PENDEKATAN DIAGNOSIS

PADA ANEMIA - II
dr. Yvonne Marthina, SpA
1
April 20, 2019
II
ANEMIA AKIBAT DESTRUKSI
ERITROSIT BERLEBIHAN
Thalassemia, Anemia Hemolitik
2
April 20, 2019
• Prinsip dasar suatu anemia hemolitik adalah penurunan RBC
survival <120 hari, baik melalui mekanisme intacorpuscular
(kelainan membran, enzim atau Hb), atau secara
extracorpuscular (melalui mekanisme imunologis maupun non
imunologis).

• Pendekatan diagnostik terhadap anemia hemolitik meliputi:

1. Evaluasi terhadap manifestasi klinis yang sugestif proses
hemolitik
2. Pemeriksaan laboratorium sugestif proses hemolitik
3. Pemeriksaan hematologi khusus untuk memastikan penyebab
terjadinya hemolisis secara tepat

Pendekatan Diagnostik pada

Anemia Hemolitik 3
April 20, 2019
• Etnis tertentu:
• Etnis afrika-amerika ≈ karier gen sickle sel anemia
• Etnis mediteranian ≈ thalassemia
• Etnis Yahudi ≈ defisiensi G6PD
• Usia: ikterus pada neonatus memiliki diferensial diagnosis yang
berbeda dengan ikterus pada anak
• Riwayat anemia, ikterus dan batu empedu pada keluarga
• Riwayat anemia dan hemoglobinuria setelah eksposur terhadap
obat tertentu
• Anemia yang persisten atau berulang disertai retikulositosis
• Anemia yang tidak responsif terhadap zat besi
• Persisten hiperbilirubinemia indirek
• Multiple gallstone
• Splenomegali

1. Manifestasi Klinis Sugestif

Proses Hemolitik 4
April 20, 2019
• Bukti percepatan katabolisme Hb akibat RBC survival
memendek:
1. Bilirubin indirek ↑
2. LDH serum ↑
3. Hemoglobinuria
4. Plasma haptoglobin ↓ (normal 128 ±25 mg/dL)
5. Hemosiderinuria
6. Urobilinogen feses dan urin ↑

• Bukti peningkatan eritropoiesis:

2. Pemeriksaan Laboratorium
sugestif Proses Hemolitik 5
April 20, 2019
• Bukti peningkatan eritropoiesis:
1. Retikulositosis
2. Normoblast di darah tepi ↑  MCV ↑ dan RDW ↑
3. MDT seri erytroid yang abnormal: sickle cell, target sel,
basofilic stippling, akantosit, sferosit, eliptosit, fragmented cell.
4. Hiperplasia eritroid di sumsum tulang
5. Ekspansi sumsum tulang akibat hemolisis kronik:
• Os frontale prominent
• Tulang pipi melebar
• Ruang intratrabekular melebar
• Os vertebrae bikonkaf

2. Pemeriksaan Laboratorium
sugestif Proses Hemolitik 6
April 20, 2019
1. Corpuscular defects
A. Membrane defects:
• MDT: sferosit, ovalosit, pyknosit, stomatosit
• Osmotic fragility
• Autohemolysis
B. Hemoglobin defects:
• MDT: sickle cell, target cells
• Sickling test
• Hb elektroforesis
C. Enzyme defects:
• Screening test for enzyme deficiencies
• Specific enzyme assays
2. Extracorpuscular Defects
• Direct antiglobulin test: IgG, C3 complement, both IgG and C3
3. Serological testing for unusual imune defects
• IgA induced hemolysis
• Flow cytometric analysis of red cells monoclonal antibodies

3. Pemeriksaan Laboratorium spesifik

untuk menegakkan Etiologi An. Hemolitik 7
April 20, 2019
II. 1
ANEMIA HEMOLITIK EC
CORPUSCULAR DEFECTS
8
April 20, 2019
 ANEMIA HEMOLITIK ec CORPUSCULAR DEFECTS

I. MEMBRAN DEFECTS II. ENZYME DEFECTS IV. CONGENITAL

1. Hereditary spherocytosis
2. Hereditary elliptocytosis
3. Hereditary
stomatocytosis
1. G6PD Deficiencies DYSERYTHROPOIETIC
2. 2,3-DPG mutase ANEMIA
3. Phospoglycerate kinase Tipe 1–4
4. Pyruvat kinase
5. ATP deficiencies

