hanya
untuk mencapai jumlah trombosit yang “normal”, melainkan untuk meningkatkan jumlah
trombosit agar tercapai hemostasis yang adekuat sehingga dapat mengatasi perdarahan
dan mencegah terjadinya perdarahan selanjutnya. Terapi ITP yang optimal pada anak
termasuk penggunaan kortikosteroid masih menjadi perdebatan hingga saat ini. Terapi
kortikosteroid yang direkomendasikan sebagai terapi lini-pertama untuk anak dengan ITP
adalah prednisone oral dengan dosis 2 mg/kg/hari (maksimum 60 mg/hari) selama 1-2
minggu dan di-tappering selama 1 minggu. Namun ada beberapa pilihan regimen terapi
kortikosteroid lain yang telah diteliti dan digunakan selama beberapa dekade ini, antara
lain metilprednisolon, metilprednisolon dosis tinggi (HDMP) atau deksametason.

Kata kunci: immune thrombocytopenia anak, regimen terapi kortikosteroid, prednisone,

metilprednisolon, deksametasone

PENDAHULUAN
Immune thrombocytopenia (ITP) pada anak biasanya ringan dan sebagian
besar dapat sembuh sendiri (self-limited) dalam 6-18 bulan setelah diagnosis.1
Insidennya adalah 1,9-6,4 kasus per 100.000 anak per tahun.2 Sedangkan
prevalensinya lebih rendah dibandingkan dewasa karena ITP pada anak sangat
jarang menjadi kronik.3 Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS)
melaporkan bahwa ITP lebih sering ditemukan pada anak laki-laki dibandingkan
perempuan (rasio 1,9:1) pada rentang usia 1-10 tahun.4
Anak dengan ITP yang tidak menunjukkan respon terhadap terapi sering
menimbulkan rasa frustasi dan kebingungan bagi dokter terutama apabila disertai
dengan perdarahan aktif dan trombositopenia berat.5 Pada tahun 2011 American
Society of Hematology (ASH) telah merekomendasikan tatalaksana ITP pada anak

1
dan dewasa, tetapi tatalaksana ITP pada anak yang optimal termasuk
penggunaan kortikosteroid masih menjadi perdebatan hingga saat ini. Selain terapi
standar yang direkomendasikan oleh ASH, terdapat beberapa regimen terapi
kortikosteroid lainnya yang telah banyak diteliti dan digunakan pada anak dengan
ITP selama beberapa dekade ini.6

DEFINISI DAN KLASIFIKASI

Pada tahun 2009, konsensus International Working Group (IWG)
merekomendasikan definisi dan klasifikasi terbaru immune thrombocytopenia
(ITP). Terminologi lama “idiopathic thrombocytopenic purpura” atau “immune
thrombocytopenic purpura” digantikan dengan terminologi baru yaitu “immune
thrombocytopenia” yang didefinisikan sebagai kelainan perdarahan didapat yang
ditandai dengan trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/mm3) sebagai akibat
dari destruksi trombosit yang berlebihan maupun gangguan produksi trombosit.6,7
Berdasarkan rekomendasi tersebut, ITP juga diklasifikasikan menjadi: (1)
ITP newly diagnosed (jumlah trombosit <100.000/ mm3 yang berlangsung hingga 3
bulan), (2) ITP persisten (jumlah trombosit <100.000/mm3 yang berlangsung
hingga 3-12 bulan), dan ITP kronis (jumlah trombosit <100.000/mm3 yang
berlangsung hingga >12 bulan).6,7

