MAKALAH BIOFARMASI DAN FARMAKOKINETIKA TERAPAN

BIOWAIVER ASIKLOVIR
(KELOMPOK 15)

Tugas ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas yang

diberikan oleh dosen Biofarmasi dan Farmakokinetik Terapan

Disusun oleh :
Intan Purnamasari 260112140530
Ardy Ferdiawan 260112140560
Sondang Feranika T. 260112140590
Utami Dini Andayani 260112140620
Prinka Ariesa 260112140622

PROFESI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2015
 KATA PENGANTAR

Segala puji bagi Allah SWT karena atas berkat karunia-Nya hingga

makalah ini dapat disusun dengan baik.

Kami tim penyusun membuat makalah ini sebagai tugas dari dosen

Biofarmasi dan Farmakokinetika Terapan lebih khusus lagi dengan tujuan untuk

memperbanyak ilmu pengetahuan kami.

Dalam makalah yang kami susun ini membahas mengenai biowaiver

asiklovir. Dan jika ditemukan kesalahan dalam penyusunan makalah ini, kami

mengharapkan adanya saran dan kritik dari pihak manapun demi terwujudnya

makalah yang baik.

Atas kerjasamanya dalam penyusunan makalah ini, kami mengucapkan

terima kasih.

Jatinangor, 17 Maret 2015

Penyusun

1
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ...…………..………………….………………………………… 1

DAFTAR ISI …………..……………………………..…………………………………. 2

1. PENDAHULUAN …….………………………………………………………….. 3

2. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………………………………….. 4

2.1 KARAKTERISTIK …………………………………………………… 4

2.1.1. INDIKASI ………………………………………………….…… 4

2.1.2, DOSIS DAN INDEKS TERAPI …………………………….… 5

2.1.3. TOKSISITAS …………………………..………………………. 5

2.2. SIFAT FISIKO-KIMIA ASIKLOVIR ....…………………………………. 6

2.3. FARMAKOKINETIK …………………………………………………. 7

2.4. BENTUK SEDIAAN ………….……………….………………………… 9

2.4.1. ASIKLOVIR TABLET …...……………………………………. 12

2.4.2. ASIKLOVIR KRIM …….……………………………………. 13

2.4.3. ASIKLOVIR INJEKSI …….…………………………...……… 14

2.4.4. ASIKLOVIR SALEP …….……………………………………. 14

3. PEMBAHASAN …..……………………….…………………………………..…. 16

4. KESIMPULAN …..……………………..…………………………………….…. 20

DAFTAR PUSAKA ……..………………………………………………..……… 22

2
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 PENDAHULUAN

Monografi biowaiver dari asiklovir berasal dari literatur dan kelarutan

serta disolusinya. Di dalam biowaiver ini kita dapat mengetahui resiko yang

mempengaruhi bioekivalensi untuk zat tambahannya. Termasuk dalam

formulasi obat baru maupun tidak, serta menjadi dasar utuk studi invivo dan

invitro yang dilihat dari biofarmasetikanya. Secara singkat, tujuannya adalah

untuk mengevaluasi semua yang bersangkutan berdasarkan data yang tersedia

dari sumber-sumber literatur untuk menilai risiko keputusan biowaiver dan

merekomendasikan apakah biowaiver yang disarankan atau tidak. Pendekatan

untuk merekomendasikan atau menyarankan agar keputusan biowaiver disebut

dalam baru-baru ini diterbitkan Pedoman dari Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO).

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 KARAKTERISTIK UMUM

Nama kimia untuk asiklovir adalah 2-amino-1,9-dihidro-9-[(2-

hidroksietoksi)metil]-6H-purin-6-1 atau 9-[922-hidroksietoksi)metil]-guanine.

Rumus molekul acyclovir yaitu C8H11N5O3, dengan berat molekul adalah 225,21

g/mol (Arnal, et. al. 2008).

Struktur Asiklovir

2.1.1 INDIKASI

Asiklovir digunakan secara oral untuk pengobatan dan pencehagan awal

dan berulang genital dan herpes labial, dan untuk pengobatan akut herpes

zoster untuk pengobatan varicella (cacar air) di imunokompeten individu

(Arnal, et. al. 2008).