III. HEMOGLOBIN DEFECTS

A. Heme: Congenital erythropoietic porphyria
B. Globin:
1. Qualitative: Hemoglobinopathies, (eg.
Sickle cells anemia)
2. Quantitative: α- dan β- Thalassemia

Etiologi Anemia Hemotik ec

Corpuscular Defects 9
April 20, 2019
HEREDITARY SPHEROCYTOSIS
10
April 20, 2019
 • 75% kasus diturunkan secara
autosomal dominan;
25% lainnya disebabkan oleh carrier
state dan de novo mutation

• Insidens tertinggi di
Kaukasian 1:5000
• Patofisiologi: kelainan genetik
membran protein eritrosit
(spectrin)

Hereditary Spherocytosis
 • Temuan klinis + lab:
• Splenomegali
• Anemia hemolitik kronis
• Sferosit pada gambaran darah tepi
• Terapi:
• Splenektomi
• Suplementasi asam folat 1 mg/hari.

Hereditary Spherocytosis
G6PD DEFICIENCY
13
April 20, 2019
• G6PD berfungsi mereduksi NADP (glucose-6-
fosfat oksida) melalui proses detoksifikasi
radikal-radikal bebas dan peroksida

• Diturunkan melalui kromosom Sex

• Terjadi pada >200 juta jiwa

Defisiensi Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase (G6PD)
• Patofisiologi:
• Anemia hemolitik terjadi pada saat stress (infeksi
atau obat/makanan) yang meningkatkan respon
oksidasi dalam tubuh.
• Hb tereduksi membentuk Heinz bodies yang
menempel diluar eritrosit sehingga menyebabkan
hemolisis.

Defisiensi Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase (G6PD)
• Manifestasi klinis:
• Drug induced hemolitik: terutama dialami oleh
etnis Africa-American berupa acute self limiting
hemolytic anemia dengan Hb-uria. Diantara
episode serangan, Hb umumnya normal.

• Favasim: umumnya terjadi pada etnis

Mediteranian dan Cantonese; dapat menyebabkan
hemolisis akut yang life threatening dan
membutuhkan tranfusi segera.

Defisiensi Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase (G6PD)
• Manifestasi klinis:
• Neonatal jaundice: biasanya terjadi pada etnis
Mediteranian dan Cantonese. Bayi nampak pucat
dan ikterik, dark urine (+).
• Non-Spherocytosis Hemolytic Anemia (NSHA):
muncul sporadis, tingkat keparahan bervariasi,
retikulositosis, autohemolisis meningkat, sedikit
ikterik, splenomegali ringan

Defisiensi Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase (G6PD)
 18
April 20, 2019
 19
April 20, 2019
• Terapi:
• Pencegahan terhadap eksposur
• Edukasi terhadap keluarga, terutama mengenai diet anak dan
tanda klinis krisis hemolitik (dark urine, lethargy, fatigue,
jaundice).
• Tranfusi PRC pada Hb <7 g/dL atau persistent Hb-uria dengan Hb
<9 g/dL.
• Khusus untuk tipe NSHA:
• tranfusi PRC untuk mempertahankan Hb 8–10 g/dl + kelasi besi.
• Splenektomi diindikasikan jika terjadi hipersplenism atau anemia berat
yang kronis.
• Konseling genetis

Defisiensi Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase (G6PD) 20
April 20, 2019
THALASSEMIA
21
April 20, 2019
• Merupakan anemia herediter yang ditandai
oleh defisiensi pembentukan rantai globin
spesifik. Secara klinis ditandai oleh
hematopoiesis yang tidak efektif dan
peningkatan hemolisis.

• Tiap molekul Hb, merupakan suatu tetramer

yang terdiri atas 2 macam rantai globin.
Hb A tetramer
• Sintesis rantai globin α ditentukan oleh 4
gen (2 gen pada tiap kromosom 16).

• Thalassemia dibedakan menjadi:

• Thalassemia α (defisiensi rantai α)
• Thalassemia β (defisiensi rantai β)

Thalassemia 22
April 20, 2019
Sintesis rantai Globin
• Etiologi: delesi 1 gen atau lebih α- globin:
• Delesi 1 gen: silent carrier
• Delesi 2 gen: trait
• Delesi 3 gen: Hb H disease
• Delesi 4 gen: hydrops fetalis  tidak ada sintesis Hb A dan
Hb F  meninggal in utero atau segera setelah lahir

• Epidemiologi: Banyak diturunkan di etnis-etnis Asia

tenggara dan Afrika.