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI

Berdasarkan etiologinya, ITP diklasifikasikan menjadi: (1) ITP primer, yaitu
ITP yang tidak diketahui penyebabnya dan (2) ITP sekunder, yaitu ITP yang
disebabkan oleh kelainan yang mendasari, antara lain: efek samping vaksinasi,
infeksi virus termasuk Hepatitis C dan human immunodeficiency virus (HIV),
sindrom Evans, Systemic Lupus Erythematosus (SLE), kelainan limfoproliferatif
dan obat-obatan tertentu.6
Trombositopenia pada ITP dapat disebabkan oleh destruksi trombosit
sebagai akibat dari terbentuknya autoantibodi terhadap trombosit (antibody-
mediated destruction of platelets) maupun menurunnya produksi trombosit sebagai
akibat dari terbentuknya autoantibodi terhadap megakariosit di sumsum tulang.8
Pada ITP terjadi disregulasi imun yang menyebabkan hilangnya toleransi
sistem imun terhadap antigen yang berada di permukaan trombosit dan
2
megakariosit. Sel T akan teraktivasi karena pengenalan oleh antigen spesifik-
trombosit pada antigen presenting cell (APC) dan menginduksi ekspansi sel B.
Kemudian sel B memproduksi autoantibodi spesifik terhadap glikoprotein yang
diekspresikan pada trombosit dan megakariosit. Trombosit di sirkulasi yang diikat
oleh autoantibodi tersebut akan melekat pada reseptor FC makrofag limpa,
sehingga terjadi penghancuran trombosit. Autoantibodi juga akan berikatan
dengan megakariosit dan mengakibatkan penghancuran megakariosit di sumsum
tulang, sehingga terjadi penurunan produksi dan imaturitas trombosit (Gambar 1).8

Gambar 1. Mekanisme disregulasi imun pada

immune thrombocytopenia (ITP).8
(A) produksi autoantibodi oleh sel B yang
diekspresikan pada trombosit & megakariosit,
(B) peningkatan penghancuran trombosit oleh
makrofag limpa, dan (C) penurunan produksi
trombosit.

DIAGNOSIS
Gambaran klinis ITP yang khas pada anak ditandai dengan timbulnya
perdarahan kulit dan mukosa (mucocutaneous bleeding) secara mendadak pada
anak yang tampak “sehat”. Pada sebagian besar kasus terdapat riwayat infeksi
virus terutama infeksi saluran nafas atas atau imunisasi MR/MMR yang terjadi
beberapa hari hingga beberapa minggu sebelumnya.9,10
Dari pemeriksaan fisis, sekitar 60% anak dengan ITP hanya didapatkan
perdarahan kulit berupa petekie, purpura, ekimosis atau hematoma, dan sebagian
kecil dapat disertai perdarahan mukosa berupa epistaksis, perdarahan gusi atau
sub konjungtiva.11,12 Hasil penelitian Yohmi et al. (2007) di RSCM menunjukkan

3
bahwa manifestasi perdarahan yang paling sering terjadi adalah petekie (89%),
episktaksis (18%), perdarahan mukosa mulut (12%), perdarahan subkonjungtiva
(8%), hematemesis/ melena (6%), dan hematuria (5%).13
Pemeriksaan darah tepi biasanya hanya menunjukkan gambaran
trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/mm3), meskipun pada sebagian besar
pasien dapat ditemukan trombosit imatur (megatrombosit). Pemeriksaan aspirasi
sumsum tulang tidak perlu dilakukan apabila gambaran klinis sangat mendukung
diagnosis ITP. Pemeriksaan aspirasi sumsum tulang juga tidak perlu dilakukan
sebelum terapi kortikosteroid atau splenektomi, maupun pada ITP yang tidak
respon terhadap terapi imunoglobulin intravena (IVIG). Pemeriksaan aspirasi
sumsum tulang diindikasikan pada kasus yang gambaran klinisnya tidak jelas atau
ITP yang tidak menunjukkan respon terapi dalam waktu 3 bulan atau lebih (ITP
persisten).14

