Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici

acta neuropathol commun (2021) 9:96
https://doi.org/10.1186/s40478-021-01197-4

TINJAUAN
Akses terbuka

Mengidentifikasi efek degeneratif

dari trauma kepala berulang dengan neuroimaging:
tinjauan berorientasi klinis
Breton M. Asken1* dan Gil D. Rabinovici2

Abstrak
Latar Belakang dan Ruang Lingkup: Berbagai tingkat keparahan dan frekuensi trauma kepala dapat menyebabkan respons
patofisiologis akut dan kronis yang dinamis di otak. Perhatian yang meningkat pada efek jangka panjang dari trauma kepala, khususnya
trauma kepala berulang, telah memicu upaya baru-baru ini untuk mengidentifikasi biomarker neuroimaging dari proses penyakit yang
mendasarinya. Modalitas pencitraan seperti pencitraan resonansi magnetik struktural (MRI) dan positron emission tomography (PET)
adalah yang paling dapat diterapkan secara klinis mengingat penggunaannya dalam diagnosis dan diferensiasi penyakit
neurodegeneratif. Dalam beberapa tahun terakhir, para peneliti telah menargetkan kelompok trauma kepala berulang dengan harapan
mengidentifikasi biomarker in vivo untuk perubahan biologis yang mendasari yang pada akhirnya dapat meningkatkan diagnosis
ensefalopati traumatis kronis (CTE) pada orang yang hidup. Populasi ini paling sering mencakup atlet olahraga tabrakan (misalnya,
sepak bola Amerika,
tinju) dan veteran militer dengan paparan ledakan tingkat rendah yang berulang. Kami memberikan tinjauan berorientasi klinis
data neuroimaging dari kohort trauma kepala berulang berdasarkan MRI struktural, FDG-PET, Aÿ-PET, dan tau-PET. Kami
melengkapi ulasan dengan dua laporan pasien dari neuropatologi, orang dewasa dengan gangguan klinis dengan trauma kepala
berulang
sebelumnya yang menjalani MRI struktural, FDG-PET, Aÿ-PET, dan tau-PET di samping pemeriksaan klinis komprehensif
sebelum kematian.

Tinjauan Kesimpulan: Perbandingan tingkat kelompok dengan kontrol tanpa trauma kepala yang diketahui telah mengungkapkan
perbedaan volume regional yang tidak konsisten, dengan kemungkinan kecenderungan untuk struktur temporal medial, limbik, dan
subkortikal (talamus, corpus callosum). Frekuensi dan keparahan yang lebih besar (yaitu, panjang) dari cavum septum pellucidum
(CSP) diamati pada kohort trauma kepala berulang dibandingkan dengan kontrol yang tidak terpapar. Masih belum jelas apakah
CSP memprediksi proses neurodegeneratif tertentu, tetapi kehadiran CSP harus meningkatkan kecurigaan bahwa gangguan klinis
setidaknya sebagian disebabkan oleh paparan trauma kepala individu (terlepas dari penyakit yang mendasarinya). Pencitraan PET
juga belum mengungkapkan pola metabolisme atau molekuler prototipikal yang terkait dengan trauma kepala berulang atau prediksi
CTE berdasarkan radiotracer yang paling banyak dipelajari. Mengingat berbagai sindrom klinis dan patologi neurodegeneratif yang
diamati pada sekelompok orang dewasa dengan trauma kepala berulang sebelumnya, MRI struktural dan pencitraan PET mungkin
masih berguna untuk diagnosis banding (misalnya, menilai dugaan penyakit Alzheimer).

Kata kunci: Ensefalopati traumatik kronis, Sindrom ensefalopati traumatis, Cedera otak traumatis, Trauma kepala
berulang, Gegar otak, Neuroimaging, Positron emission tomography, Magnetic resonance imaging, Penyakit
neurodegeneratif

*Korespondensi: breton.asken@ucsf.edu pengantar

1
Departemen Neurologi, Pusat Memori dan Penuaan, Institut Weill untuk Ilmu Paparan trauma kepala seumur hidup merupakan faktor
Saraf, Universitas California, San Francisco, 675 Nelson
risiko berbagai penyakit neurodegeneratif termasuk
Rising Lane, Suite 190, San Francisco, CA 94143, AS
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson, amyotrophic lateral.

© Penulis 2021. Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan
penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai
dengan aslinya penulis dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi
pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk
materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan
oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak
cipta.
Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (http://creativeco
mmons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk data tersebut.
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
sklerosis, dan ensefalopati traumatik kronis (CTE)
[1–8]. CTE adalah satu-satunya penyakit neurodegeneratif yang
terjadi hampir secara eksklusif pada individu dengan paparan
trauma kepala berulang sebelumnya, yang sering dipertahankan
dalam konteks olahraga tabrakan dan/atau dinas militer.
Sebaliknya, sebagian besar individu dengan penyakit eratif
neurodegen non-CTE tidak memiliki riwayat pajanan trauma kepala
yang terdokumentasi, terutama yang berulang. Neuroimaging
memainkan peran kunci dalam menginformasikan diagnosis
diferensial dari penyakit neurodegeneratif yang dicurigai, tetapi
peneliti sejauh ini kurang berhasil mengidentifikasi biomarker
pencitraan diagnostik yang spesifik untuk CTE pada orang dewasa yang pmaatosliohghi ikduspu. t pada pasien yang hidup. Seperti yang akan kita
Beberapa teknik neuroimaging canggih telah membantu dengan
cepat memajukan pemahaman kita tentang patofisiologi penyakit,
meskipun hanya sedikit yang digunakan secara klinis. Pencitraan
resonansi magnetik struktural (MRI) secara rutin dilakukan dalam
pengaturan klinis untuk menyingkirkan penyebab non neurodegeneratif (misalnya, protein translocator, atau TSPO-PET) [15] atau kehilangan
dari gangguan klinis seperti lesi massa dan stroke, tetapi juga
memberikan representasi topografi dari pola atrofi. Dalam beberapa
kondisi generatif neurode, pola atrofi cukup sensitif dan spesifik
sehingga meningkatkan kepastian diagnostik sindrom seperti
demensia tipe Alzheimer [9-11], subtipe afasia progresif primer [12],
dan varian perilaku demensia frontotemporal [13]. Namun, kehilangan
volume nyata yang dapat diamati pada MRI struktural dianggap
mewakili kulminasi dari proses kompleks dari kesalahan lipatan dan
deposisi protein, fungsi disfungsi neuronal dan glial, dan akhirnya
kehilangan sinaptik dan neuronal.
Interpretasi MRI struktural juga dapat diperumit oleh keterbatasan
pemrosesan gambar. Visualisasi struktur otak dan kuantifikasi
volume melalui MRI terjadi secara tidak langsung melalui pengukuran
sifat fisik-kimia yang mendasari jaringan otak. Ada risiko inheren
untuk mengatribusikan perbedaan kelompok dengan perubahan
struktural yang sebenarnya ketika potensi pembaur lainnya seperti
perfusi jaringan atau variabilitas kadar air juga secara signifikan
mempengaruhi hasil pengukuran [14].
Teknik pencitraan lain seperti positron emission tomography (PET)
memberikan peluang untuk mendeteksi bukti patofisiologi penyakit
di bagian hulu degenerasi dan berpotensi sebelum timbulnya gejala
pada individu yang berisiko penyakit neurodegeneratif.
Pencitraan PET digunakan secara klinis untuk mengukur perubahan
metabolisme otak atau beban dan distribusi plak Aÿ dan kusut tau
menggunakan pelacak radiolabel. Serapan fuorodeoxyglucose (FDG)
adalah penanda aktivitas sinaptik dan metabolisme otak. Ada
penelitian terbatas yang menerapkan FDG-PET pada kasus trauma
kepala berulang atau dugaan CTE. Radiotracer juga telah
dikembangkan untuk mengikat plak Aÿ dan kusut tau. Pelacak Aÿ
yang paling sering digunakan dalam praktik klinis termasuk Flor
betapir, Florbetaben, dan Flutemetamol. Tentang tau
Halaman 2 dari 17
PET, studi kecil awal kasus trauma kepala berulang menggunakan
pelacak FDDNP, yang memiliki keterbatasan signifikan, termasuk
pengikatan nonselektif ke beberapa agregat protein yang tidak larut
(misalnya, Aÿ, tau, protein prion dan lainnya), rasio signal-to-noise
yang rendah, dan reproduktifitas yang buruk di seluruh pusat.
Flortaucipir, pelacak PET tau yang paling banyak dipelajari,
dikembangkan untuk mengikat flamen heliks berpasangan tau yang
membentuk neurofbrillary tangles (NFTs) di AD. Penelitian AD telah
dengan cepat memfasilitasi pengembangan dan terjemahan klinis
dari radiotracer Aÿ dan tau PET. Bersama-sama, pelacak PET ini
pada dasarnya dapat mengkonfirmasi keberadaan plak AD dan
diskusikan nanti, kegembiraan awal atas potensi utilitas pelacak PET
tau untuk mengidentifikasi patologi tau CTE telah secara signifikan
berkurang dalam beberapa tahun terakhir. Pelacak PET lain yang
mendeteksi proses penyakit penting seperti peradangan saraf
sinaps saat ini memiliki data yang relatif sedikit pada populasi trauma
kepala berulang.
Prevalensi CTE yang diduga lebih tinggi pada orang dewasa
dengan gangguan klinis dengan paparan trauma kepala berulang
telah memotivasi upaya yang menargetkan populasi ini. Sindrom
ensefalopati traumatis (TES) mengacu pada manifestasi klinis
perubahan kognitif dan/atau neurobehav ioral pada individu dengan
paparan trauma kepala berulang [16, 17]. Kriteria penelitian untuk
TES direvisi pada tahun 2021 [17] dan memerlukan paparan
"substansial" terhadap benturan kepala berulang dari olahraga
tabrakan, dinas militer, atau penyebab lain untuk memenuhi syarat
untuk diagnosis. Harus ada kognitif yang dominan (memori episodik
dan/atau fungsi eksekutif) dan/atau sindrom neurobehavioral
(eksplosif, impulsif, marah, dll.). Gejala harus progresif dan tidak
sepenuhnya dijelaskan oleh kondisi neurologis, psikiatri, atau medis
lain, meskipun kecurigaan kondisi komorbiditas (misalnya, penyakit
degeneratif neuro lain) tidak eksklusif. Tingkat kepastian sementara
ditetapkan berdasarkan tingkat paparan benturan kepala dan
manifestasi gejala spesifik - "Menyarankan CTE", "Kemungkinan
CTE", atau "Kemungkinan CTE".
Biomarker cairan dan neuroimaging tidak menjadi faktor dalam
kriteria diagnostik penelitian ini untuk TES karena kurangnya data
yang tersedia yang menunjukkan hubungan spesifik dengan patologi
CTE. "TES dengan defnite CTE" hanya dapat didiagnosis dengan
otopsi.
Kriteria TES awalnya dirancang untuk memaksimalkan kepekaan
terhadap spesifisitas terhadap patologi CTE yang mendasarinya.
Kriteria sebelumnya [16] termasuk beberapa gejala inti dan
pendukung juga diamati pada frekuensi yang relatif tinggi di antara
orang dewasa tanpa paparan trauma kepala berulang atau penyakit
neurodegeneratif (misalnya, depresi, kecemasan, sakit kepala) [18,
19]. Perubahan pada pencitraan saraf struktural (misalnya, cavum
septum pellucidum) atau pencitraan PET dari plak Aÿ dan kusut tau
sebelumnya diusulkan untuk
Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96

Halaman 3 dari 17

menginformasikan kemungkinan bahwa CTE adalah penyebab
TES. Namun, korelasi neuroimaging dari trauma kepala berulang,
dengan atau tanpa dugaan CTE, tetap tidak lengkap. Secara
khusus, penelitian terbaru menunjukkan bahwa usulan
penggunaan pelacak tau PET yang tersedia saat ini untuk
meningkatkan kepastian diagnostik CTE adalah prematur.
Sejumlah besar artikel ulasan yang berfokus pada pencitraan
saraf dari trauma kepala berulang mencerminkan minat ilmiah
dalam membangun biomarker neuroimaging CTE atau efek
neurodegeneratif lainnya dari trauma kepala berulang [20-29].
Ada dua konsep kunci yang harus ditekankan ketika meninjau
dan menafsirkan literatur ini: 1) memahami dengan jelas definisi,
frekuensi, tingkat keparahan, dan waktu paparan trauma kepala
dalam studi tertentu, dan 2) menahan godaan untuk mengasumsikan
bahwa temuan neuroimaging dalam kohort trauma kepala
berulang mencerminkan biomarker khusus untuk CTE.
Meskipun CTE sangat terkait dengan paparan trauma kepala
berulang [30, 31], CTE hanya satu kemungkinan hasil
neurodegeneratif dari trauma kepala berulang dan sering ada
dengan patologi lain, seperti plak Aÿ, alpha-synuclein,
proteinopati TDP-43, dan penghalusan materi putih [5, 32].
Dengan kata lain, hubungan CTE dengan trauma kepala berulang
sebelumnya sangat banyak
lebih kuat dari hubungan trauma kepala berulang dengan
CTE yang mendasarinya.
Lingkup Tinjauan dan Terminologi Terkait
Di sini kami memberikan gambaran tentang MRI struktural dan
data neuroimaging PET dari populasi trauma kepala berulang,
dengan fokus pada literatur yang diterbitkan dalam waktu sekitar
5 tahun terakhir. Kami memilih untuk menyoroti MRI struktural
dan PET mengingat aplikasi klinis langsungnya.
Data dari modalitas neuroimaging canggih seperti diffusion tensor
imaging (DTI), MRI fungsional, perfusi serebral, dan modalitas
lainnya memajukan pemahaman kita tentang patofisiologi trauma
kepala berulang. Namun, modalitas ini saat ini memiliki jejak klinis
minimal dan sebagian besar tidak divalidasi untuk menginformasikan
diagnosis banding.
"Trauma kepala" mewakili spektrum klinis yang rumit
yang mencakup trauma asimtomatik hingga simtomatik.
Tabel 1 menjelaskan klasifikasi istilah yang umum digunakan
dalam penelitian trauma kepala seperti yang diterapkan dalam
ulasan ini. Kami memfokuskan tinjauan kami pada populasi trauma
kepala berulang, yang kami definisikan oleh individu yang
terpapar, minimal, terhadap benturan kepala yang berulang dan
asimtomatik
(yaitu, trauma "subconcussive" tanpa dapat diamati atau dilaporkan.