Thalassemia Alfa 24
April 20, 2019
• Tidak adanya 1-2 rantai α
• Sering X
a2 a1 a2 a1 X
a2 a1

• Asimptomatik – anemia ringan a2 a1 XX

a2 a1 X
a2 a1

• Tidak membutuhkan terapi

• Tidak adanya 3 rantai α (Hb H disease)

• Anemia mikrositik hipokrom (Hb 7-10) X
a2 a1

• Splenomegali XX
a2 a1

• Terdeteksi Hb H (β4) dan Hb Barts (δ4) 25%

• Tidak adanya 4 rantai α (Hydrops Fetalis)

• Tidak ada sintesis Hb A dan Hb F XX
a2 a1

• Non-viable XX
a2 a1

• Hb Barts (δ4) 80–100%

Thalassemia Alfa: Gejala Klinis

• Etiologi: mutasi titik pada 1-2 gen β-globin pada
kromosom 11

• Epidemiologi: banyak ditemukan di etnis-etnis

Mediteranian, Asia Tenggara dan Asia Timur.

• Secara genetis, β-Thalassemia dibedakan menjadi:

• βᵒ-thalassemia: sintesis rantai β tidak terdeteksi karena
mRNA-nya tidak terdeteksi
• β+-thalassemia: sintesis rantai β berkurang karena jumlah
mRNA-nya berkurang atau tidak berfungsi.

Thalassemia Beta 26
April 20, 2019
Defek sintesis rantai β  peningkatan eritropoiesis yang tidak
efektif  menyebabkan:
• Banyak eritoblast dihancurkan prematur
• Osteoporosis akibat ekspansi sumsum tulang
• Hepatomegali akibat hematopoiesis extramedular
• Rantai α diproduksi berlebihan  presipitasi intravaskular
• Dilated cardiomyopathy akibat anemia berat
• Keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan

Thalassemia Beta: Patofisiologi

• Anamnesis: pucat, gangguan pertumbuhan,
riwayat keluarga (+)
• PF:
• tampak anemis/pucat, ikterik
• Abnormal facies (prominence of malar
eminences, frontal bossing, depression of
nasal bridge, exposure to upper central teeth
• Hepatosplenomegali tanpa limfadenopati
• Gizi kurang/buruk
• Perawakan pendek
• Hiperpigmentasi kulit
• Pubertas terlambat, amenorea primer akibat
anemia kronis dan hemosiderosis

Thalassemia Beta: Klinis 28

April 20, 2019
• Lab:
• Anemia berat (Hb <4 g/dL) dengan gambaran mikrositik
hipokrom dan hemolisis (anisopoikilositosis, normoblast, sel
target, fragmentosit), RDW ↑, dapat terjadi lekopenia dan
trombositopenia akibat hipersplenism.
• Retic count ↑,
• Hb elektroforesis: Hb F atau HbA2 ↑
• Pungsi sumsum tulang: aktivitas eritropoiesis ↑ (eritroid
hiperplasia), mungkin megaloblastik akibat defisiensi folat.
• Fragilitas osmotik menurun
• Serum feritin meningkat

Thalassemia Beta: Laboratory Findings 29

April 20, 2019
• Lab Biokimia:
• Bilirubin indirek meningkat
• Disfungsi hati (lambat, terutama
saat terjadi sirosis hepatis)
• Disfungsi endokrin (GDS
meningkat, hipogonadism 
estrogen dan testosteron rendah,
hipotiroidism (TSH ↑)

• Cranial Xray: hair on end appearance

DD/: hemoglobinopati, anemia defisiensi besi, anemia

diseritropoietik kongenital

Thalassemia Beta: Laboratory Findings 30

April 20, 2019
1. Hiperplastik sumsum tulang (ekspansi sumsum tulang dengan
penipisan korteks tulang)  osteoporosis
2. Absorbsi Fe meningkat dan terjadi Iron Overload (terutama akibat
tranfusi berulang)  hemosiderosis
• Sirosis hepatis
• Gangguan endokrin (DM, hippotiroidism, hipogonadism,
hipoparatiroidism, hipopituitarism)
• Hiperpigmentasi kulit
• Hemokromatosis jantung  cardiomyopati  aritmia dan gagal jantung
3. Hipersplenism:
• Plasma volume expansion
• Shortened red cell life
• Leukopenia dan trombositopenia

Thalassemia Beta: Komplikasi 31

April 20, 2019
• Diit rendah besi dengan gizi seimbang

• Tranfusi PRC 10–15 mL/kgBB setiap 4 mggu untuk

mempertahankan kadar Hb >10 mg/dL
• Tranfusi pertama diberikan saat Hb <7 g/dL pada 2 kali
pemeriksaan berselang waktu 2 minggu atau Hb <7 g/dL
disertai gejala klinis
• Jika Hb <5 g/dL atau pernah ada kelainan jantung, tranfusi PRC
diberikan 5 mL/kgBB/kali disertai furosemid 1–2 mg/kgBB IV.