TATALAKSANA ITP PADA ANAK

Tujuan utama terapi ITP bukan hanya untuk mencapai jumlah trombosit
yang “normal”, melainkan untuk meningkatkan jumlah trombosit agar tercapai
hemostasis yang adekuat sehingga dapat mengatasi perdarahan dan mencegah
terjadinya perdarahan selanjutnya. Pada tahun 2011, panduan praktis berbasis-
bukti oleh American Society of Hematology (ASH) telah merekomendasikan
tatalaksana awal ITP newly diagnosed pada anak dan dewasa (Tabel 1).14,15

Tabel 1. Tatalaksana lini-pertama pada anak dengan ITP 14,15

Regimen terapi yang
direkomendasikan
Anti-D intravena 50-75 µg/kg
Imunoglobulin intravena (IVIG)
dosis tunggal 0,8-1 g/kg
Prednisone 1-2 mg/kg/hari
selama maksimum 14 hari atau
4 mg/kg/hari selama 3-4 hari
Tanpa terapi (hanya observasi)
Rerata respon terapi Rerata waktu tercapainya Efek samping
pada pasien respon terapi
Respon terapi tercapai ³50% respon dalam 24 jam Nyeri kepala, demam,
pada 50-77% pasien menggigil, hemolysis, gagal
ginjal (sangat jarang)
Efektif pada >80% 1-2 hari Nyeri kepala, demam
pasien
Respon terapi tercapai 2-7 hari Perubahan suasana hari,
pada £75% pasien gastritis, risiko infeksi
tergantung dosis meningkat, perdarahan
lambung
Sekitar 2/3 anak Beberapa hari hingga 6 Mengurangi aktivitas fisik,
sembuh spontan bulan rasa cemas
dalam 6 bulan

4
 Pada anak dengan ITP newly dignosed tanpa perdarahan atau perdarahan
ringan (hanya berupa perdarahan kulit) saat diagnosis tidak diindikasikan
pemberian terapi.6,14,15 Hal tersebut didukung dengan data yang menunjukkan
bahwa dari 550 anak ITP (jumlah trombosit <20.000/mm3) tanpa atau dengan
perdarahan ringan saat diagnosis dan tidak diterapi hanya 0,6% yang mengalami
perdarahan dalam 28 hari selanjutnya, dan tidak ada satu anak pun yang
mengalami perdarahan intrakranial. Namun ada beberapa faktor yang perlu
dipertimbangkan dalam menentukan pemberian terapi, antara lain: kecemasan
orangtua, aktivitas anak dan jarak dengan pusat pelayanan kesehatan. Keputusan
untuk tidak memberikan terapi (hanya observasi) harus disertai edukasi kepada
orangtua pasien, yaitu menghindari prosedur tindakan invasif (misalnya cabut gigi)
dan obat tertentu yang dapat memperberat perdarahan (misalnya aspirin), serta
mengurangi aktivitas fisik anak.15
Apabila diputuskan untuk memberikan terapi, terapi standar lini-pertama
yang direkomendasikan pada ITP adalah IVIG dosis tunggal, kortikosteroid jangka
pendek atau imunoglobulin anti-D intravena.14,15 Divisi Hematologi Onkologi Anak
FKUI/RSCM telah membuat alur tatalaksana pasien ITP newly diagnosed pada
Algorithm
anak yang for Management
dapat digunakan of Newly
secara praktis (Gambar 2).16 Diagnosed ITP
ITP newly diagnosed

Perdarahan ringan Perdarahan mukosa atau

perdarahan berat
Obsrvasi *

Usia >12 bulan Usia £12 bulan

Trombosit >20.000/dl Trombosit £20.000/dl
Kortikosteroid IVIg atau Kortikosteroid
Rawat jalan Rawat inap Transfusi trombosit Transfusi trombosit

Bila tidak respon 2 Tidak respon

minggu
* Menghindari prosedur tindakan invasif dan obat tertentu Obat lini-kedua
yang dapat memperberat perdarahan, serta mengurangi
aktivitas fisik IVIG