Tabel 1 Terminologi trauma kepala

Terminologi trauma kepala Definisi dan konteks tipikal

Cedera Otak Traumatis (TBI) Cedera simtomatik sering membutuhkan adanya kehilangan kesadaran (LOC) atau pasca trauma
amnesia (PTA)
Digambarkan secara kasar sebagai “ringan”, “sedang”, atau “berat” berdasarkan durasi LOC atau PTA atau menggunakan Glasgow
Skor Skala Koma
Lebih umum diterapkan dalam studi populasi sipil dalam pengaturan departemen darurat atau militer
anggota layanan dan veteran daripada di pengaturan trauma kepala terkait olahraga
Gegar Cedera simtomatik sering dianggap dapat dipertukarkan dengan "TBI ringan"
Dalam pengaturan olahraga, diagnosis gegar otak sering dibuat tanpa LOC atau PTA yang didokumentasikan, tetapi berdasarkan
adanya gejala terkait trauma kepala lainnya seperti sakit kepala, pusing, keseimbangan yang buruk, mual, atau kelainan
gerakan mata, antara lain
Contoh "mendapatkan bel berbunyi", "melihat bintang", atau "membersihkan sarang laba-laba" biasanya memenuhi syarat untuk gegar otak
diagnosis
Trauma Subconcussive Benturan kepala tanpa gejala biasanya terjadi dalam konteks olahraga tabrakan
Dalam olahraga tabrakan seperti sepak bola Amerika, atlet dapat mempertahankan puluhan ribu asimtomatik, subkon
benturan kepala yang mengganggu selama karier bermain yang diperpanjang
Dalam pengaturan militer, prajurit mungkin mengalami paparan subconcussive dalam bentuk pengulangan
paparan ledakan atau kegiatan pelatihan (misalnya, pelatihan pelanggaran atau pertempuran) tanpa gejala klinis akut yang
terkait

Traumatic Encephalopathy Syndrome (TES) Kriteria penelitian yang diusulkan untuk mengklasifikasikan gejala kognitif dan neurobehavioral diyakini terkait
dengan trauma kepala berulang dan dengan onset biasanya bertahun-tahun setelah paparan trauma kepala terakhir
Kriteria diagnostik TES memiliki sensitivitas tinggi tetapi spesifisitas rendah terhadap neuropatologi CTE yang mendasarinya
Dalam ulasan ini, "TES" mengacu pada populasi penelitian yang didefinisikan oleh gejala klinis dalam konteks sebelumnya
trauma kepala berulang, tanpa dugaan neuropatologi CTE yang mendasarinya

Ensefalopati Traumatik Kronis (CTE)
Perubahan neuropatologis ditemukan di otak berdasarkan kriteria diagnostik konsensus (protein tau terfosforilasi
agregat di neuron di sekitar pembuluh darah di kedalaman sulkus kortikal)
Diagnosis CTE dibuat independen dari gejala pasien selama hidup
Dalam ulasan ini, "CTE" hanya mengacu pada populasi penelitian dengan bukti neuropatologi CTE yang dikonfirmasi secara
otopsi

Beberapa istilah kurang konsensus dan masih ada kontroversi mengenai karakterisasi yang optimal. Definisi ini diterapkan dalam manuskrip tetapi mungkin tidak secara langsung tumpang
tindih dengan penggunaan dalam pengaturan cedera otak lainnya
Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96 Halaman 4 dari 17

gejala akut). Biasanya, populasi ini adalah atlet olahraga benturan

kekhawatiran tentang karakterisasi paparan yang tidak akurat,
saat ini atau mantan yang terkena hingga puluhan ribu pukulan
meskipun diskusi biasanya berfokus pada peningkatan akurasi
kepala tanpa gejala sepanjang karier bermain, atau anggota
perkiraan paparan pada trauma kepala kohort mereka sendiri.
militer yang terkena paparan ledakan berulang kali. Kelompok-
Diperdebatkan, masalah ini sama relevannya untuk mengidentifikasi
kelompok ini secara inheren berisiko tinggi mengalami beberapa
kelompok kontrol yang sesuai. Kuesioner skrining yang
kejadian simtomatik, seringkali TBI ringan atau gegar otak, di
menanyakan tentang cedera otak sebelumnya dapat sangat tidak
samping pukulan asimtomatik berulang. Penelitian lain telah
sensitif dan jarang menanyakan partisipasi seumur hidup dalam
berfokus pada
aktivitas berisiko tinggi seperti olahraga tabrakan [38]. Banyak
hasil neuroimaging akut dan kronis dalam kelompok yang
kuesioner juga memerlukan LOC atau PTA untuk suatu peristiwa
ditentukan oleh kejadian TBI simtomatik yang terpisah. Kadang-
agar memenuhi syarat sebagai cedera otak. Oleh karena itu ada
kadang, studi semacam itu menggabungkan kelompok "TBI
kemungkinan besar bahwa banyak kelompok "kontrol" yang
berulang" yang didefinisikan dengan memiliki lebih dari satu TBI
digunakan dalam studi ini termasuk beberapa individu dengan
yang bergejala.
paparan trauma kepala yang lebih ringan (misalnya, gegar otak
Populasi tersebut berbeda dari yang disorot dalam ulasan kami
tanpa LOC atau PTA) atau dampak asimtomatik berulang, terutama
berdasarkan tidak adanya trauma berulang, tanpa gejala, yang
jika diambil dari kohort
saat ini diyakini lebih kuat terkait dengan TES dan CTE.
studi yang ada yang tidak direkrut secara eksplisit untuk dijadikan
sebagai kontrol yang tidak terpapar dibandingkan dengan kelompok
trauma kepala berulang. Pencantuman kelompok pembanding
Dalam kebanyakan kasus, studi trauma kepala berulang yang
dengan peserta yang memiliki paparan trauma kepala sebelumnya
dirujuk mencakup individu yang memenuhi kriteria paparan
dapat mengurangi kemungkinan mengidentifikasi perbedaan yang
minimum yang diusulkan dalam diagnosis penelitian TES [17].
signifikan dalam berbagai hasil neuroimaging. Namun, kontrol yang
Kami
cocok pada variabel trauma non-kepala juga menghadirkan
mencadangkan penggunaan "TES" untuk populasi yang
tantangan karena kelompok berisiko tinggi seperti atlet elit mungkin
didefinisikan oleh gejala klinis dalam konteks paparan trauma
secara tidak proporsional mencakup individu dengan
kepala berulang sebelumnya, tanpa praduga patologi CTE yang
sosiodemografi, faktor kepribadian (misalnya, perilaku pengambilan
mendasari yang diketahui. “CTE”
risiko), dan kekuatan kognitif (misalnya, kemampuan visuospasial
akan digunakan ketika mengacu pada perubahan
atau kecepatan pemrosesan) yang tidak mewakili populasi umum.
neuropatologis yang ditemukan di otak pada otopsi per
rekomendasi diagnosis konsensus [33], tanpa anggapan
manifestasi klinis tertentu.