4
2.1.2 DOSIS DAN INDEKS TERAPI

Dosis harian, baik secara oral maupun parenteral adalah 4 gram.

Pemakaian oral dengan dosis sampai 4800 mg/hari biasanya dapat ditoleransi

walaupun pengobatan dosis tinggi dengan asiklovir oral untuk herpes zoster

dapat menyebabkan efek samping. Beberapa pasien telah mengkonsumsi

hingga 100 kapsul dengan dosis 20 g asiklovir, tetapi tidak memiliki efek

samping yang jelas, hal ini mungkin karena keterbatasan kelarutan dan

penyerapan (Arnal, et. al. 2008).

2.1.3 TOKSISITAS

Neurotoksisitas dapat terlihat dengan penggunaan dosis tinggi pada pasien

dengan fungsi ginjal normal. Neurotoksisitas dapat mencakup koma,

kebingungan, delirium, ensefalopati, halusinasi, psikosis, kejang, atau tremor.

Efek samping neurologis biasanya terjadi dalam waktu 1-2 hari untuk

mencapai konsentrasi asiklovir maksimum dan mungkin tidak berkorelasi

langsung dengan konsentrasi serum asiklovir pada saat efek toksik muncul.

Dosis maksimum asiklovir untuk mencapai neorutoksisitas yaitu 4.5 mg/mL,

sedangkan dosis normal asiklovir adalah 0,4-2 mg/mL. Diare, mual dan

muntah, dan tingkat serum kreatinin tinggi dapat diamati dengan tingginya

tingkat plasma yaitu mencapai lebih dari 20 mg/mL, tetapi menurun ketika

dosis berkurang (Arnal, et. al. 2008).

Efek samping yang serius dari asiklovir neurologis dan/atau kejiwaan, hal

ini dilaporkan dari beberapa pasien dengan penggunaan injeksi dosis tinggi.

5
 Asiklovir memiliki kelarutan yang rendah dalam urin dan asiklovir kristal

dapat mengendap dalam tubulus ginjal jika kelarutan melebihi dalam cairan

intratubular, sehingga dapat menimbulkan disfungsi ginjal, gagal ginjal atau

anuria, tapi kristaluria ini kemungkinan besar terjadi hanya selama

penggunaan dosis besar secara parenteral. Semua efek samping tidak ada

kaitannya dengan penggunaan oral karena itu tidak sesuai dengan monografI

(Arnal, et. al. 2008).

2.2 SIFAT FISIKOKIMIA

Asiklovir (9-((2-Hidroksietoksi)metil)guanina) dengan rumus molekul

C8H11N5O3 memiliki berat molekul sebesar 225,21 g/mol. Asiklovir

mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% C8H11N5O3,

dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Asiklovir memiliki bentuk

serbuk hablur, putih hingga hampir putih, melebur pada suhu lebih dari 250oC

disertai penguraian. Asiklovir larut dalam asam klorida 0,1 N, agak sukar larut

dalam air, dan tidak larut dalam etanol. pKa dan pH masing-masing sebesar

2,27 dan 9,25. Metronidazol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat

(Departemen Kesehatan RI, 1995).

Asiklovir biasanya dalam bentuk terhidrasi dengan kadar air sebesar 5%

(USP, 2006). Bentuk anhidrat yang stabil dapat diperoleh dengan pengeringan

asiklovir terhidrasi pada suhu di atas 150oC. Bentuk asiklovir anhidrat

memiliki disolusi yang lebih buruk daripada bentuk hidratnya (Kristl et al.,

1996).

6
 Sediaan asiklovir yang dijual dipasaran umumnya memiliki dosis 200 mg

dan 400 mg. Namun beberapa negara jga memiliki sediaan asiklovir dengan

dosis 800 mg (FDA, 2007).

2.3 SIFAT FARMAKOKINETIKA ASIKLOVIR

Permeabilitas asiklovir diketahui sebesar 1,19 x 10-5 cm/s. Berdasarkan data

ini, menunjukkan bahwa permeabilitas asiklovir rendah (Salama, 2004).