Gambar 2. Alur tatalaksana pasien ITP newly diagnosed 16

Penggunaan IVIG (0,8-1 mg/kg dosis tunggal) dapat dipertimbangkan

apabila diperlukan peningkatan jumlah trombosit lebih cepat. Sedangkan
imunoglobulin anti-D hanya digunakan pada anak ITP dengan Rhesus (+) dan

5
belum dilakukan splenektomi, serta tidak diindikasikan pada anak dengan anemia
hemolitik autoimun.14,15

TERAPI KORTIKOSTEROID PADA ITP ANAK

Pada anak dengan ITP, kortikosteroid dapat membantu menurunkan
penghancuran trombosit dengan menekan produksi antibodi terhadap trombosit,
mempengaruhi reaktivasi sel-B dan sel-T, serta sitokin.17 Kortikosteroid yang
digunakan sebagai terapi ITP newly diagnosed, persisten maupun kronis pada
anak, antara lain: prednisone, metilprednisolon dan deksametason.
Kortikosteroid yang direkomendasikan sebagai terapi standar lini-pertama
pada ITP newly diagnosed adalah prednisone oral 1-2 mg/kg/hari selama 1-2
minggu dan tapering-off dalam 1-2 minggu atau prednisone oral dosis tinggi
jangka pendek (4 mg/kg/hari selama 3-4 hari). Regimen terapi ini terbukti
memberikan response rate (berupa peningkatan jumlah trombosit >50.000/mm3)
pada 75% kasus.14,15 Namun beberapa studi klinis menunjukkan bahwa terapi
prednisone dosis tinggi jangka pendek (4 mg/kg/hari selama 3-4 hari) dapat
meningkatkan response rate pada 72-88% kasus dalam 72 jam.18-20
Regimen terapi lainnya yaitu penggunaan metilprednisolon oral dengan
dosis 2 mg/kg/hari atau 60 mg/m2/hari (maksimal 80 mg/hari) selama 2 minggu
dan tappering-off dalam 1 minggu berikutnya. Metilprednisolon oral dapat juga
diberikan dengan dosis tinggi yaitu 4 mg/kg/hari (maksimal 180 mg/hari) dibagi 3
dosis selama 7 hari, dilanjutkan dengan 50% dosis pada minggu kedua dan
tappering-off pada minggu ketiga.14,15
Untuk meningkatkan jumlah trombosit lebih cepat dalam 24-48 jam pertama
dapat diberikan terapi kortikosteroid intravena. Pilihannya adalah menggunakan
metilprednisolon dosis tinggi (high dose methylprednisolone atau HDMP) intravena
pulse, yang diberikan dengan dosis tunggal 30 mg/kg/hari (maksimal 1 gram/hari)
dalam 30-60 menit selama 3 hari dan dilanjutkan dengan dosis 20 mg/kg/hari
selama 4 hari berikutnya. Regimen terapi tersebut dapat juga digunakan untuk ITP
persisten atau kronis. Namun dalam publikasi terbaru dilaporkan bahwa terapi ITP
dengan metilprednisolon secara intravena yang diberikan dalam 2 dosis ternyata
lebih cepat dan efektif meningkatkan jumlah trombosit terutama pada pasien
dengan jumlah trombosit <20.000/mm3 dibandingkan dengan dosis tunggal.21
6
 Pada ITP persisten atau kronis, terapi bertujuan untuk mempertahankan
jumlah trombosit yang dapat mencegah perdarahan selanjutnya dan
meminimalkan penggunaan terapi kortikosteroid yang berkepanjangan. Pilihan
regimen terapi kortikosteroid pada ITP persisten atau kronis dapat menggunakan
deksametason atau metilprednisolon jangka pendek.14,15
Regimen terapi yang direkomendasikan adalah metilprednisolon dosis tinggi
(high dose methylprednisolone atau HDMP) intravena pulse, yang diberikan
dengan dosis tunggal 30 mg/kg/hari (maksimal 1 gram/hari) dalam 30-60 menit
selama 3 hari dan dilanjutkan dengan dosis 20 mg/kg/hari selama 4 hari
berikutnya. Regimen terapi ini menunjukkan respon dalam 2-7 hari pada sekitar
60-100% kasus (Tabel 2).14,15