Tantangan Umum dan Keterbatasan

Penelitian Saat Ini
Memvalidasi modalitas neuroimaging sebagai biomarker CTE saat
ini memiliki tantangan yang signifikan. Kriteria diagnostik yang ada
ditujukan untuk mengidentifikasi orang dewasa yang hidup dengan
CTE yang mendasari cenderung menangkap banyak pasien "positif
palsu" mengingat penekanan kriteria pada sensitivitas daripada
spesifisitas. Paparan trauma kepala berulang menempatkan
individu pada risiko CTE yang lebih tinggi, tetapi sebagian besar
tidak akan berkembang menjadi CTE, sehingga penelitian kohort
yang ditentukan oleh paparan saja mungkin tidak memiliki tingkat
CTE yang tinggi. Autopsi saat ini merupakan satu-satunya standar
emas untuk mengembangkan biomarker CTE, dan kasus CTE
dengan data klinis dan neuroimaging antemortem sangat jarang
[34-37].
Ada juga sedikit penelitian yang secara langsung membandingkan
pasien dengan dan tanpa trauma kepala sebelumnya dengan fitur
kognitif dan neurobehavioral dari kriteria TES yang diusulkan,
yang
dapat membantu memperjelas profil sindrom dengan spesifisitas
yang lebih besar untuk penyakit neurodegeneratif terkait trauma kepala, s e p e r ti C T E .
Variabilitas dalam perolehan data paparan trauma kepala
juga mempersulit interpretasi literatur saat ini.
Kebanyakan studi neuroimaging dari kohort trauma kepala
berulang menarik perbandingan baik secara klinis normal atau
MRI struktural
Perbedaan Volume Otak Terkait dengan Kepala
Berulang trauma
Trauma kepala dapat mengakibatkan difuse axonal injury (DAI)
akibat gaya geser-regangan yang diberikan pada saluran materi
putih [39]. Bentuk TBI yang parah dapat menyebabkan DAI,
kontusio fokal, atau perdarahan yang dapat diamati pada MRI atau
CT klinis konvensional. Teori yang berlaku menunjukkan bahwa
trauma kepala berulang tanpa gejala, gegar otak, dan mTBI
mengakibatkan kerusakan pada struktur mikro kortikal dan
subkortikal meskipun temuan yang dapat diamati pada MRI
konvensional jarang terjadi [40]. Beberapa studi tentang integritas
materi putih menggunakan DTI mendukung pernyataan ini. Di
antara saluran materi putih panjang di otak, genu dan tubuh corpus
callosum paling konsisten menunjukkan bukti perubahan
mikrostruktur yang terkait dengan trauma kepala [26, 41]. Agaknya,
akumulasi paparan trauma kepala berulang karena itu pada
akhirnya akan menyebabkan hilangnya
j a ri n g a n o ta k dan perbedaan terukur dalam volume otak dibandingkan
dengan individu yang sehat tanpa trauma kepala berulang. Beberapa
gangguan kontrol dianggap bebas dari paparan trauma kepala
seumur hidup. Peneliti trauma kepala sering mengangkat
penelitian telah membandingkan kelompok di seluruh umur
orang dewasa dengan dan tanpa trauma kepala berulang.
Tabrakan atlet olahraga adalah populasi yang paling banyak
dipelajari.
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)
9:96
Atlet Olahraga Tabrakan Profesional
Mantan pemain sepak bola profesional Amerika dan petinju mewakili
paparan trauma kepala berulang yang ekstrem dan merupakan
subkelompok atlet olahraga tabrakan yang sangat dipilih. Dengan
demikian, sampel penelitian seringkali kecil. Temuan menunjukkan
bahwa gejala (yaitu, dengan kognitif dan/atau perilaku dan perubahan
suasana hati) mantan atlet sepak bola profesional Ameri dapat
memiliki amigdala yang lebih rendah [42], hip pocampus [42-44],
cingulate gyrus [42], fronto-insular [ 43], dan volume otak temporal
anterior [43, 45] daripada kontrol sehat yang sesuai usia tanpa trauma
kepala.
Sebuah studi tentang pemain rugby profesional yang aktif dan baru
saja pensiun juga menemukan volume hipokampus bilateral dan
amigdala kiri yang lebih rendah daripada kontrol; perbedaan sebagian
dikaitkan dengan penggunaan alkohol [46]. Perbedaan volume
hipokampus khususnya dapat disebabkan oleh atrofi terkait usia yang
lebih curam pada mereka yang mengalami trauma kepala berulang
[47]. Secara subkortikal, volume talamus yang lebih rendah telah
dikaitkan dengan usia yang lebih dini dalam memulai partisipasi sepak
bola Amerika di antara pensiunan profesional [48]. Te Professional
Fighters Brain Health Study menyelidiki 476 petinju profesional dan
mantan petarung profesional (petinju dan seniman bela diri campuran;
92% petarung aktif dan sehat) dibandingkan dengan 63 kontrol yang
tidak terpapar dan menemukan volume thalamus dan corpus callosum
yang lebih rendah di antara para petarung [49].
Sebaliknya, beberapa penelitian mantan atlet sepak bola dan hoki
profesional Ameri tanpa gangguan kognitif objektif menunjukkan
tidak ada perbedaan volume otak dibandingkan dengan kontrol [50].
Partisipasi sepak bola juga menimbulkan kekhawatiran terhadap
kesehatan otak karena paparan sundulan dan risiko gegar otak yang
tinggi [2], dan satu penelitian kecil terhadap mantan pemain sepak
bola pria profesional mencatat area dengan ketebalan kortikal yang
lebih rendah di korteks parietal, temporal, dan oksipital inferior [51] .
Data dari studi multi-situs yang menargetkan mantan atlet olahraga
tabrakan profesional, seperti DETECT (Diagnosing and Evaluating
Traumatic Encephalopathy using Clinical Tests) dan DIAGNOSE CTE
(Diagnostics, Imaging, and Genetics Network for the Objective Study
and Evaluation of Chronic Traumatic Encephalopathy), adalah
diharapkan untuk memajukan pengembangan biomarker
neuroimaging yang berlaku secara klinis.
Atlet Olahraga Tabrakan Non-Profesional
(SMA, Perguruan Tinggi)
Atlet olahraga tabrakan perguruan tinggi dan sekolah menengah lebih
baik mewakili tingkat paparan populasi atlet umum terhadap trauma
kepala berulang. Biasanya, orang-orang ini memiliki paparan trauma
kepala seumur hidup yang lebih sedikit daripada profesional
mengingat "pensiun" lebih awal dari olahraga mereka.
Concussion Assessment, Research, and Education (CARE)
Consortium
adalah studi multi-situs nasional trauma kepala terkait olahraga
(gegar otak dan
Halaman 5 dari 17
paparan asimtomatik) [52] yang telah menghasilkan beberapa laporan
terbaru tentang perubahan struktural otak pada atlet perguruan tinggi
yang aktif [53-55]. Brett dan rekan menemukan bahwa atlet olahraga
tumbukan yang aktif dan sehat menunjukkan asosiasi partisipasi
olahraga yang lebih lama—proksi untuk paparan trauma kepala
kumulatif—dengan volume talamus yang lebih rendah [56]. Efek ini
tidak diamati pada atlet olahraga non-kontak. Dalam studi terpisah
yang lebih kecil dari pemain sepak bola Amerika perguruan tinggi
yang aktif, ketebalan kortikal lebih rendah daripada kontrol di
beberapa daerah lobus frontal, tetapi hanya pada pemain sepak bola
Amerika yang juga memiliki riwayat gegar otak simtomatik [57]. Hal ini
menunjukkan potensi efek moderasi atau sinergis dari kejadian
simtomatik dengan trauma asimtomatik berulang pada perkembangan
volume otak atau kehilangan jaringan. Sebuah investigasi longitudinal
pemain sepak bola Amerika perguruan tinggi menemukan beberapa
daerah volume yang lebih rendah dibandingkan dengan non-kontak
atlet (bola voli) pada awal [58]. Namun, atlet sepak bola Amerika
secara paradoks menunjukkan lebih sedikit kehilangan volume materi
abu-abu dan penipisan kortikal hingga 4 tahun masa tindak lanjut
dibandingkan atlet non-kontak. Ini ditafsirkan sebagai gangguan
patologis potensial untuk perkembangan saraf normal dan dinamika
mielinisasi terlihat pada masa remaja dan dewasa awal [59].
Sebagian besar peserta sepak bola Amerika tidak bermain
melewati sekolah menengah. Data menunjukkan bahwa orang
dewasa yang lebih tua dengan paparan tingkat sekolah menengah
sebelumnya tidak dapat dibedakan pada metrik kesehatan otak dari
orang dewasa yang lebih tua tanpa paparan trauma kepala
sebelumnya [60-62]. Mantan pemain sepak bola sekolah menengah
yang melaporkan beberapa gejala gegar otak tidak memiliki volume
otak yang berbeda secara
signifikan dibandingkan dengan pemain sekolah menengah
sebelumnya tanpa gegar otak sebelumnya, tetapi tidak ada kelompok
kontrol murni tanpa paparan trauma kepala yang dimasukkan [63].
Sementara fokus kami dalam ulasan ini adalah pada MRI struktural,
beberapa penelitian
terhadap atlet sepak bola Amerika yang aktif di sekolah menengah
dan perguruan tinggi telah melaporkan bukti untuk perubahan
struktur
mikro materi putih dan konektivitas fungsional yang terkait dengan
benturan kepala berulang bahkan tanpa adanya cedera simtomatik [26, 41, 64-69].
Kronisitas perubahan ini, kaitannya dengan kehilangan volume,
dan relevansi untuk kesehatan otak di kemudian hari masih belum
jelas.
Layanan Militer dan Eksposur Ledakan Berulang
Beberapa penelitian telah secara langsung mengevaluasi
perubahan volume otak yang terkait dengan paparan ledakan
berulang pada anggota militer, yang kontras dengan penelitian yang
sering tentang hasil akut dan kronis dari kejadian TBI diskrit [70-72].
Pelanggar adalah subpopulasi unik dari anggota dinas militer (dan
penegak hukum) yang sering terkena ledakan intensitas rendah
berulang selama pelatihan dan tugas aktif. Satu studi kecil dari 20
pelanggar melaporkan antara 100 dan 35.000 perkiraan paparan
ledakan karir menemukan ketebalan kortikal yang lebih besar di lobus
oksipital dan default
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
mode wilayah jaringan (frontal medial, temporal medial, parietal
inferior, precuneus, korteks cingulate posterior) dibandingkan dengan
kontrol yang tidak terpapar [73]. Penulis berspekulasi bahwa temuan
ini mungkin mencerminkan perubahan dalam mielinisasi kortikal,
koneksi intrakortikal, atau jaringan parut glial di persimpangan materi
abu-abu putih yang salah perhitungan pipa pemrosesan gambar ketika
membedakan antara jenis jaringan [73]. Perbedaan struktural kelompok
dasar (yaitu, pra-paparan), serta faktor-faktor lain yang memengaruhi
pengukuran volumetrik juga tidak dapat dikesampingkan.
Studi kecil lain dari 10 veteran militer yang melaporkan paparan
ledakan tingkat rendah yang sering tidak menemukan perbedaan
volumetrik dari kontrol yang tidak terpapar, tetapi mencatat area sinyal
hiperintensitas materi putih nonspesifik di 5 dari 10 veteran yang
terpapar ledakan [74].
Cavum Septum Pellucidum: “Kenari di Tambang
Batubara” untuk Trauma Kepala Berulang-
Penyakit Neurodegeneratif Terkait
Cavum septum pellucidum (CSP) mengacu pada pemisahan septum
pellucidum biasanya paling baik diamati pada pandangan koronal MRI
T1 konvensional sebagai ruang hipointens (berisi CSF) antara dua
daun septum (Gbr. 1). CSP pertama kali terdeteksi menggunakan
ensefalografi udara pada 1930-an.
Forster (1933) mengenali CSP pada pasien yang menderita cedera
otak dan kemudian meninggal, di mana CSP dikonfirmasi pada otopsi.
Segelintir kasus tambahan dilaporkan dalam dekade berikutnya
sebelum seri kasus Spillane dari "Five Boxers" pada tahun 1962 [75],
di mana ia mengamati kerusakan septum pellucidum di tiga dari lima
petinju.
Satu tahun kemudian, Mawdsley & Ferguson melaporkan CSP pada
7 dari 10 mantan petinju dengan gangguan neurologis kronis [76].
Penulis berpendapat bahwa “Perubahan pada septum pellusi dum
mungkin tidak menyebabkan defisit neurologis. Demonstrasi radiologis
dari cavum, dengan mengimplikasikan tinju sebagai kemungkinan
penyebabnya, sangat membantu secara diagnostik” [76]. Pertumbuhan
Gambar 1 Tampilan yang diperbesar dari gambar koronal T1 representatif untuk setiap "tingkat" cavum septum pellucidum (CSP). Septum
pellucidum “Grade 0” tampak jernih tanpa bukti kista atau pemisahan (tidak ada CSP). CSP “Grade 1” menunjukkan sedikit hipointensitas interior yang tidak jelas intensitas
Grading didasarkan pada irisan koronal yang menunjukkan bukti terbesar pemisahan daun septum pellucidum. Gambar dan keterangan diadaptasi dari Gardner et al. 2016,
Halaman 6 dari 17
bukti selama 60 tahun berikutnya sebagian besar mendukung
kesimpulan Mawdsley dan Ferguson.
CSP telah diamati pada tingkat yang mencolok, tetapi bervariasi,
dalam kelompok trauma kepala berulang dalam beberapa tahun terakhir.
Para peneliti telah mempertanyakan sensitivitas dan spesifitas CSP
terhadap paparan trauma kepala berulang, tetapi frekuensi terjadinya
fenomena ini dalam kasus-kasus seperti itu memerlukan perhatian.
Dua publikasi 2016 melaporkan tingkat CSP yang lebih tinggi pada
mantan pemain sepak bola profesional Amerika yang mengalami
gangguan klinis. Studi pertama menunjukkan CSP lebih sering
dibandingkan dengan gangguan kognitif, kasus-kontrol yang cocok
tanpa trauma kepala sebelumnya (16/17, 94% vs. 3/17, 18%) [77].
Studi kedua menemukan tingkat yang lebih tinggi dibandingkan
dengan mantan atlet olahraga non-kontak yang sehat (66/72, 92% vs.
14/8, 57%) [78]. Dalam kedua studi, panjang CSP juga secara
signifikan lebih lama pada kelompok mantan American football yang
bergejala. Dalam kelompok besar Professional Fighter Brain Health
Study, 53% dari 499 pejuang aktif dan mantan memiliki CSP
dibandingkan dengan 17% dari 62 kontrol yang tidak terpapar. Panjang
CSP sekali lagi secara signifikan lebih besar di mantan pejuang [79].
Frekuensi CSP yang tinggi pada kelompok trauma kepala berulang,
terutama yang mengalami perubahan neurologis, telah mendorong
usulan bahwa CSP mungkin merupakan biomarker neuroimaging
untuk CTE pada pasien yang masih hidup [16]. Seri kasus otopsi yang
melaporkan hingga 65% kasus CTE dengan CSP [80, 81] mendukung
rekomendasi tersebut, tetapi nilai prediktif CSP untuk mengidentifikasi
CTE masih belum jelas. Bukti saat ini yang menghubungkan CSP
dengan trauma kepala berulang melebihi bukti yang menghubungkan
CSP dengan patologi CTE yang mendasari seperti yang saat ini
didefinisikan [34]. Kesenjangan utama dalam literatur trauma kepala
berulang-CSP adalah evaluasi skala besar CSP pada individu tanpa
gejala, secara klinis normal dengan trauma kepala berulang. Ini akan
menginformasikan relevansi CSP dengan gejala klinis atau potensi
risiko prognostik untuk perkembangan penyakit neurodegeneratif di
kemudian hari.
Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96 Halaman 7 dari 17

CSP juga telah diamati pada populasi pasien lain dan dalam
dari kontrol, jumlah yang berkorelasi dengan perkiraan jumlah
tingkat variabel di antara individu yang sehat. Sebuah meta-
paparan trauma kepala sepanjang karir bermain mereka [93].
analisis prevalensi CSP pada populasi psikiatri menemukan 1,4x
Sampai saat ini, ada lebih sedikit penelitian yang menggunakan
lebih besar kemungkinan CSP dibandingkan dengan kontrol
urutan MRI yang tersedia secara klinis untuk mengkarakterisasi
yang sehat secara psikiatris dan hampir 2x lebih besar
kelainan materi putih pada kohort trauma kepala berulang
kemungkinan CSP besar (panjang ÿ6 mm), meskipun ada
daripada yang ada untuk pasien cedera otak akut.
heterogenitas yang signifikan di seluruh studi yang disertakan Tidak jelas apakah temuan materi putih struktural ini
[82 ]. Skizofrenia, khususnya, secara klasik terkait dengan tingkat
mencerminkan perubahan neurodegeneratif, terutama pada
CSP yang lebih tinggi tetapi data menunjukkan bahwa hubungan
peserta yang lebih muda dan tanpa gejala. Namun, beberapa
ini mungkin terbatas pada risiko CSP yang lebih besar daripada
studi mendokumentasikan patofisiologi serebrovaskular terkait
kehadirannya sendiri [83]. Asosiasi serupa dengan pembesaran
dengan trauma kepala berulang, termasuk perubahan dinamika
CSP telah dicatat pada ketergantungan opiat onset remaja [84]
perfusi serebral [64, 94-97] dan darah-
dan gangguan obsesif-kompulsif [85], meskipun data dicampur
disfungsi penghalang otak [98, 99], yang dapat menghasilkan
[86]. Masih belum jelas apakah kehadiran CSP adalah bawaan,
kelainan sinyal materi putih pada MRI. Dalam kasus CTE,
berkembang dari waktu ke waktu, atau secara langsung dan
penipisan materi putih yang lebih parah dikaitkan dengan
bermakna terkait dengan gejala klinis. Bukti terbatas dari
paparan yang lebih besar terhadap trauma kepala berulang,
sebagian kecil petinju yang dicitrakan secara seri menunjukkan
keparahan deposisi kusut neurofbrillary, dan kemungkinan
CSP berkembang dan bertambah besar dalam perjalanan
berkembangnya demensia [32].
paparan trauma berulang [87, 88]. Penting juga untuk
mempertimbangkan bahwa populasi lain dengan tingkat CSP
yang tinggi, seperti mereka yang menderita penyakit psikiatri,
berada pada risiko yang lebih tinggi secara signifikan terhadap AmbilPoin Rumah pada MRI Struktural di Kepala
Berulang trauma
paparan trauma kepala seumur hidup [89-91]. Seperti dibahas
Tidak ada pola atrofi karakteristik yang muncul sebagai spesifik
sebelumnya, penelitian yang tidak berfokus pada trauma kepala
untuk paparan trauma kepala berulang. Ada temuan yang agak
mungkin tidak menilai peserta untuk kemungkinan paparan atau
konsisten dari volume temporal dan subkortikal medial yang lebih
mungkin mengandalkan metode yang tidak sensitif untuk
rendah (thalamus, corpus callosum) dalam kohort trauma kepala
mengesampingkan paparan. Secara anekdot, CSP dengan
berulang dibandingkan dengan kontrol di seluruh rentang hidup,
fenestrasi atau penampilan "kusut" mungkin menyiratkan etiologi
meskipun menafsirkan perbedaan volume tingkat kelompok pada
traumatis karena beberapa orang berspekulasi akselerasi-
atlet yang lebih muda dan aktif diperumit oleh dinamika
deselerasi cepat atau gaya perkusi cairan menyebabkan geser dari dpuearksemlebarnagnansespatruamf..Kami tidak dapat dengan mudah
menghubungkan perbedaan volumetrik dengan patologi