Absorbsi asiklovir secara peroral berlangsung dengan lambat, tergantung

dari dosis dan luas didistribusikan ke tubuh dan jaringan organ. 50% melalui

cairan serebrospinal. Distibusi obat sebesar 10-30%. Waktu paruh berkisar 2-3

jam pada fungsi ginjal normal. Obat diekskresi melalui urin tanpa mengalami

perubahan (Kee and Evelyn, 1996). Secara terperinci, sifat farmakokinetika dari

obat asiklovir dapat dijelaskan sebagai berikut:

 Absorbsi

Penyerapan terjadi dengan mekanisme difusi pasif. Kadar konsentrasi plasma

maksimum terjadi pada 1,5 – 2,5 jam pemberian. Setelah beberapa pemberian

dosis, konsentrasi tetap dicapai dalam 1-2 hari. Beberapa studi menunjukkan

bahwa peningkatan dosis mengakibatkan menurunkan BA, hal ini disebabkan

area penyerapan yang terbatas pada gastrointestinal. Makanan tidak tampak

mempengaruhi tingkat absorbsi. Asiklovir bersifat konsisten mengikuti model

dua kompartemen; volume distribusi taraf mantap kira-kira sama dengan

volume cairan tubuh. Kadar plasma setelah dosis oral ialah 0,5 ug/ml setelah

dosis 200 mg dan 1,3 ug/ml setelah dosis 600 mg. pada pasien dengan fungsi

7
 ginjal normal, waktu paruh eliminasi kira-kira 2 ½ jam pada orang dewasa

dan 4 jam pada neonatus serta 20 jam pada pasien anuria (Steingrimsdottir,

2000).

 Distribusi

Asiklovir secara luas didistribusikan ke sebagian besar jaringan tubuh,

termasuk otak, ginjal, paru-paru, hati, jaringan jantung, otot, limpa, plasenta,

uterus, mukosa vagina dan sekresi, air mani, air liur, cairan ketuban, aqueous

humor dan cairan serebrospinal. Asiklovir menunjukkan minimal binding

protein (9-33%) pada kadar plasma untuk terjadinya terapeutik (AHFS Drug

Information, 2004).

 Metabolisme dan Eliminasi

Sebagian besar dosis asiklovir tunggal (62-91% dari dosis intravena)

diekskresikan melalui urin tanpa mengalami perubahan dengan mekanisme

filtrasi glomerular dan sekresi tubular dalam ginjal orang dewasa dengan

fungsi normal (lebih dari 80%). Aciclovir pada orang dengan ginjal normal

dimetabolisme di hati menjadi 9-(carboxymethoxy) metil] guanin (CMMG)

dan minimal 8-[(hidroksi-9- (2-hydroxiethoxy) metil]-guanine. CMMG dapat

ditemukan di dalam urin (Alpha-Pharmaceuticals, 1999).

8
2.3 KINERJA BENTUK SEDIAAN

Bioekivalensi Dalam Formulasi yang berbeda

Enam studi in vivo BE yang membandingkan antara produk obat dengan produk

obat inovator, Zovirax, telah teridentifikasi. Rincian penelitian ini disajikan pada

Tabel 4. Semua komparator menunjukkan hasil yang bioekuivalen dengan

formulasi generik.

Tabel 4 Studi Bioekivalensi Asiklovir Dalam Literatur

Selain itu, dalam beberapa Summary of Produtcs Charateristics (SmPCs)

produk obat dengan MA di DE, menunjukkan hasil yang sukses dalam studi in

vivo BE. SmPCs dari Asiklovir-CT 200/400/800 mg Tabletten menunjukkan studi

9
in vivo BE masing-masing tiga kekuatan tablet, sedangkan SMPC dari Virzin

200/400/800 dalam studi in vivo BE menunjukkan kekuatan efek yang baik pada

dosis 400 dan 800 mg. Semua studi ini digunakan kepada 20 relawan dan uji BE

didirikan menurut AUC, Cmax, dan Tmax.