Tabel 2. Regimen terapi kortikosteroid pada anak dengan ITP persisten atau kronis 14,15

Regimen terapi yang
direkomendasikan
Metilprednisolon dosis tinggi
30 mg/kg/hari selama 3 hari
dilanjutkan 20 mg/kg/hari
selama 4 hari
Deksametason 28 mg/m2/hari
Rerata respon terapi Rerata waktu tercapainya Efek samping
pada pasien respon terapi
Respon terapi tercapai 2-7 hari Efek samping lebih berat
pada 60-100% pasien dibandingkan dengan
prednisone
Respon terapi tercapai 3 hari Gangguan tidur, perilaku
pada 80% pasien agresif, hipertensi, rasa
(penelitian pada anak cemas, gangguan
dan dewasa) konsentrasi, pneumonia,
nyeri, keletihan

Sebagai pilihan regimen terapi lainnya yaitu deksametason dengan dosis 28

mg/m2/hari yang menunjukkan respon dalam 3 hari pada 80% kasus. Regimen
terapi ini terbukti dapat meningkatkan dan mempertahankan jumlah trombosit
>50.000/mm3 selama 26 bulan pada sekitar 86% kasus. Namun efek samping
seperti gangguan tidur, perilaku agresif dan hilangnya konsentrasi sangat tidak
nyaman untuk pasien.14,15

RINGKASAN
Immune thrombocytopenia (ITP) pada anak biasanya ringan dan sebagian
besar dapat sembuh sendiri (self-limited) dalam 6-18 bulan setelah diagnosis.
Berdasarkan rekomendasi International Working Group (IWG) (2009), ITP
diklasifikasikan menjadi ITP newly diagnosed, persisten dan kronis.

7
 Pada anak dengan ITP newly dignosed tanpa perdarahan atau perdarahan
ringan (hanya berupa perdarahan kulit) saat diagnosis tidak diindikasikan
pemberian terapi. Apabila diputuskan untuk memberikan terapi, terapi standar lini-
pertama yang direkomendasikan pada ITP adalah IVIG dosis tunggal,
kortikosteroid jangka pendek atau imunoglobulin anti-D intravena.
Kortikosteroid yang direkomendasikan sebagai terapi standar lini-pertama
pada ITP newly diagnosed adalah prednisone oral 1-2 mg/kg/hari selama 1-2
minggu dan tapering-off dalam 1-2 minggu atau prednisone oral dosis tinggi
jangka pendek (4 mg/kg/hari selama 3-4 hari). Namun ada beberapa pilihan
regimen terapi kortikosteroid lain untuk ITP newly diagnosed, persisten atau kronis
pada anak yang telah diteliti dan digunakan selama beberapa dekade ini, antara
lain menggunakan metilprednisolon, metilprednisolon dosis tinggi (HDMP) atau
deksametason. Oleh karena itu, pemilihan regimen terapi kortikosteroid pada anak
dengan ITP perlu mempertimbangkan efikasi dan efek sampingnya.

KEPUSTAKAAN
1. Haroun ME, Afifi RA, Habib NM. Outcome of Different Treatment Regimens
Used in Newly Diagnosed ITP Pediatric Patients. Egyptian Pediatric
Association Gazette 2018;66:39–42.
2. Terrell DR, Beebe LA, Vesely SK, Neas BR, Segal JB, George JN. The
Incidence of Immune Thrombocytopenic Purpura in Children and Adults: A
Critical Review of Published Reports. Am J Hematol 2010;85(3):174–80.
3. Matzdorff A, Meyer O, Ostermann H, Kiefel V, Ebert W, Kühne T, Pabinger I,
Rummel M. Immune Thrombocytopenia – Current Diagnostics and Therapy:
Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH,
and DGTI. Oncol Res Treat 2018;41(suppl 5):1-30.
4. Kühne T, Buchanan GR, Zimmerman S, Michaels LA, Kohan R, Berchtold W,
et al. Intercontinental Childhood ITP Study Group; Intercontinental Childhood
ITP Study Group. A Prospective Comparative Study of 2540 Infants and
Children with Newly Diagnosed Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP)
from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J Pediatr
2003;143(5):605-8.