Abnormalitas Materi Putih Struktural
Kerentanan materi putih terhadap kekuatan traumatis di bawah
skor potensi temuan pada urutan MRI struktural yang relevan
secara klinis. Pemain hoki perguruan tinggi yang aktif ditemukan
memiliki jumlah white mat ter hyperintensity (WMH) yang sama
dengan kontrol pada T2/
pencitraan pemulihan inversi yang dilemahkan (FLAIR) [92].
Namun, lesi WMH pada kelompok atlet terletak lebih dekat ke
persimpangan materi abu-abu-putih dan kedalaman sulkus,
daerah yang terkait dengan patologi CTE awal di otak yang
terkena. Ada juga sedikit dominasi untuk lobus frontal (75% dari
semua lesi) relatif terhadap kontrol (56%). Jumlah lesi tidak
berubah selama satu musim hoki dan tidak meningkat secara
akut setelah gegar otak. Dalam sebuah penelitian kecil dari
pemain sepak bola Amerika perguruan tinggi, subset dari atlet
menunjukkan penurunan umum kerentanan tertimbang pencitraan
(SWI) sinyal setelah satu musim partisipasi, yang ditafsirkan
sebagai bukti potensial untuk asimtomatik, trauma terkait
microbleeds [64]. Alosco dkk. melaporkan frekuensi yang lebih
tinggi dari kelainan sinyal materi putih pada T1 resolusi tinggi
pada mantan atlet sepak bola profesional Amerika
neurodegeneratif tertentu (misalnya, CTE) tetapi kerentanan
daerah ini terhadap kekuatan traumatis berimplikasi pada trauma
kepala berulang terlepas dari proses patofisiologi yang mendasarinya.
Bukti kolektif menunjukkan bahwa adanya CSP pada orang
dewasa dengan gangguan klinis dengan paparan trauma kepala
berulang harus meningkatkan kecurigaan bahwa adanya penyakit
neurodegeneratif, apakah CTE atau lainnya, setidaknya sebagian
disebabkan oleh trauma kepala berulang pasien. Penelitian yang
muncul menunjukkan paparan trauma kepala berulang juga
dapat menyebabkan perubahan materi putih yang dapat diamati
pada urutan MRI struktural yang tersedia secara klinis (yaitu, T2/
FLAIR). Patologi materi putih terlihat di CTE dan relevansi
langsungnya untuk gangguan klinis [80, 100-102] sangat
berimplikasi pentingnya mempelajari lebih lanjut modalitas
neuroimaging yang mencirikan perubahan materi putih dalam
kohort trauma kepala berulang.
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)
9:96
Positron Emission Tomography (PET)
Metabolik dan Neuroimaging Molekuler
FDGÿPET Neuroimaging dari Trauma Kepala Berulang
FDG-PET (2-deoxy-2-(18F)fuoro-deoxyglucose) memberikan
bukti in vivo tentang keparahan dan distribusi spasial dari
perubahan metabolisme otak yang dianggap mewakili perubahan
aktivitas sinaptik. Beberapa penelitian telah menggunakan FDG-
PET untuk mengevaluasi peserta dengan riwayat trauma kepala
berulang. Dua penelitian kecil dari petinju aktif dan mantan
petinju menemukan penyerapan FDG yang lebih rendah (yaitu,
hipome tabolisme) di beberapa daerah tetapi tidak konsisten
termasuk cingulate posterior [103], lobus frontal bilateral [104],
korteks parieto-oksipital [103], dan otak kecil [103] ].
Mantan pemain sepak bola Amerika memiliki metabolisme
frontotemporal yang jauh lebih rendah daripada kontrol [43].
Dalam satu studi veteran militer, jumlah yang lebih tinggi dari
paparan ledakan sebelumnya berkorelasi dengan metabolisme
serebelar yang lebih rendah [105]. Sebuah laporan kasus PET-
to-otopsi antemortem (CTE stadium IV dengan sklerosis
hipokampus) menunjukkan hipometabolisme FDG ringan yang
sesuai dengan atrofi temporal dan frontal medial. Struktur
temporal medial mengandung beberapa agregat protein
degeneratif, sedangkan patologi lobus frontal didominasi CTE
(lihat [106] dan deskripsi Pasien #1 di bawah).
AÿÿPET Neuroimaging dari Trauma Kepala Berulang
Pada tahun 2012, Florbetapir menjadi pelacak Aÿ-PET pertama
yang disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) AS
untuk mendeteksi plak Aÿ neuritik sedang hingga sering, fitur
neuropatologis inti DA. Dua radiotracer serupa menerima
persetujuan tidak lama kemudian (Flutemetamol, Florbetaben).
Penerapan klinis yang luas dari pencitraan Aÿ-PET tetap
terbatas di AS dan negara-negara lain karena kurangnya
penggantian asuransi. Namun, data yang muncul dari studi
Imaging Dementia – Evidence for Amyloid Scanning (IDEAS)
sangat mendukung relevansi pencitraan Aÿ-PET dalam
manajemen klinis orang dewasa yang mengalami gangguan
kognitif [107]. Oleh karena itu, kelayakan klinis dari pemindaian
Aÿ-PET yang lebih rutin dapat meningkat secara signifikan,
terutama jika dikaitkan dengan agen terapi penurun A yang
efektif.
Sebagian besar studi trauma kepala berulang tidak secara
khusus menganalisis hubungan dengan beban A kortikal.
Sebaliknya, Aÿ-PET sering digunakan untuk menyingkirkan atau
mengidentifikasi komorbiditas AD. Pemindaian Aÿ-PET negatif
sebelumnya diusulkan sebagai "biomarker positif" yang
mendukung diagnosis "Probable CTE" [16] karena plak Aÿ bukan
merupakan fitur diagnostik CTE dan ketidakhadirannya
menunjukkan bahwa AD bukanlah gejala pendorong [34] . Di
antara 11 pasien yang hidup dengan "Kemungkinan CTE," 2
adalah Aÿ-PET positif dan juga menunjukkan atrofi paling parah
ditambah sinyal PET tau [43]. Di otak dengan CTE saat otopsi, depobsiesrikAoÿrelasi dengan jumlah deposisi tau dalam
Halaman 8 dari 17
adalah ko-patologi umum (>90% dari mantan pemain sepak
bola profesional Amerika dengan CTE lanjut) [5], terjadi pada
tingkat yang dipercepat, dan secara khusus mempengaruhi
kedalaman sulkus kortikal [108]. Plak Aÿ pada CTE biasanya
difus daripada neuritik, yang dapat menjelaskan afinitas yang
lebih rendah dari pelacak Aÿ-PET.
Cedera otak akut telah dikaitkan dengan upregulasi protein
prekursor amiloid, yang dibelah untuk membentuk polipeptida
Aÿ [109-112]. Studi mengevaluasi Aÿ-PET akut setelah TBI tidak
konsisten mencatat adanya plak Aÿ kortikal [25]. Satu studi
autoradiografi melaporkan akumulasi white matter dari Aÿ dan
protein prekursor amiloid, tetapi tidak ada pengikatan Aÿ-
radiotracer (Pittsburgh Compound B; PIB), yang sejalan dengan
temuan mereka tentang tidak ada perbedaan dalam pengikatan
PIB white matter antara pasien TBI dan kontrol [113] . Di dua
penelitian pasien TBI sedang-berat dibandingkan dengan kontrol,
satu menunjukkan materi abu-abu kortikal dan striatum yang
lebih besar (<1 tahun pasca-TBI) [113] dan satu menunjukkan
cingulate posterior dan ikatan serebelum yang lebih besar (>1
tahun pasca-TBI) [114].
Sebaliknya, penyelidikan baru-baru ini tentang paparan trauma
kepala jarak jauh (TBI ringan dan subset dengan paparan
asimtomatik berulang) tidak menemukan hubungan dengan
beban A kortikal di kemudian hari menggunakan PET pada
orang dewasa yang lebih tua secara klinis normal [115]. Lain
juga telah melaporkan kurangnya hubungan antara jarak jauh,
paparan trauma kepala ringan dan beban A kortikal [116-118].
TauÿPET Neuroimaging dari Trauma Kepala Berulang
FDDNP
Sebagian besar studi tau-PET awal pada pasien trauma kepala
berulang menggunakan radiotracer FDDNP. Sifat pengikatan
FDDNP sangat membatasi sensitivitas dan spesifisitasnya
terhadap patologi CTE. FDDNP berikatan dengan agregat
protein berbeda yang membentuk lembaran beta-lipit (plak Aÿ,
tau tangles, protein prion, dan lainnya), memiliki reproduktifitas
yang buruk, dan memiliki rasio signal-to-noise yang rendah [119-
122]. Terlepas dari itu, beberapa studi awal menemukan
perbedaan tingkat kelompok antara peserta trauma kepala
berulang dan kontrol dalam pola spasial dan tingkat serapan
pelacak FDDNP [123, 124]. Data menunjukkan bahwa kelompok
veteran yang terpapar ledakan dan mantan pemain sepak bola
profesional Amerika, meskipun sering dengan jumlah kecil,
menunjukkan pengikatan FDDNP dalam materi putih dan struktur
subkortikal [123] bersama dengan daerah limbik dan batang
otak [123, 125]. Pola pengikatan tampaknya juga berbeda dari
kasus AD. Satu studi kasus melaporkan seorang mantan pemain
sepak bola Amerika yang didiagnosis dengan CTE pada otopsi
(juga dengan plak neuritik Aÿ yang sering) yang menjalani
pencitraan FDDNP-PET sekitar 4 tahun sebelum kematian.
Laporan ini menunjukkan bahwa tingkat pengikatan FDDNP
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)
9:96
otak pada otopsi [126]. Namun, otracer radio FDDNP
tidak disetujui FDA dan tidak ada dukungan untuk utilitas
klinis.
Flortaucipir (FTP) FTP dikembangkan untuk mendeteksi tau
flament heliks berpasangan dalam karakteristik neurofbrillary
tangles AD (sekarang disetujui FDA). Beberapa investigasi
secara konsisten mendukung penggunaan FTP untuk
membedakan AD
dari kontrol dan tauopati non-AD [127-129], tetapi ada
perbandingan terbatas dengan CTE. Ada harapan besar bahwa
ilmu CTE dan pengembangan biomarker trauma kepala berulang
dapat menunggangi gelombang penelitian yang sangat menjanjikan
yang menunjukkan afinitas yang kuat dari pelacak FTP ke AD tau
[127]. Kegembiraan atas diagnosis CTE potensial berasal dari
kesamaan yang diketahui dalam fosforilasi tau isoform antara AD
dan CTE – campuran 3-repeat/4-repeat tau kusut dengan struktur
flament heliks berpasangan. Namun, sebuah studi autoradiografi
menunjukkan bahwa FTP hanya terikat lemah pada jaringan otak
dengan patologi CTE padat dibandingkan dengan ikatannya yang
kuat pada jaringan dengan AD tau [130], sekali lagi menunjukkan
potensi terbatas untuk deteksi CTE yang sensitif atau spesifik.
Perbedaan baru dalam struktur mikro lipat fbril antara CTE dan
AD tau dapat menjelaskan perbedaan dalam afinitas pengikatan
radiotracer tau [131].
FTP menunjukkan ikatan “of-target” (yaitu, non-tau terkait) ke
pleksus koroid (sering memperumit interpretasi sinyal temporal
medial) [132, 133], berekor, putamen, pal lidum, thalamus, dan
materi putih [133-135] , dan kortikal dalam beberapa kasus
penyakit neurodegeneratif tau-negatif [127]. Laporan kasus awal
berspekulasi bahwa pengikatan FTP di ganglia basal
mencerminkan "varian baru" dari CTE yang kemungkinan mewakili
pengikatan pelacak target [133, 134, 136]. Baru-baru ini, Stern et
al. melaporkan perbandingan tingkat kelompok dari 26 mantan atlet
sepak bola profesional Amerika yang didominasi Aÿ-PET negatif
dengan 31 kontrol dan menemukan pengikatan FTP yang lebih
tinggi di temporal medial, parietal, dan lobus frontal superior [137].
Tingkat penyerapan FTP berkorelasi dengan jumlah tahun
berpartisipasi dalam sepak bola Amerika, tetapi tidak ada
hubungan dengan hasil kognitif [138]. Lesman-Segev dkk.
membandingkan
11 pasien TES dengan gangguan klinis dengan gangguan klinis,
pasien DA yang dikonfirmasi dengan biomarker dan kontrol
klinis normal yang tidak terpapar, Aÿ-PET negatif [43].
Ada sedikit peningkatan pengikatan FTP di daerah frontotemporal
pasien TES relatif terhadap kontrol yang tidak terpapar, dan tidak
ada daerah dengan sinyal FTP yang lebih tinggi daripada
kelompok AD. Beberapa pasien menunjukkan pengikatan FTP
dalam pola "seperti titik" yang tidak berdekatan, mirip dengan data
yang dilaporkan dalam sekelompok kecil veteran dengan riwayat
beberapa paparan ledakan tingkat rendah [74]. Pola ini juga
diamati pada beberapa kontrol yang sehat [43] dan mungkin hanya
mewakili kebisingan atau artefak pencitraan [43, 127].
Halaman 9 dari 17
Sebuah laporan kasus baru-baru ini membandingkan
pengikatan FTP antemortem pada mantan pemain sepak bola
profesional Amerika dengan neuropatologi yang diamati pada
otopsi [106].
Pasien memiliki CTE parah (stadium IV) dan sklerosis
hipokampus tanpa komorbiditas AD. Penyerapan FTP tumpang
tindih dengan baik dengan patologi tau CTE di lobus temporal
inferior dan materi putih frontal jux tacortical, tetapi ada serapan
FTP yang lemah
pada pencitraan PET di beberapa area otak dengan deposisi
tau CTE padat pada otopsi dan dikonfirmasi dari pengikatan
target secara subkortikal.
Rilis terbaru dari label FDA untuk FTP memberikan konteks
penting untuk aplikasi dalam pengaturan klinis. Pemindaian FTP
diindikasikan untuk memperkirakan densitas dan distribusi
kumpulan tau neurofbrillary kusut pada orang dewasa dengan
gangguan kognitif yang sedang dievaluasi untuk AD. Pemindaian
"positif" menunjukkan peningkatan serapan pelacak neokorteks
yang tampak secara visual di daerah temporal posterolateral,
oksipital, atau parietal/precuneus, dengan atau tanpa serapan
frontal. FTP tidak diindikasikan untuk digunakan dalam evaluasi
pasien untuk CTE. Ini tidak secara inheren mengesampingkan
utilitas klinis potensial dari pemindaian FTP-PET untuk pasien
dengan riwayat trauma kepala berulang jika profil klinis mereka
menimbulkan kecurigaan untuk AD. Dalam skenario ini,
pemindaian FTP "positif" akan berimplikasi pada penyakit
Alzheimer yang mendasari sebagai kontribusi terhadap gangguan
kognitif (terutama jika disertai dengan peningkatan Aÿ PET), tetapi
tidak mengesampingkan CTE komorbid. Pemindaian FTP "negatif"
dapat meningkatkan kemungkinan bahwa CTE mendorong gejala
kognitif, bertentangan dengan kriteria penelitian sebelumnya yang
mengusulkan bahwa temuan PET tau positif memenuhi
persyaratan berbasis biomarker untuk "Kemungkinan CTE" [16].
Pelacak Tau PET Lainnya dan Pertimbangan untuk
Pengembangan di Masa Depan Beberapa pelacak tau PET
tambahan ada, dan lainnya sedang dikembangkan dengan cepat
[139], tetapi sebagian besar sejauh ini jarang digunakan dalam
penelitian trauma kepala berulang. PBB3 adalah keluarga dari
senyawa tau PET yang muncul untuk mengikat agregat tau yang
terdiri dari semua isoform [140, 141]. Takahata dan rekan
menemukan bahwa pasien dengan TES menunjukkan pengikatan
[11C]-PBB3 yang lebih tinggi pada materi putih dibandingkan
individu dengan kejadian tunggal TBI [142]. Mengikat lesi tau di
kedalaman sulkus neokortikal (menyarankan patologi CTE)
dikonfirmasi melalui uji in vitro [142].
Pelacak MK-6240 generasi kedua adalah pelacak tau flament
heliks berpasangan yang sangat selektif dengan pengikatan
target yang lebih sedikit di otak, tetapi dengan pengikatan
meningeal
target [143, 144]. Sebuah laporan kasus baru-baru ini dari
mantan atlet sepak bola aturan Australia yang dijelaskan secara
in vivo
MK-6240 serapan kortikal dalam pola yang menyerupai distribusi
spasial CTE (daerah temporal superior frontal dan medial
bilateral) dan berbeda dari pola AD yang khas [145]. Namun, bukti
autoradiografi terbatas menunjukkan MK-6240, seperti FTP,
mungkin memiliki afinitas tinggi untuk AD tau
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)
9:96
kusut tapi tidak CTE tau [143]. Pekerjaan validasi tambahan
diperlukan. Pelacak tau lainnya termasuk RO-948, PI-2620, dan
GTP-1. Pelacak ini adalah turunan dari FTP dan dengan demikian
kemungkinan memiliki karakteristik pengikatan yang serupa,
tetapi ini belum diuji secara empiris.
Dinamika temporal dari proses penyakit yang mendasari
mungkin juga sangat relevan untuk mengembangkan biomarker
PET diagnostik untuk CTE. Misalnya, FTP mengikat kusut
neurofbrillary dan studi otopsi menunjukkan bahwa pemindaian
"positif" memerlukan patologi AD tau tingkat lanjut (tahap Braak
V-VI). CTE tahap awal melibatkan deposisi kusut saraf jarang
yang sering terletak di antarmuka otak/CSF di mana sinyal PET
dapat dihilangkan oleh efek volume parsial. Oleh karena itu
kemungkinan bahwa pelacak PET spesifik CTE akan sensitif
hanya untuk patologi yang relatif maju (yaitu, CTE Tahap III-IV).
Masalah rumit lebih lanjut dalam CTE, yang merupakan tauopati
campuran 3R/4R, isoform tau 4R mungkin jauh lebih umum
daripada isoform 3R sebelumnya dalam proses penyakit sebelum
bergeser ke arah deposisi tau 3R dan neurof brillary tangles yang
terbentuk sepenuhnya [146]. Inklusi tau astrositik juga merupakan
fitur yang menonjol dari CTE meskipun tidak cukup untuk
diagnosis formal [34]. Karya terbaru menunjukkan bahwa kusut
tau di dalam neuron adalah campuran dari isoform 3R dan 4R
sementara astrosit sebagian besar mengandung tau 4R [146,
147].
AmbilÿPoin Rumah di FDGÿPET, AÿÿPET,
TauÿPET Neuroimaging
Temuan studi FDG-PET mengimplikasikan daerah otak yang
tidak konsisten, yang tidak mengejutkan mengingat penyakit yang
mendasari heterogen dalam kohort trauma kepala berulang yang
secara klinis terganggu. Kegunaan utama Aÿ-PET dalam
penelitian trauma kepala berulang saat ini bertumpu pada
mengesampingkan patologi AD yang bersamaan. Temuan kolektif
sejauh ini sayangnya menyarankan utilitas terbatas dari radiotracer
AD tau PET yang dipelajari dengan baik untuk mengidentifikasi CTE. FDG-PET menunjukkan tabolisme hipome ringan di lobus
Sebuah radiotracer sensitif dan spesifik untuk CTE-tau harus
dikembangkan dan kemungkinan harus memperhitungkan baik
variasi kehadiran relatif dari 3R versus 4R tau isoform pada tahap pengikatan frontotemporal tersebar nonspesifik. Pasien memenuhi
penyakit yang berbeda (misalnya, ringan atau berat) dan pada
jenis sel yang berbeda (neuron versus astrosit). Apresiasi untuk
sifat pengikatan target (yaitu, non-tau) dan pola pengikatan
nonspesifik (tidak bersebelahan, "seperti titik") sangat penting
untuk menghindari potensi diagnosis positif palsu.
ClinicoÿContoh Patologis Pasien CTE
yang Dicurigai Secara Klinis Dengan dan
Tanpa Patologi CTE di Autopsi
Di sini kami menghadirkan dua peserta penelitian dari UCSF
Memory and Aging Center's Alzheimer's Disease Research
Center. Kedua pasien dievaluasi dan didiskusikan melalui
konferensi konsensus multidisiplin setelah pemeriksaan neurologis
dan neuropsikologis yang komprehensif
Halaman 10 dari 17
evaluasi. Setiap pasien juga menjalani antemortem, neuroimaging
multimodal yang diperoleh sebelum kematian dan otopsi. Kedua
pasien memenuhi kriteria TES 2014 untuk "Probable CTE." Kami
juga secara surut menerapkan kerangka diagnostik TES 2021
baru-baru ini, yang menghasilkan satu pasien yang didiagnosis
secara klinis dengan "Kemungkinan CTE" dan satu pasien yang
didiagnosis dengan "Kemungkinan CTE". Modalitas neuroimaging
termasuk MRI struktural, FDG-PET, Aÿ-PET (PIB), dan tau-PET
(FTP). Kami memberikan ringkasan neuroimaging dan temuan
neuropatologis untuk menunjukkan potensi keterbatasan teknik
neuroimaging yang ada untuk mengidentifikasi patologi CTE.
Gambar 2 dan fle Tambahan 1: gambar tambahan menunjukkan
irisan dari neuroimaging antemortem.
Pasien #1
Pasien pertama (dijelaskan secara rinci di tempat lain [106])
adalah mantan pemain sepak bola profesional Amerika berusia
72 tahun dengan sejarah partisipasi 17 tahun yang dimulai pada
usia 14 tahun. Posisi bermain utamanya adalah gelandang.
Dia melaporkan perkembangan gejala 13 tahun dengan
perubahan awal dalam perilaku dan suasana hati (iritabilitas,
ledakan kemarahan, penarikan sosial, depresi), memori, dan
fungsi eksekutif. Dia kemudian mengembangkan parkinsonisme
dan kejang. Diagnosis klinis konsensus adalah varian campuran
TES. Menerapkan kerangka diagnostik TES 2021, Pasien # 1
memenuhi syarat untuk "Kemungkinan CTE" berdasarkan
kehadiran 11 tahun paparan American football, onset gejala yang
tertunda, munculnya tanda-tanda motorik, ÿ1 fitur psikiatri, dan
disregulasi neurobehavioral.
MRI struktural antemortem (usia 68) menunjukkan cavum
septum pellucidum (Grade 2; panjang 12 mm). Tere didominasi
atrofi anterior dan ventral termasuk daerah limbik bilateral dan
temporal medial dan lobus frontal tengah kiri. Pemindaian PET
diperoleh pada kunjungan yang sama dengan MRI struktural.
temporal dan frontal medial. Aÿ-PET negatif. Tau-PET
menunjukkan serapan pelacak dalam pola non AD termasuk
3 (hanya 1 yang diperlukan) dari kriteria berbasis biomarker dari
kriteria TES 2014 untuk Kemungkinan CTE (CSP, Aÿ-PET negatif,
atrofi kortikal) dan juga memiliki beberapa bukti yang menunjukkan
tau-PET abnormal.
Diagnosis neuropatologis utama adalah CTE (Tahap IV).
Analisis imunohistokimia menunjukkan kelompok neuron tau-
imunoreaktif yang sering dan astrosit di ruang perivaskular pada
kedalaman sulkus yang terletak di daerah kortikal, subkortikal,
dan sumsum tulang belakang. Daerah kortikal yang paling
terpengaruh adalah struktur frontal, temporal, dan limbik. Ada
juga sklerosis hipokampus fokal (kiri; CA1) dan mikroinfark
subikulum kiri. Temuan tambahan termasuk penyakit butir
argirofilik limbik, ensefalopati TDP-43 terkait usia yang dominan
pada limbik (LATE;
Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96