Tabel 2. Keberadaan Eksipien Ditunjukkan Dalam IR Asiklovir Obat Sediaan

Padat Dengan Otorisasi Pemasaran (MA) Di Jerman (DE), Denmark (DK),

Finlandia (FI), Perancis (FR), Belanda (NL), Norwegia (NO ), Spanyol (ES) dan

Swedia (SE), z dan Jumlah Minimal dan Maksimal Keberadaan Eksipien Obat

Sediaan Padat dengan MA di Amerika Serikat

Eksipien

Dalam studi BE yang disebutkan di atas, ada berbagai eksipien yang

digunakan dalam formulasi. Asiklovir-CT tabletten mengandung selulosa,

crospovidone, magnesium stearat, natrium pati glikolat, laktosa (200 dan 400 mg

saja) dan silika (800 mg saja); Virzin mengandung selulosa; magnesium stearat

silika, natrium pati glikolat, pati (200 dan 400 mg saja), crospovidone (800 mg

10
saja) dan povidone (200 dan 400 mg saja), sedangkan Zovirax mengandung

aluminium magnesium silikat, selulosa, hypromellose, makrogol, magnesium

stearat, povidone, dan natrium pati glikolat; lihat juga Tabel 2.

Sebuah studi yang dilakukan dengan Caco-2 menunjukkan bahwa, dari

sembilan eksipien umum yang dipelajari, hanya sodium lauryl sulfat yang

menunjukkan dapat sedikit meningkatkan permeabilitas asiklovir, sedangkan

laktosa, hidroksipropil metil selulosa, Tween 80, propilen glikol, polietilen glikol

400, dioktil natrium sulfosuksinat, natrium EDTA dan rasa cherry anhidrat, itu

tidak berpengaruh pada permeabilitas.

Keberadaan eksipien yang ditunjukkan dalam asiklovir IR obat sediaan

padat dengan MA di Jerman (DE), Denmark (DK), Finlandia (FI), Perancis (FR),

Belanda (NL), Norwegia (NO), Spanyol (ES) dan Swedia (SE), ditunjukkan pada

Tabel 2. Selain itu, jumlah minimum dan maksimum dari eksipien terdaftar hadir

perunit dosis dalam bentuk padat produk obat oral dengan MA di Amerika

Serikat, yang diambil dari FDA.

Hal ini dapat diperkirakan bahwa produk obat yang memiliki MA di

negara-negara yang dilaporkan telah berhasil melewati in vivo BE studi. Di

Jerman, pengecualian dari demonstrasi BE in vivo yang ada untuk beberapa API

pada 1980-an dan 1990-an tidak diterapkan pada asiklovir. Demikian pula,

asiklovir tidak ada dalam daftar API dikecualikan demonstrasi tentang BE in vivo

untuk IR sediaan padat produk obat oral MA nasional hanya di Belanda.

11
 BENTUK SEDIAAN ASIKLOVIR

1. Acyclovir tablet

Tablet adalah sediaan bentuk padat yang mengandung substansi obat dengan atau

tanpa bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya, dapat diklasifikasikan

sebagai tablet kempa atau tablet cetak (USP, 2009).

Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan

pengisi. Berdasarkan metode pembuatan dapat digolongkan sebagai tablet cetak

dan tablet kempa. (FI IV, 1995)

Acyclovir tablet 200mg

Produksi PT Hexpharm Jaya Laboratories

Tablet Konvensional Biasa/Tablet Kempa Standar

Tablet yang dibuat atau dikempa dengan siklus kompresi tunggal yang biasanya

terdiri dari zat aktif sendiri atau kombinasi dengan bahan eksipien seperti:

 Pengisi (memberi bentuk dan menggenapkan bobot tablet), contoh: laktosa,

kalsium fosfat dibasa, dan selulosa mikrokristal

12
 Pengikat (memberi adhesivitas/kelekatan saat bertemu saluran pencernaan),

contoh: musilago amili, PVP, dan larutan gelatin.

 Desintegrator (mempermudah hancurnya tablet), contohnya CMC, starch.

Tablet ini biasanya dikehendaki untuk memberikan disintegrasi dan pelepasan

obat yang cepat.

2. Acyclovir Krim

Krim adalah bentuk sediaan setengah padat, mengandung satu atau lebih

bahan terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai (FI IV, 1995).

Definisi lainnya, krim merupakan sediaan semi solid kental, umumnya berupa

emulsi M/A (krim berair) atau emulsi A/M (krim berminyak) (The Pharmaceutical

Codex, 1994). Apabila sediaan ditujukan untuk penggunaan pada luka terbuka

yang besar atau pada kulit yang terluka parah, maka krim harus steril.Sediaan

harus memenuhi uji sterilitas (British Pharmacopoeia, 2009).