• Transplantasi sumsum tulang

Thalassemia Beta: Terapi 32

April 20, 2019
• Terapi kelasi besi diberikan jika feritin >1000 ng/mL dan
saturasi transferin > 50% atau sudah 10–20 kali tranfusi.

• Terapi kelasi besi:

• Desferioksamin 30–50 mg/kgBB/hari, 5–7 kali/minggu SK
selama 8–12 jam dengan syringe pump. KI: wanita hamil.
• Deferipron 75–100 mg/kg/hari dibagi 3 dosis pc
• Deferasiroks 20–30 mg/kg/hari dosis tunggal

• Terapi kombinasi desferioksamin dan deferipron

diberikan pada keadaan:
• Feritin >3000 ng/mKL yang bertahan selama 3 bulan
• Kardiomiopati akibat kelebihan besi

Thalassemia Beta: Terapi 33

April 20, 2019
 34
April 20, 2019
• Terapi splenektomi: dilakukan jika terdapat
hipersplenisme atau jarak pemberian tranfusi semakin
pendek.

• Terapi suportif lain:

• Asam folat 1 x 1 mg/hari
• Vit E 2 x 200 IU/hari
• Vit C 2–3 mg/kg/hari (maksimal 200 mg/hari)
• Suplementasi Ca dan vit D daily
• Imunisasi EPI lengkap

Thalassemia Beta: Terapi 35

April 20, 2019
• Monitoring pasien (follow up):
• 1x/bulan: CBC; dan fungsi hati+ginjal jika mendapat deferasirox
• Setiap 3 bulan: pemeriksaan antropometri, periksa feritin, LFT
• Setiap 6 bulan: PF lengkap termasuk Tanner staging, monitor
tumbuh kembang, pemeriksaan gigi
• 1x/tahun: fungsi jantung, endokrin dan oftamologi, viral serologi,
uji densitas tulang, psikososial support

• Penyebab kematian:
1. Gagal jantung kongestif
2. Aritmia jantung
3. Sepsis akibat peningkatan risiko infeksi post splenektomi
4. Multiple organ failure akibat hemosiderosis

Thalassemia Beta: Prognosis 36

April 20, 2019
• Klinis:
• Hb terjaga 7–10 mg/dL, tidak memerlukan tranfusi
• Ekspansi medular (+)  hepatosplenomegali dan anomali wajah (+)
• Risiko hipertensi pulmonal dan trombosis meningkat

• Terapi:
• Asam folat 1 mg/hari po
• Diet rendah besi
• Kelasi besi jika saturasi transferin ≥70% atau feritin >1000 ng/nL
• Evaluasi jantung, endokrin, densitas tulang 1x/tahun
• Tranfusi PRC hanya pada keadaan aplastic crises/infeksi akut (Hb <7
g/dL)

Thalassemia Beta intermedia 37

April 20, 2019
• Klinis:
• Asimptomatik (PF normal)
• Anemia mikrositik ringan ditemukan pada pemeriksaan darah rutin,
RDW normal, basofilic stippling (+)
• Kasus terkonfirmasi dengan Hb elektroforesis

Thalassemia Beta Minor 38

April 20, 2019
SICKLE CELL ANEMIA
39
April 20, 2019
• Merupakan kelainan Hb
yang paling sering
ditemukan pada etnis
African-American
(insidens Hb S trait 8%
populasi).

• Mutasi rantai globin

beta-6 (6 Glu  Val)

• Diturunkan secara
autosomal resesif

Sickle Cell Anemia

• Genotip homozigot (2 gen abnormal, SS) tidak
mensintesa Hb A  setelah masa infant, 75% Hb adalah
Hb S.

• Genotip heterozigot (1 gen abnormal) = sickle sel trait,

mempunyai Hb S 20–45%.

• Secara polymorphism, sickle sel trait mempunyai

perlindungan selektif terhadap malaria P. falciparum.