Halaman 11 dari 17

Gbr. 2 Potongan representatif dari pencitraan resonansi magnetik T1 struktural antemortem (T1 MRI), FDG-PET, Aÿ-PET (PIB), dan tau-PET (FTP) untuk 2
orang dewasa dengan gangguan klinis dengan trauma kepala berulang sebelumnya memenuhi kriteria untuk "Kemungkinan CTE” (lihat teks untuk deskripsi
kasus).
Pasien #1 memiliki diagnosis neuropatologis primer CTE (Tahap IV) dengan kontribusi sklerosis hipokampus dan mikroinfark subikulum kiri (tidak ada patologi AD
yang diamati). Pasien # 2 memiliki diagnosis neuropatologis utama FTLD-tau (degenerasi kortikobasal) dengan kontribusi sklerosis hipokampus dan inklusi FTLD-
TDP-43 yang tidak dapat diklasifikasikan (tidak ada patologi CTE atau AD yang diamati). Untuk FDG-PET, warna yang lebih dingin mewakili area penurunan
penyerapan glukosa (hipometabolisme). Untuk PIB-PET, warna yang lebih hangat menunjukkan peningkatan penyerapan pelacak. Pemindaian Aÿ-PET positif
diwakili oleh peningkatan serapan pelacak secara difus di seluruh korteks. Pada kedua pasien, serapan pelacak Aÿ terbatas pada materi putih, yang dianggap tidak
spesifik
dan menunjukkan pemindaian Aÿ-PET negatif. Untuk FTP-PET, warna yang lebih hangat mewakili area pengikatan pelacak yang meningkat. Pemindaian "positif"
untuk kekusutan neurofbrillary AD membutuhkan penyerapan neokortikal yang berdekatan di daerah temporal posterolateral, oksipital, atau parietal/precuneus
dengan atau tanpa serapan frontal. Tidak ada pasien yang menunjukkan pola AD yang khas dari pengambilan pelacak FTP, sementara keduanya menunjukkan bukti
serapan frontotemporal yang tidak spesifik dan tersebar dan peningkatan sinyal yang tidak spesifik di ganglia basal. Irisan dipilih untuk menyoroti cavum septum
pellucidum (T1
MRI) atau area representatif dari hipometabolisme (FDG-PET) dan serapan pelacak Aÿ/tau. Irisan otak tambahan untuk pemindaian PET dari setiap kasing
disediakan dalam materi tambahan