Clinovir Cream, Acyclovir 5%

Produksi PT Pharos

Sediaan krim digunakan terutama untuk Herpes simpleks labialis

13
3. Acyclovir Injeksi

Injeksi volume kecil adalah injeksi yang dikemas dalam wadah bertanda volume

100 ml atau kurang (FI IV, 1995).

Acyclovir Injeksi

Kelarutan sangat penting untuk pengembangan larutan yang dapat disuntikkan

baik secara intravena ataupun intramuscular. Bentuk amorf pada padatan lebih

larut dibandingkan bentuk kristalnya. Garam asam atau basa mempresentasikan

kelompok obat yang dapat mencapai kelarutan obat dalam air yang dibutuhkan.

pH larutan juga sangat mempengaruhi kelarutan dari sediaan injeksi, pengaturan

pH menggunakan buffer sangat dibutuhkan (Goeswin, 2009).

4. Acyclovir Salep Mata

Salep adalah sediaan setengah padat ditujukan untuk pemakaian topikal pada kulit

atau selaput lendir. Dasar salep yang digunakan sebagai pembawa dibagi dalam

14
empat kelompok yaitu dasar salep senyawa hidrokarbon, dasar salep serap, dasar

salep yang dapat dicuci dengan air dan dasar salep larut dalam air. Salep obat

menggunakan salah satu dari dasar salep tersebut (FI IV, 1995).

Salep mata adalah salep steril khusus untuk penggunaan pada mata, dapat juga

digunakan untuk memberikan efek pengobatan yang bervariasi pada bagian luar

dan tepi kelopak mata, konjungtiva, kornea dan iris. Perhatian yang khusus

dilakukan dalam penyiapannya (Ravin L.J. and Radebaugh G.W., 1990).

Zovirax 3% Acyclovir 4.5 g

Sediaan salep mata hanya digunakan untuk keratitis herpes simpleks

15
 BAB III

PEMBAHASAN

KELARUTAN (SOLUBILITAS)

Nilai D/S untuk pH yang berbeda ditunjukkan pada Tabel 1. WHO

merekomendasikan kekuatan dosis 400 mg memenuhi syarat sebagai sangat

mudah larut menurut semua Guidelines. Namun dalam beberapa pasar, kekuatan

dosis tertinggi adalah 800 mg, yang kriterianya tidak terpenuhi. Daftar model obat

esesnsial WHO telah mendaftarkan kekuatan dosis 200 mg untuk obat asiklovir.

Kebanyakan negara Eropa telah memiliki otorisasi pasar atau Marketing

Authorization (Mas) untuk bentuk sediaan oral lepas cepat dengan dosis 200 dan

400 mg, tetapi beberapa negara juga mempunyai MA untuk kekuatan 800 mg

(lihat Tabel 2). USA memiliki MA untuk sediaan oral lepas cepat dengan dosis

200, 400, dan 800 mg.

PERMEABILITAS

Rentang BA untuk asiklovir berkisar antara 10% sampai 30%, yang

menunjukkan, API (zat aktif) ini tidak sangat permeabel untuk sejumlah kecil

16
pengujian metabolisme menurut semua Guidelines. Data permeabilitas Caco-2

dan log nilai Poct mendukung kesimpulan tersebut.

KLASIFIKASI BCS

Menggabungkan data pada kelarutan dan permeabilitas, menurut semua

Guidelines, kekuatan dosis tablet 200 dan 400 mg termasuk BCS Kelas III.

Kasim, et al. juga mengklasifikasikan asiklovir sebagai BCS Kelas III, namun

klasifikasi mereka berdasarkan korelasi koefisien partisi dengan permeabilitas,

metode tidak didukung oleh HHS-FDA dan pihak berwenang lainnya karena

prediktabilitasnya yang terbatas. Lindenberg, et al. baru-baru ini mengadopsi

revisi WHO Guideline dan juga mengklasifikasikan asiklovir sebagai BCS Kelas

III. Wu dan Benet, menggunakan karakteristik disposisi API sebagai

perkiraan untuk permeabilitas, menempatkan asiklovir dalam Kelas III dari

Sistem Klasifisikasi Penempatan Obat Biofarmasetik atau Biopharmaceutics Drug

Disposition Classification System (BDDCS). Untuk pH dengan nilai 4,5 dan di

atasnya tablet dengan kekuatan dosis 800 mg menunjukkan rasio D/S di luar batas

250 mL. Jika 800 mg diambil sebagai kekuatan tablet tertinggi,

asiklovir akan diklasifikasikan dalam BCS Kelas IV.