• Dapat terjadi pada individu yang sama dengan α-

thalassemia  lebih anemic.

Sickle Sel Anemia 41

April 20, 2019
• Manifestasi Klinis:
• Anemia sedang-berat pada SS dan S-βᵒ thalassemia, anemia
ringan pada SC atau S-β+ thalassemia.
• MCV normal pada SS, menjadi mikrositik jika concomitant
dengan thalassemia
• Retikulositosis
• Umumnya neutropenia, thrombosit N/↑
• MDT setelah masa infant menunjukkan polikromasi, nRBC,
dan target sel. Howel-Jolly bodies mengindikasikan
hypersplenism.
• LED rendah
• Hb elektroforesa: Hb S bermigrasi lebih lambat dari HbA

Sickle Sel Anemia 42

April 20, 2019
• Komplikasi:
• Vaso-Occlusive pain Event (VOE): demam,
eritema, bengkak dan nyeri fokal pada
tulang
• Acute chest syndrome (demam, batuk, nyeri
dada, takipnea, hypoxemia, wheezing) 
penyebab kematian tersering; insidens 24%,
terutama pada SS.
Etiologi: infeksi (tersering Mycoplasma,
Chlamidia), infark, atau emboli lemak.
• Stroke infark
• Priapism. Insidens 30-45% kasus, terutama
pada SS.
• Splenic sequestration
• Transient pure red cell aplasia

Sickle Cell Anemia

• Terapi:
1. Pencegahan dengan konseling genetik
2. Profilaksis infeksi: penisilin p.o sejak usia 3-4 bulan
seumur hidup.
• Usia <3 tahun 2 x 125 mg,
• Usia >3 tahun, 2 x 250 mg
3. Imunisasi lengkap EPI (termasuk PCV dan Hib) hingga
booster.
4. Tranfusi PRC pada kondisi akut/kronis atas indikasi
5. Induksi fetal Hb (Hb F) >20% dengan pemberian
hydroxyurea

Sickle Cell Anemia 44

April 20, 2019
• Sickle Cell Trait (heterozygous form) AS: umumnya
asimptomatik; pada MDT ditemukan sedikit target sel,
Hb elektroforesa: AS pattern (Hb A 55-60%, Hb S 35-
45%)

• Jenis-jenis hemoglobinopati yang lain:

• Hb C
• Hb E (lysin  glu di kromosom 26)
• Hb H (β4)
• Hb Barts (δ4)

Sickle Cell Anemia 45

April 20, 2019
II. 2
ANEMIA HEMOLITIK EC EXTRA-
CORPUSCULAR DEFECTS
46
April 20, 2019
 Anemia Hemolitik

Corpuscular Non-corpuscular

Sferositosis Autoimmune Hemolytic Anemia

Defisiensi G6PD Microangiopathic Hemolytic Anemia
Sickle Cell Anemia Infeksi
Thalassemia -
+
Coomb’s Test
Immune mediated
Autoimmune Hemolytic Anemia
hemolytic anemia
Non-Immune Microangiopathic Hemolytic Anemia
mediated Infection

ANEMIA HEMOLITIK
Uji antiglobulin direk
+
Anti-C3d
Patients RBCs Anti-IgG

Uji antiglobulin indirek

+ +
Patients serum RBCs Anti-IgG

Anti-Globulin (Coombs) Test

• Warm antibodies (Dimediasi IgG)
• Primer 45%
• Sekunder 40%
• Penyakit limfoproliferatif
• Connective tissue disease
• Penyakit infeksi
• Obat-obatan 15%

• Laboratory testing
• Anemia normositik / makrositik
• Sferositosis pada gambaran darah tepi

Autoimmune Hemolytic Anemia

• Terapi:
• Terapi penyakit primernya
• Prednison 1 mg/kg/day x 2 mggu  taper off
• Splenektomi
• Immunosuppressive agents (Rituximab)
• IVIG

• Tatalaksana menyerupai tatalaksana ITP

Autoimun Hemolitik Anemia

 • Microangiopathic Hemolytic Anemia  DD/:
• Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
• Hemolytic uremic syndrome (HUS)
• Disseminated intravascular coagulation (DIC)
• Vasculitis
• Malignant hypertension
• Metastatic neoplasm with vascular invasion
• Preeclampsia/HELLP syndrome of pregnancy

• Infeksi

Non-immune-mediated Hemolytic Anemia

Selamat Belajar!