tahap 2), astrogliopati tau terkait penuaan, dan arte

lobus temporal. Aÿ-PET negatif. Tau-PET menunjukkan serapan
riolosklerosis ringan. Tidak ada bukti patologi Aÿ.
pelacak dalam pola non-AD termasuk materi putih frontotemporal
moderat dan ikatan ganglia basal dengan dominasi kiri. Pasien
Pasien #2
memenuhi 3 kriteria berbasis biomarker dari kriteria TES
Pasien kedua adalah mantan pemain sepak bola Amerika 2014 untuk Kemungkinan CTE (CSP, Aÿ-PET negatif, atrofi
perguruan tinggi berusia 49 tahun dengan sejarah partisipasi 8 kortikal)
tahun yang dimulai pada usia 12 tahun. Posisi bermain dan juga memiliki bukti yang menunjukkan tau-PET abnormal.
utamanya adalah quarterback. Dia juga seorang pengendara
sepeda Diagnosis neuropatologis utama adalah FTLD-tau (degenerasi
motor profesional dan pembalap mobil di mana dia menderita kortikobasal). Analisis imunohistokimia menunjukkan inklusi
setidaknya 3 TBI ringan tambahan setelah karir sepak bola Amerikas-nityoap.lasma neuron yang sering, neuron balon tau-positif, badan
Dia melaporkan perkembangan gejala 8 tahun yang awalnya basal ganglia yang parah juga mempengaruhi parietal dan
muncul dengan sikap apatis, kehilangan empati, rasa malu
sosial, dan perilaku kompulsif. Dia kemudian mengalami
kehilangan ingatan dan kesulitan bahasa. Diagnosis klinis
konsensus adalah demensia frontotemporal varian perilaku. Dia
juga memenuhi kriteria untuk varian TES-behavioral/mood.
Menerapkan kerangka diagnostik TES 2021, Pasien # 2
memenuhi syarat untuk "Kemungkinan CTE" berdasarkan 5
tetapi <11 tahun paparan sepak bola Amerika, onset gejala
yang tertunda, 1 fitur psikiatri, dan disregulasi neurobehavioral.
MRI struktural antemortem (usia 47) menunjukkan cavum
septum pellucidum (Grade 1; panjang 5 mm). Ada atrofi
frontoparietal dan subkortikal kiri yang menonjol termasuk
talamus bilateral dan berekor kiri. Pemindaian PET
diperoleh pada kunjungan yang sama dengan MRI
struktural. FDG PET
menunjukkan hipometabolisme frontal medial, thalamic, dan
melingkar, dan plak astrositik padat yang bervariasi, serta
tauopati materi putih subkortikal yang parah. Ada juga
patologi TDP 43 yang tersebar luas dengan tipe inklusi
yang beragam biasanya, tetapi tidak selalu, dalam pola
yang menyerupai tauopati (terutama menonjol pada struktur
limbik temporal medial dan disertai dengan sklerosis
hipokampus parah yang mempengaruhi semua sektor
tanduk Amon). Tidak ada bukti patologi CTE atau AD.

Ringkasan Pasien CTE yang Dicurigai Secara Klinis

Kedua pasien menunjukkan penurunan klinis beberapa
tahun setelah paparan trauma kepala berulang dan memiliki
beberapa penanda bio menunjukkan patologi CTE yang
mendasari per kriteria penelitian sebelumnya [16]. Area atrofi
pada MRI struktural dan hipometabolisme regional pada
FDG-PET sebagian besar konsisten dengan sindrom klinis
yang ada. Dari
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)
9:96
perhatikan, tau PET di setiap peserta menunjukkan serapan
pelacak tingkat rendah yang abnormal dalam pola non-AD yang
jelas. Dengan tidak adanya tau PET, yang tidak tersedia secara
klinis secara luas, kehadiran CSP dan Aÿ-PET negatif saja
kemungkinan akan membuat kedua pasien menjadi kandidat
kuat untuk patologi CTE yang signifikan. Masih belum diketahui
apakah atau bagaimana paparan trauma kepala Pasien #2
berkontribusi pada onset, perkembangan, atau manifestasi gejala
dari proses neuropatologis non-CTE. Di luar keterbatasan
modalitas neuroimaging yang tersedia untuk mengidentifikasi
CTE secara andal, kasus-kasus ini menyoroti keragaman
presentasi gejala yang didokumentasikan secara prospektif dan
penyakit neurodegeneratif yang mendasari di antara pasien
dengan gangguan klinis dengan paparan trauma kepala berulang.
Pertimbangan Masa Depan untuk Penelitian
Neuroimaging pada Trauma Kepala Berulang
Neuroimaging struktural
MRI struktural tetap merupakan komponen evaluasi klinis yang
penting dan relatif dapat diakses untuk pasien dengan dugaan
penyakit neurodegeneratif, tetapi biasanya gambar ditinjau
secara kualitatif. Memasukkan metode MRI kuantitatif dan/atau
urutan lanjutan seperti DTI ke dalam praktik klinis dapat
meningkatkan sensitivitas terhadap perubahan otak terkait
trauma kepala. Mengumpulkan secara sistematis berbagai jenis
paparan trauma kepala seumur hidup, dari dampak asimtomatik
berulang hingga TBI parah, akan memfasilitasi pemahaman kita
tentang perubahan otak pada MRI struktural yang disebabkan
oleh trauma kepala. Sementara atlet olahraga bertabrakan
tingkat elit mewakili kelompok studi yang penting, memperluas
upaya ini ke populasi lanjut usia yang lebih luas akan
meningkatkan kemampuan generalisasi dan meningkatkan
estimasi risiko di sepanjang spektrum paparan trauma kepala yang lekbeihduluaapsa. paran berulang, tanpa gejala dan cedera otak
Radiotracer PET lainnya
Meskipun ada fokus yang dapat dimengerti pada identifikasi tau
CTE in vivo, mengukur derajat dan distribusi spasial dari
peradangan saraf [100, 148-150] dan disfungsi sinaptik adalah
aplikasi PET yang berpotensi menarik lainnya untuk trauma
kepala berulang [151-153]. Protein translocator te (TSPO) adalah
protein membran mitokondria yang diregulasi dalam mikroglia,
astroglia, dan makrofag yang diaktifkan. Beberapa ligan TSPO-
PET telah dikembangkan sebagai penanda in vivo dari
peradangan saraf. Satu studi TSPO-PET menggunakan pelacak
[11C] DPA 713 menemukan sinyal yang lebih tinggi pada mantan
pemain sepak bola profesional Amerika daripada kontrol di
daerah medial bilateral dan temporal superior [15]. Target
molekuler baru untuk pencitraan mikroglia dan astrosit yang
diaktifkan saat ini sedang dikembangkan [150]. Untuk tepi
pengetahuan kami, pencitraan PET kehilangan sinaptik (misalnya,
glikoprotein vesikel sinaptik 2A; SV2A-PET) [154, 155] belum
terbentuk pada kohort trauma kepala berulang. Tidak jelas apakah
Halaman 12 dari 17
pendekatan ini akan bermakna secara klinis dalam isolasi untuk
identifikasi penyakit tertentu (misalnya, membedakan CTE dari
AD atau penyakit neurodegeneratif lainnya), tetapi mereka
mungkin terbukti berharga untuk membuka mekanisme
patofisiologi yang menghubungkan trauma kepala berulang
dengan peningkatan risiko penyakit neurodegeneratif secara umum.
Jenis Kelamin Perbedaan Khusus dalam Pencitraan Saraf
Trauma Kepala Berulang
Perbedaan jenis kelamin dalam temuan neuroimaging di antara
kohort trauma kepala berulang tidak diketahui. Studi yang ada
hampir secara eksklusif berfokus pada kelompok atlet olahraga
tabrakan yang didominasi laki-laki (misalnya, sepak bola Amerika)
dan veteran militer. Perbedaan jenis kelamin yang dilaporkan
dalam mekanika bio benturan kepala [156-158], hasil cedera otak
[159-161], dan risiko penyakit neurodegeneratif [162, 163] di
bawah skor pentingnya mempelajari peran seks dalam hasil
trauma kepala berulang. Kohort longitudinal berskala besar
seperti Studi Kesehatan Otak Pejuang Profesional [164],
Konsorsium CARE [52], Efek Kronis Konsorsium Neu rotrauma
[165], dan tindak lanjut longitudinal dari Penelitian Transformasi
dan Pengetahuan Klinis dalam kohort TBI [166 ] (yaitu, TRACK-
TBI LONG) menawarkan potensi kuat untuk mempelajari hasil
spesifik jenis kelamin dalam kaitannya dengan trauma kepala
berulang dengan perubahan volume otak atau perubahan
molekuler/metabolik pada pencitraan PET. Untuk peserta baru
dalam olahraga tabrakan wanita yang mungkin berisiko tinggi
seperti sepak bola/futbol, hoki es, rugby, seni bela diri campuran,
dll. mungkin merupakan kelompok studi yang sangat penting.
Selain itu, penyintas kekerasan pasangan intim, yang biasanya
perempuan, adalah kelompok yang sering diabaikan tetapi
sangat penting untuk dipelajari [167]. Evaluasi komprehensif dari
simptomatik akan sangat penting untuk upaya ini.
Penutup
Trauma kepala berulang dapat meningkatkan risiko beberapa
hasil neurodegeneratif, dengan banyak fokus baru-baru ini pada
CTE. Studi MRI struktural dalam kohort trauma kepala berulang
tidak secara jelas menunjukkan pola spesifik kehilangan volume,
meskipun struktur subkortikal seperti thalamus dan corpus
callosum dan daerah limbik temporal medial tampak rentan
terhadap kekuatan traumatis berulang. Cavum septum pellucidum
jauh lebih umum pada populasi trauma kepala berulang yang
terganggu secara klinis daripada kohort yang normal secara
klinis dan kohort tanpa paparan trauma kepala. Adanya cavum
septum pada orang dewasa dengan gangguan klinis dengan
trauma kepala berulang harus meningkatkan kecurigaan bahwa
paparan trauma kepala berkontribusi pada penyakit yang
mendasarinya. Kelainan materi putih kadang-kadang dapat
diamati pada MRI klinis konvensional dan mungkin berbeda
secara spasial pada populasi trauma kepala berulang, tetapi
lebih banyak karakteristik pekerjaan.
Machine Translated by Google

Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021)

Halaman 13 dari 17
9:96

kelainan ini diperlukan. Studi FDG-PET belum

mengidentifikasi pola trauma kepala berulang yang khas, yang
kemungkinan mencerminkan keragaman neuropatologi yang
mendasari dan
sindrom klinis terkait.
Tau-PET tetap menjadi jalan penelitian yang menjanjikan
tetapi akan membutuhkan pengembangan pelacak radio
spesifik CTE-tau mengingat kurangnya dukungan untuk
pelacak saat ini dengan afinitas yang kuat untuk AD tau.
Pencitraan PET dari plak Aÿ dan AD tau kusut mungkin masih
berguna secara klinis dalam menentukan AD masuk atau
keluar. CTE sangat terkait dengan trauma kepala berulang
sebelumnya. Namun, kami berhati-hati terhadap asumsi
Pendanaan
Kami berterima kasih kepada Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer UCSF (NIA
P50AG023501 dan P30AG062422; PI: Bruce Miller) dan Rainwater Charitable Foundation
(PI: Gil Rabinovici) atas dukungan pendanaan mereka. Lembaga pendanaan tidak berperan
dalam desain atau interpretasi data dalam naskah ini.
Ketersediaan data dan bahan
Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini karena tidak ada kumpulan data yang dihasilkan
atau dianalisis selama penelitian ini.
Deklarasi
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Dua pasien yang dijelaskan dari Pusat Penelitian Penyakit Alzheimer UCSF setuju
untuk berpartisipasi dalam semua protokol penelitian yang disetujui IRB. Informasi yang
dapat diidentifikasi disunting dari data yang dilaporkan.