RISIKO BAGI BIOINEQUIVALENCE DISEBABKAN OLEH EKSIPIEN

DAN / ATAU MANUFAKTUR

Satu laporan diidentifikasi dari interaksi eksipien, hanya menjadi studi in

vitro, dengan menggunakan Caco-2, dengan natrium laurylsulfate, dan efeknya

17
adalah terbatas. Untuk eksipien ditunjukkan pada Tabel 2 di atas, dapat diduga

bahwa mereka tidak menunjukkan pengaruh pada penyerapan asiklovir ketika

hadir dalam jumlah biasa; dicatat bahwa Tabel 2 diatas tidak termasuk natrium

laurylsulfate. Dari perspektif lebih umum, asiklovir tampaknya tidak menjadi API

yang kritis sehubungan dengan risiko bioinekivalensi : bukan salah satu contoh

tunggal bioinekivalensi yang teridentifikasi, sedangkan delapan studi BE in vivo

yang diidentifikasi berada di BE in vivo yang berbeda formulasi. Selain itu, 87

produk obat (dengan MA) telah diidentifikasi, yang dapat diasumsikan bahwa

studi BE in vivo telah berhasil, yang berisi berbagai macam komposisi

sehubungan dengan eksipien.

TEKNIK PENGGANTI UNTUK PENGUJIAN BIOEKIVALENSI IN VIVO

Satu laporan diidentifikasi dari interaksi eksipien, hanya menjadi studi in

vitro, dengan menggunakan Caco-2, dengan natrium laurylsulfate, dan efeknya

adalah terbatas. Untuk eksipien ditunjukkan pada Tabel 2 di atas, dapat diduga

bahwa mereka tidak menunjukkan pengaruh pada penyerapan asiklovir ketika

hadir dalam jumlah biasa; dicatat bahwa Tabel 2 diatas tidak termasuk natrium

laurylsulfate. Dari perspektif lebih umum, asiklovir tampaknya tidak menjadi API

yang kritis sehubungan dengan risiko bioinekivalensi : bukan salah satu contoh

tunggal bioinekivalensi yang teridentifikasi, sedangkan delapan studi BE in vivo

yang diidentifikasi berada di BE in vivo yang berbeda formulasi. Selain itu, 87

produk obat (dengan MA) telah diidentifikasi, yang dapat diasumsikan bahwa

18
studi BE in vivo telah berhasil, yang berisi berbagai macam komposisi

sehubungan dengan eksipien.

RISIKO PASIEN TERKAIT DENGAN BIOINEQUIVALENCE

Asiklovir memiliki indeks terapeutik yang luas. Asiklovir oral biasanya

ditoleransi baik, dan overdosis oral tidak memberikan efek samping yang serius.