8
5. Cuker A, Neunert CE. How I Treat Refractory Immune Thrombocytopenia.
Blood 2016;128(12): 1547-1554.
6. Neunert CE, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L, Crowther MA. The
American Society of Hematology 2011 Evidence-Based Practice Guideline for
Immune Thrombocytopenia. Blood 2011;117(16):4190-4207.
7. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al.
2009. Standardization of Terminology, Definitions and Outcome Criteria in
Immune Thrombocytopenic Purpura of Adults and Children: Report from an
International Working Group. Blood 2009;113(11):2386-93.
8. Neunert CE. Current Management of Immune Thrombocytopenia. Hematology
2013:276-282.
9. Mantadakis E, Farmaki E, Buchanan GR. Thrombocytopenic Purpura After
Measles-Mumps-Rubella Vaccination: A Systematic Review of the Literature
and Guidance for Management. J Pediatr 2010;156(4):623-8.
10. Labarque V, Van Geet C. Clinical Practice: Immune Thrombocytopenia in
Paediatrics. Eur J Pediatr 2014;173(2):163-72.
11. Roganovic J. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Children. Acta Medica
Academica 2009;38(1):21-34.
12. Blanchette V, Bolton-Maggs P. Childhood Immune Thrombocytopenic Purpura:
Diagnosis and Management. Hematol Oncol Clin North Am 2010;24(1):249-73.
13. Yohmi E, Windiastuti E, Gatot D. Perjalanan Penyakit Purpura
Trombositopenik Imun. Sari Pediatri 2007;8:310-315.
14. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Maggs PB, Bussel JB, et al.
International Consensus Report on the Investigation and Management of
Primary Immune Thrombocytopenia. Blood 2010;115(2):168-186.
15. Neunert CE. Management of Newly Diagnosed Immune Thrombocytopenia:
Can We Change Outcomes?. Blood Advances 2017;1(24):2295-2301.
16. Sari TT. Immune Thrombocytopenic Purpura. Sari Pediatri 2018;20(1):58-64.
17. Zen M, Canova M, Campana C, Bettio S, Nalotto L, Rampudda M, Ramonda
R, Iaccarino L, Doria A. The Kaleidoscope of Glucocorticoid Effects on Immune
System. Autoimmunity Reviews 2011;10:305–310.
18. Blanchette VS, Luke B, Andrew M, Sommerville-Nielsen S, de Veber B, Gent
M. A Prospective, Randomized Trial of High-Dose Intravenous Immune
9
 Globulin G Therapy, Oral Prednisone Therapy, and No Therapy in Childhood
Acute Immune Thrombocytopenic Purpura. J Pediatr 1993;123:989–995.
19. Dickerhoff R, Ruecker A. The Clinical Course of Immune Thrombocytopenic
Purpura in Children: Who did not Receive Intravenous Immunoglobulins or
Sustained Prednisone Treatment. J Pediatr 2000;137:629–632.
20. Carcao, MD, Zipursky A, Butchart S, Leaker M, Blanchette VS. Short-Course
Oral Prednisone Therapy in Children Presenting with Acute Immune
Thrombocytopenic Purpura (ITP). Acta Paediatric Supplement 1998;424:71-74.
21. Turhan AB, Özdemir ZC, Bör O. Use of Single- or Two-dose Pulse Methyl
prednisolone in the Treatment of Acute Immune Thrombocytopenic Purpura.
Med Bull Sisli Etfal Hosp 2018;52(4):279–284.

10