lemah bahwa CTE hadir, atau satu-satunya atau sumber

Kepentingan bersaing
gejala utama, pada kohort trauma kepala berulang yang BMA dan GDR menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing yang relevan dengan

mengalami gangguan klinis tanpa data klinis atau biomarker tinjauan ini.

lain yang menarik. Meningkatkan presisi diagnostik untuk

Persetujuan untuk publikasi
penyakit neurodegeneratif dalam kohort trauma kepala Persetujuan individu diperoleh dari setiap peserta pada saat pendaftaran studi.
berulang membutuhkan studi pencitraan antemortem-to-otopsi
dan
pengembangan biomarker in vivo lainnya yang sensitif terhadap efek trauma berulang pada kesehatan otak.
Detail penulis
1
Department of Neurology, Memory and Aging Center, Weill Institute for Neu rosciences,
Singkatan
University of California, San Francisco, 675 Nelson Rising Lane, Suite 190, San Francisco,
AD: penyakit Alzheimer; Aÿ: Beta-amiloid; CARE: Concussion Assessment, Research, CA 94143, AS.
2
Departemen Neurologi, Radiologi &
and Education Consortium; CSF: cairan serebrospinal; CSP: Cavum septum pellucidum; Pencitraan Biomedis, Pusat Memori dan Penuaan, Institut Weill untuk Ilmu Saraf,
CT: Computed tomography; CTE: Ensefalopati traumatis kronis; DAI: Cedera aksonal Universitas California, San Francisco, 675 Nelson Rising Lane, Suite 190, San Francisco,
difus; DETEKSI: Mendiagnosis dan Mengevaluasi Ensefalopati Traumatik dengan Uji CA 94143, AS.
Klinis; DIAGNOSE-CTE: Diagnostik, Pencitraan, dan Jaringan Genetika untuk Studi
Objektif dan Evaluasi Ensefalopati Traumatik Kronis; DTI: Pencitraan tensor difusi; FDA: Diterima: 20 Januari 2021 Diterima: 7 Mei 2021
Administrasi Makanan & Obat; FDDNP: 2-(1-{6-[(2-Fluoroethyl(metil)amino]]-

2-naftil}etilidena)malononitril; FDG: Fluorodeoksiglukosa; FLAIR: Pemulihan inversi yang

dilemahkan cairan; FTP: Flortaucipir; IDE: Pencitraan Demensia – Bukti Pemindaian
Amiloid; LOC: Kehilangan kesadaran; MRI: Pencitraan resonansi magnetik; mTBI: Cedera Referensi
otak traumatis ringan; NFT: Kekusutan neurofbrillary; PET: Tomografi emisi positron; PIB:
1. Perry DC, Sturm VE, Peterson MJ, Pieper CF, Bullock T, Boeve BF dkk
Senyawa B Pittsburgh; PTA: Amnesia pascatrauma; SV2A: Glikoprotein vesikel sinaptik 2A;
(2016) Asosiasi cedera otak traumatis dengan penyakit neurologis dan psikiatri
SWI: Pencitraan tertimbang kerentanan; TBI: Cedera otak traumatis; TES: Sindrom
berikutnya: meta-analisis. J Neurosurg 124 (2): 511–526
ensefalopati traumatis; TRACK-TBI: Transformasi Penelitian dan Pengetahuan Klinis di TBI;
2. Mackay DF, Russell ER, Stewart K, MacLean JA, Pell JP, Stewart W
TSPO: Protein translokator; WMH: Hiperintensitas materi putih.
(2019) Kematian penyakit neurodegeneratif di antara mantan pemain
sepak bola profesional. N Engl J Med 381:1801–1808
3. Gardner RC, Yafe K (2015) Epidemiologi cedera otak traumatis ringan dan penyakit

Informasi tambahan neurodegeneratif. Sel Mol Neurosci 66:75–80

4. Nordström A, Nordström P (2018) Cedera otak traumatis dan risiko diagnosis
Versi online berisi materi tambahan yang tersedia di https://doi. demensia: studi kohort nasional. PLoS Med 15(1):e1002496
org/10.1186/s40478-021-01197-4.
5. Mez J, Daneshvar DH, Kiernan PT, Abdolmohammadi B, Alvarez
VE, Huber BR et al (2017) Evaluasi klinikopatologis ensefalopati traumatis
fle tambahan 1.
kronis pada pemain sepak bola Amerika. JAMA 318(4):360–370