Asiklovir oral tidak memiliki indikasi yang serius, dan jangkauan terapeutik

tampaknya cukup lebar untuk membuka kemungkinan untuk biowaiver

19
 BAB IV

PENUTUP

KESIMPULAN

1. Asiklovir tidak bisa tegas diklasifikasikan ke dalam BCS karena negara-

negara di dunia memiliki perbedaan kekuatan tablet asiklovir yang tertinggi di

pasar mereka, yang akan menyebabkan perbedaan klasifikasi BCS di negara

yang berbeda. Namun klasifikasi BCS dari API (zat aktif) sebenarnya bukan

tujuan tersendiri, Pertanyaan relevan yang dikemukakan adalah apakah

biowaiver ilmiah

2. Dibenarkan dan jika dibenarkan adakah memiliki pembatasan yang

diformulasikan? Hingga saat ini, FDA3 dan EMEA4 tidak melakukan

menerima biowaivers untuk BCS Kelas III dan BCS API (zat aktif) Kelas IV,

sehingga asiklovir jelas akan dikeluarkan dari pertimbangan untuk biowaiver

di yurisdiksi tersebut pada saat ini. Akan tetapi, baru-baru ini revisi dari WHO

Guidance memperpanjang kemungkinan persetujuan biowaiver untuk BCS

API (zat aktif) Kelas III dalam kondisi tertentu. Risiko produk obat asiklovir

bioinekivalensi tampaknya sangat rendah, asalkan produk obat oral asiklovir

lepas cepat hanya berisi bahan pengisi yang telah disetujui ICH atau negara

20
 terkait, misalnya yang disajikan pada Tabel 2 diatas, dan memenuhi kriteria

disolusi biowaiver. Juga, risiko pasien terkait dengan bioinekivalensi yang

secara tidak sengaja tidak terdeteksi oleh aplikasi uji BE in vitro dianggap

dapat diterima.

3. Bukti dominan menunjukkan bahwa biowaiver untuk produk obat oral

asiklovir lepas cepat dengan kekuatan sampai 800 mg dibenarkan, apabila: (a)

Produk tes hanya berisi eksipien dalam produk obat oral asiklovir disetujui

ICH atau negara terkait, misalnya seperti yang disajikan pada Tabel 2 diatas,

dan (b) komparator dan tes produk keduanya sangat cepat melarutkan, yaitu,

larutkan 85% dalam 15 menit atau kurang dari itu, dengan menggunakan alat

keranjang di 100 rpm atau dayung aparatus pada 50 rpm, dalam volume 900

ml atau kurang dari itu pada pH 1,2; pH 4,5; dan pH 6,8 buffer.

21
 DAFTAR PUSTAKA

Agoes, Goeswin. 2009. Sediaan Farmasi Steril. Bandung. Penerbit ITB.

AHFS Drug Information. 2004. American Society of Hospital Pharmacists

(AHFS). Bethesda, MD. pp 765–775.

Alpha-Pharmaceuticals. 1999. Alpha Aciclovir data sheet.

Arnal, J. 2008. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage

Forms: Aciclovir. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 97.

Arnal, J., I. Gonzalez-Alvarez, M. Bermejo, G.l. Amidon, H.E. Junginger, S.

Kopp, K.K. Midha, Y.P. Shah, S. Stavchansky, J.B. Dressman, and D.M.

Barends. 2008. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral

Dosage Forms: Aciclovir. Wiley InterScience. Journal of Pharmaceutical

Sciences, Vol.97, No.12.

British Pharmacopoeia Commision. 2009. British Pharmacopoeia 2009. Vol.3,

Stationery Office. London.

Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta.

Depkes RI.

FDA. 2007. Drugs@FDA: FDA approved drug products

22
Kee J. L and Evelyn R. H. 1996. Farmakologi :Pendekatan Proses Keperawatan.

Penerbit buku kedokteran. Jakarta

Kristl A, Srcic S, Vrecer F, Sustar B, Vojnovic D. 1996. Polymorphism and

pseudopolymorphism: Influencing the dissolution properties of the guanine

derivative aciclovir. Int J Pharm 139:231–235.

L.J. Ravin and G.W. Radebaugh. 1990. Remington’s Pharmaceutical Sciences

18th edition. Pennsylvania: Mack Publishing Company Easton.

Lund, W., 1994. The Pharmaceutical Codex.London.The Pharmaceutical Press.

Salama NN, Scott KR, Eddington ND. 2004. DM27, an enaminone, modifies the

in vitro transport of antiviral therapeutic agents. Biopharm Drug Dispos

25:227–236.

Siregar, C.J.S. dan S. Wikarsa. 2008. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet: Dasar-

Dasar Praktis. Jakarta. Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Steingrimsdottir H, Gruber A, Palm C, Grimfors G, Kalin M, Eksborg S. 2000.

Bioavailability of aciclovir after oral administration of aciclovir and its

prodrug valaciclovir to patients with leukopenia after chemotherapy.

Antimicrob Agents Chemother 44:207–209.

The United States Pharmacopeial Convention. 2008. The United States

Pharmacopoeia National Formulary 32nd Edition.

USP 27. 2006. The United States Pharmacopeia - The National Formulary. The

United States Pharmacopeial Convention Inc. Rockville MD: 2085.

23