6. Gardner RC, Byers AL, Barnes DE, Li Y, Boscardin J, Yafe K (2018) TBI ringan dan
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Corrina Fonseca, Renaud La Joie, Amelia Strom, dan Nidhi risiko penyakit parkinson: efek kronis dari studi konsorsium neurotrauma. Neurologi
90(20):e1771–e1779
Mundada atas bantuan mereka dengan persiapan gambar MRI dan PET struktural, dengan
7. Lehman EJ, Hein MJ, Baron SL, Gersic CM (2012) Neurodegeneratif
tambahan terima kasih kepada Dr. La Joie untuk meminjamkan interpretasi dari pemindaian
penyebab kematian di antara pensiunan pemain liga sepak bola nasional. Neurologi
PET. Kami terutama berterima kasih kepada para peserta penelitian yang dengan murah
79 (19): 1970–1974
hati memberikan waktu dan upaya mereka untuk proyek penelitian di UCSF selama
8. Crane PK, Gibbons LE, Dams-O'Connor K, Trittschuh E, Leverenz JB,
hidup, dan atas sumbangan otak mereka ke Bank Otak Penyakit Neurodegeneratif UCSF.
Keene CD et al (2016) Asosiasi cedera otak traumatis dengan kondisi
Temuan neuropatologis untuk dua contoh pasien berasal dari laporan otopsi yang
neurodegeneratif usia lanjut dan temuan neuropatologis. JAMA Neurol 73(9):1062–
disiapkan oleh Drs. William Seeley atau Salvatore Spina dari UCSF Memory and Aging
1069
Center Neurodegenerative Disease Brain Bank.
9. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH et al
Kontribusi penulis (2011) Diagnosis demensia akibat penyakit Alzheimer: rekomendasi dari kelompok
kerja National Institute on Aging-Alzheimer's Association tentang pedoman
BMA menyusun naskah. GDR direvisi dan merupakan kontributor utama dalam menulis
diagnostik untuk Alzheimer penyakit. Demensia Alzheimer 7(3):263–269
naskah. Kedua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
10. Crutch SJ, Schott JM, Rabinovici GD, Murray M, Snowden JS, van der Flier
WM et al (2017) Konsensus klasifikasi atrofi kortikal posterior. Demensia
Alzheimer 13(8):870–884
11. Ossenkoppele R, Pijnenburg YA, Perry DC, Cohn-Sheehy BI, Scheltens NM,
Vogel JW et al (2015) Varian perilaku/diseksekutif penyakit Alzheimer: fitur
klinis, neuroimaging, dan patologis.
Otak 138(Pt 9):2732–2749
12. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, Kertesz A, Mendez M, Cappa SF et al
(2011) Klasifikasi afasia progresif primer dan variannya. Neurologi 76(11)::1006–
1014
13. Rascovsky K, Hodges JR, Knopman D, Mendez MF, Kramer JH, Neuhaus J et al
(2011) Sensitivitas kriteria diagnostik yang direvisi untuk varian perilaku demensia
frontotemporal. Otak 134(Pt 9):2456–2477
14. Weinberger DR, Radulescu E (2021) Pencitraan Resonansi Magnetik Struktural
Lagi Lagi. JAMA Psikiat 78(1):11–12
15. Coughlin JM, Wang Y, Minn I, Bienko N, Ambinder EB, Xu X dkk (2017)
Pencitraan aktivasi sel glial dan integritas materi putih di otak pemain liga
sepak bola nasional yang aktif dan baru saja pensiun. JAMA Neurol 74(1):67–
74
16. Montenigro PH, Baugh CM, Daneshvar DH, Mez J, Budson AE, Au R et al
(2014) Subtipe klinis ensefalopati traumatis kronis: tinjauan literatur dan
kriteria diagnostik penelitian yang diusulkan untuk sindrom ensefalopati traumatis.
Terapi Res Alzheimer 6(5):68
17. Katz DI, Bernick C, Dodick DW, Mez J, Mariani ML, Adler CH, dkk (2021)
Institut Nasional gangguan neurologis dan kriteria diagnostik konsensus
stroke untuk sindrom ensefalopati traumatis, Neurologi (Epub Ahead of Print;
PMID: 33722990)
18. Iverson GL, Gardner AJ (2020) Risiko salah mendiagnosis ensefalopati traumatis
kronis pada pria dengan masalah pengendalian amarah. Neurol Depan 11:739
19. Iverson GL, Gardner AJ (2020) Risiko salah mendiagnosis ensefalopati traumatis
kronis pada pria dengan depresi. J Neuropsychiatry Clin Neuro sci 32(2):139–146
20. Koerte IK, Lin AP, Willems A, Muehlmann M, Hufschmidt J, Coleman MJ et al
(2015) Tinjauan temuan neuroimaging pada trauma otak berulang. Brain
Pathol 25(3):318–349
21. Ng TS, Lin AP, Koerte IK, Pasternak O, Liao H, Merugumala S dkk (2014)
Neuroimaging pada trauma otak berulang. Alzheimer Res Ada 6(1):10
22. Sundman MH, Hall EE, Chen NK (2014) Meneliti hubungan antara trauma
kepala dan penyakit neurodegeneratif: tinjauan epidemiologi, patologi dan
teknik neuroimaging. J Alzheimer's Dis Parkin 4:137
23. Shetty T, Raince A, Manning E, Tsiouris AJ (2016) Pencitraan pada ensefalopati
traumatis kronis dan cedera otak traumatis. Kesehatan Olahraga 8(1):26–36
24. Lee BG, Leavitt MJ, Bernick CB, Leger GC, Rabinovici G, Banks SJ (2018)
Tinjauan sistematis tomografi emisi positron tau, beta amiloid, dan peradangan
saraf pada ensefalopati traumatis kronis: bukti hingga saat ini. J Neurotrauma
35(17):2015–2024
25. Ayubcha C, Revheim ME, Newberg A, Moghbel M, Rojulpote C, Werner TJ et al
(2021) Tinjauan kritis radiotracers dalam pencitraan tomografi emisi positron
cedera otak traumatis: FDG, tau, dan pencitraan amiloid pada trauma ringan
cedera otak dan ensefalopati traumatis kronis. Pencitraan Eur J Nucl Med Mol
48(2):623–641
26. Asken BM, DeKosky ST, Clugston JR, Jafee MS, Bauer RM (2018) Temuan
Difu sion tensor imaging (DTI) pada orang dewasa sipil, militer, dan olahraga
terkait cedera otak traumatis ringan (mTBI): tinjauan kritis sistematis.
Perilaku Pencitraan Otak 12(2):585–612
27. Sparks P, Lawrence T, Hinze S (2020) Neuroimaging dalam diagnosis ensefalopati
traumatis kronis: tinjauan sistematis. Clin J Sport Med 30 (Suppl 1): S1-s10
28. Dallmeier JD, Meysami S, Merrill DA, Raji CA (2019) Kemajuan yang muncul
dalam deteksi in vivo ensefalopati traumatis kronis dan cedera otak traumatis.
Br J Radiol 92(1101):20180925
29. Lin A, Charney M, Shenton ME, Koerte IK (2018) Ensefalopati traumatis
kronis: biomarker neuroimaging. Handb Clin Neurol 158:309–322
30. Asken BM, Sullan MJ, DeKosky ST, Jafee MS, Bauer RM (2017) Kesenjangan
penelitian dan kontroversi dalam ensefalopati traumatis kronis: ulasan.
JAMA Neurol 74(10):1255-1262
Halaman 14 dari 17
31. Bieniek KF, Ross OA, Cormier KA, Walton RL, Soto-Ortolaza A, Johnston AE et
al (2015) Patologi ensefalopati traumatis kronis di bank otak gangguan
neurodegeneratif. Acta Neuropathol 130 (6): 877–889
32. Alosco ML, Stein TD, Tripodis Y, Chua AS, Kowall NW, Huber BR dkk
(2019) Asosiasi penghalusan materi putih, arteriolosclerosis, dan tau dengan
demensia pada ensefalopati traumatis kronis. JAMA Neurol 76(11):1298–1308
33. Bieniek KF, Cairns NJ, Crary JF, Dickson DW, Folkerth RD, Keene CD dkk (2021)
Pertemuan konsensus NINDS/NIBIB kedua untuk menentukan kriteria patologis
neuro untuk diagnosis ensefalopati traumatis kronis. J Neuropathol Exp Neurol
80(3):210–219
34. McKee AC, Cairns NJ, Dickson DW, Folkerth RD, Keene CD, Litvan I et al (2016)
Pertemuan konsensus NINDS/NIBIB pertama untuk menentukan kriteria
neuropatologis untuk diagnosis ensefalopati traumatik kronis.
Acta Neuropathol 131(1):75–86
35. Smith DH, Johnson VE, Trojanowski JQ, Stewart W (2019) Kronik
ensefalopati traumatis—kebingungan dan kontroversi. Nature Rev Neurol 15
(3): 179-183
36. Iverson GL, Gardner AJ, Shultz SR, Solomon GS, McCrory P, Zafonte R
et al (2019) Neuropatologi ensefalopati traumatis kronis mungkin tidak progresif
atau unik untuk neurotrauma berulang.
Otak 142(12):3672–3693
37. Iverson GL, Luoto TM, Karhunen PJ, Castellani RJ (2019) Kronis ringan
neuropatologi ensefalopati traumatis pada orang yang tidak diketahui
berpartisipasi dalam olahraga kontak atau riwayat neurotrauma berulang. J
Neuropathol Exp Neurol 78(7): 615–625
38. Gardner RC, Rivera E, O'Grady M, Doherty C, Yafe K, Corrigan J et al (2020)
Skrining untuk riwayat seumur hidup cedera otak traumatis di antara orang
dewasa Amerika dan Irlandia yang lebih tua yang berisiko demensia:
pengembangan dan validasi a survei berbasis web. J Alzheimer's Dis 74(2):699–711
39. Su E, Bell M (2016) Cedera aksonal difus. Dalam: Laskowitz D, Grant G (eds)
Penelitian translasi pada cedera otak traumatis. CRC Press/Taylor dan
Francis Group © (2016) oleh Taylor & Francis Group. LLC, Boca Raton, FL,
hal 41–84
40. Klein AP, Tetzlaf JE, Bonis JM, Nelson LD, Mayer A, Huber DL dkk
(2019) Prevalensi temuan MRI yang berpotensi signifikan secara klinis pada
atlet dengan dan tanpa gegar otak terkait olahraga. J Neurotrauma
36(11):1776–1785
41. Champagne AA, Peponoulas E, Terem I, Ross A, Tayebi M, Chen Y et al (2019)
Analisis regangan baru menginformasikan tentang kerentanan cedera corpus
callosum terhadap dampak berulang. Brain Commun 1(1):fcz021
42. Lepage C, Muehlmann M, Tripodis Y, Hufschmidt J, Stamm J, Green K et al
(2019) Volume struktur sistem limbik dan fungsi neurokognitif terkait pada
mantan pemain NFL. Perilaku Pencitraan Otak 13(3):725–734
43. Lesman-Segev OH, La Joie R, Stephens ML, Sonni I, Tsai R, Bourakova V et al
(2019) Tau PET dan pencitraan otak multimodal pada pasien dengan risiko
ensefalopati traumatis kronis. NeuroImage: Clin 24:102025
44. Strain JF, Womack KB, Didehbani N, Spence JS, Conover H, Hart J et al (2015)
Pencitraan berkorelasi memori dan sejarah gegar otak pada pensiunan atlet
National Football League. JAMA Neurol 72(7):773–780
45. Goswami R, Dufort P, Tartaglia MC, Green RE, Crawley A, Tator CH et al (2016)
Korelasi frontotemporal dari impulsivitas dan pembelajaran mesin pada
pensiunan atlet profesional dengan riwayat beberapa gegar otak.
Fungsi Struktur Otak 221(4):1911–1925
46. Wojtowicz M, Gardner AJ, Stanwell P, Zafonte R, Dickerson BC, Iverson GL
(2018) Ketebalan kortikal dan volume otak subkortikal pada pemain liga rugby
profesional. NeuroImage Clin 18:377–381
47. Misquitta K, Dadar M, Tarazi A, Hussain MW, Alatwi MK, Ebraheem A et al
(2018) Hubungan antara atrofi otak dan gejala perilaku kognitif pada
pensiunan pemain sepak bola Kanada dengan beberapa gegar otak.
NeuroImage Clin 19:551–558
48. Schultz V, Stern RA, Tripodis Y, Stamm J, Wrobel P, Lepage C dkk (2018)
Usia saat pertama kali terkena benturan kepala berulang dikaitkan dengan
volume talamus yang lebih kecil pada mantan pemain sepak bola profesional
Amerika. J Neurotrauma 35 (2): 278–285
[ PubMed ] 49. Lee JK, Wu J, Bullen J, Banks S, Bernick C, Modic MT et al (2020)
Asosiasi cavum septum pellucidum dan cavum vergae dengan mood kognitif,
dan volume otak pada petarung profesional. JAMA Neurol 77 (1): 35–42
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
50. Zivadinov R, Polak P, Schweser F, Bergsland N, Hagemeier J, Dwyer MG et al (2018)
Pencitraan multimodal dari pensiunan atlet olahraga kontak profesional tidak memberikan
bukti kerusakan otak struktural dan fungsional. J Trauma Kepala Rehabilitasi 33 (5): E24-
e32
51. Koerte IK, Mayinger M, Muehlmann M, Kaufmann D, Lin AP, Stefnger D et al (2016)
Penipisan korteks pada mantan pemain sepak bola profesional. Perilaku Pencitraan Otak
10(3):792– 798
52. Broglio SP, McCrea M, McAllister T, Harezlak J, Katz B, Hack D dkk (2017)
Sebuah studi nasional tentang efek gegar otak pada atlet perguruan tinggi dan anggota
akademi militer AS: struktur dan metode konsorsium penilaian gegar otak NCAA-DoD,
penelitian dan pendidikan (CARE). Medali Olahraga 47(7):1437–1451
53. Wu YC, Harezlak J, Elsaid NMH, Lin Z, Wen Q, Mustaf SM dkk (2020)
Abnormalitas materi putih longitudinal pada gegar otak terkait olahraga: Studi MRI difusi.
Neurologi 95(7): e781–e792
54. Mustaf SM, Harezlak J, Koch KM, Nencka AS, Meier TB, West JD dkk
(2018) Abnormalitas materi putih akut pada gegar otak terkait olahraga: studi pencitraan
tensor difusi dari konsorsium NCAA-DoD CARE.
J Neurotrauma 35(22):2653–2664
55. Klein AP, Tetzlaf JE, Bonis JM, Nelson LD, Mayer AR, Huber DL et al (2019)
Prevalensi temuan pencitraan resonansi magnetik yang berpotensi signifikan secara
klinis pada atlet dengan dan tanpa gegar otak terkait olahraga. J Neurotrauma
36(11):1776–1785
56. Brett BL, Bobholz SA, Spanyol LY, Huber DL, Mayer AR, Harezlak J dkk
(2020) Efek kumulatif dari gegar otak sebelumnya dan partisipasi olahraga utama pada
morfometri otak pada atlet perguruan tinggi: sebuah studi dari NCAA-DoD CARE Consortium.
Neurol Depan 11:673
57. Meier TB, Bellgowan PS, Bergamino M, Ling JM, Mayer AR (2016)
Korteks yang lebih tipis pada pemain sepak bola perguruan tinggi dengan, tetapi bukan
tanpa, riwayat gegar otak yang dilaporkan sendiri. J Neurotrauma 33(4):330–338
58. Mills BD, Goubran M, Parivash SN, Dennis EL, Rezaii P, Akers C dkk
(2020) Perubahan longitudinal ketebalan dan volume kortikal dalam olahraga berdampak
tinggi. Neuroimage 217:116864
59. Wierenga LM, Langen M, Oranje B, Durston S (2014) Unik mengembangkan lintasan mental
ketebalan kortikal dan luas permukaan. Neuroimage 87:120–126
60. Janssen PH, Mandrekar J, Mielke MM, Ahlskog JE, Boeve BF, Josephs K et al (2017)
Sepak bola sekolah menengah dan risiko sindrom neurodegeneratif di usia lanjut,
1956–1970. Mayo Clin Proc 92(1):66–71
61. Savica R, Parisi JE, Wold LE, Josephs KA, Ahlskog JE (2012) Sepak bola sekolah
menengah dan risiko neurodegenerasi: studi berbasis komunitas.
Mayo Clin Proc 87 (4): 335–340
62. Deshpande SK, Hasegawa RB, Rabinowitz AR, Whyte J, Roan CL, Taba tabaei A et al
(2017) Asosiasi bermain sepak bola sekolah menengah dengan kognisi dan kesehatan
mental di kemudian hari. JAMA Neurol 74(8):909–918
63. Terry DP, Miller LS (2018) Cedera otak traumatis ringan berulang tidak terkait
dengan perbedaan volumetrik pada mantan pemain sepak bola sekolah menengah.
Perilaku Pencitraan Otak 12(3):631–639
64. Slobounov SM, Walter A, Breiter HC, Zhu DC, Bai X, Bream T dkk (2017)
Efek tabrakan subconcussive berulang pada integritas otak pada pemain sepak bola
perguruan tinggi selama satu musim sepak bola: studi neuroimaging multi-modal.
NeuroImage Clin 14:708–718
65. Mayinger MC, Merchant-Borna K, Hufschmidt J, Muehlmann M, Weir IR, Rauchmann BS et al
(2018) Perubahan materi putih pada pemain sepak bola perguruan tinggi: studi pencitraan
tensor difusi longitudinal. Perilaku Pencitraan Otak 12(1):44–53
66. Gong NJ, Kuzminski S, Clark M, Fraser M, Sundman M, Guskiewicz K et al (2018) Perubahan
mikrostruktur materi abu-abu kortikal dan dalam selama musim sepak bola sekolah menengah
diungkapkan oleh pencitraan kurtosis difusi.
Neurobiol Dis 119:79–87
67. Murugesan G, Saghaf B, Davenport E, Wagner B, Urban J, Kelley M et al (2018)
Perubahan musim tunggal dalam kekuatan jaringan keadaan istirahat dan konektivitas
antar wilayah: membedakan tingkat paparan benturan kepala di sekolah menengah dan
pemain sepak bola remaja . Proc SPIE Int Soc Opt Eng 10575:105750F
68. Abbas K, Shenk TE, Poole VN, Breedlove EL, Leverenz LJ, Nauman EA
et al (2015) Perubahan jaringan mode default pada atlet sepak bola sekolah menengah
karena cedera otak traumatis ringan subkonkusi berulang: studi pencitraan resonansi
magnetik fungsional keadaan istirahat. Sambungan Otak 5(2):91-101
Halaman 15 dari 17
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 69. Hirad AA, Bazarian JJ, Merchant-Borna K, Garcea
FE, Heilbronner S, Paul D et al. Sci Adv 5(8):eau3460
70. Davenport ND, Gullickson JT, Gray SF, Hirsch S, Sponheim SR (2018)
Evaluasi longitudinal perubahan volume ventrikel yang terkait dengan cedera otak
traumatis ringan pada anggota dinas militer. Brain Inj 32(10)::1245-1255
71. Bigler ED, Abildskov TJ, Eggleston B, Taylor BA, Tate DF, Petrie JA dkk
(2019) Neuroimaging struktural pada cedera otak traumatis ringan: efek kronis dari studi
konsorsium neurotrauma. Int J Methods Psychiat Res 28(3):1781
72. Martindale SL, Rostami R, Shura RD, Taber KH, Rowland JA (2020) Volume otak pada
veteran: hubungan dengan gangguan stres pascatrauma dan cedera otak traumatis ringan.
J Trauma Kepala Rehabilitasi 35(4):E330-e341
73. Stone JR, Avants BB, Tustison NJ, Wassermann EM, Gill J, Polejaeva E et al (2020)
Korelasi neuroimaging fungsional dan struktural dari paparan ledakan tingkat rendah
berulang pada pelanggar karier. J Neurotrauma 37(23):2468–2481
74. Dickstein DL, De Gasperi R, Gama Sosa MA, Perez-Garcia G, Short JA, Sosa H, et al
(2020) Biomarker otak dan darah dari tauopati dan cedera saraf pada manusia dan
tikus dengan sindrom neurobehavioral setelah paparan ledakan. Mol Psikiatri (Online
sebelum cetak; PMCID: PMC7484380)
75. Spillane JD (1962) Lima petinju. BMJ 2(5314)::1205-1210
76. Mawdsley C, Ferguson FR (1963) Penyakit neurologis pada petinju. Lanset
(London, Inggris) 2(7312):795–801
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 77. Gardner RC, Hess CP, Brus-Ramer M, Possin KL,
Cohn- Sheehy BI, Kramer JH et al (2016) Cavum septum pellucidum pada pensiunan
pemain sepak bola profesional Amerika. J Neurotrauma 33(1):157-161
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 78. Koerte IK, Hufschmidt J, Muehlmann M, Tripodis Y, Stamm
JM, Pasternak O et al (2016) Cavum septi pellucidi pada mantan pemain sepak bola
profesional yang bergejala. J Neurotrauma 33(4):346–353
79. Lee JK, Wu J, Banks S, Bernick C, Massand MG, Modic MT dkk (2017)
Prevalensi temuan traumatis pada MRI rutin dalam kelompok besar pejuang profesional.
AJNR Am J Neuroradiol 38(7):1303-1310
80. McKee AC, Stein TD, Nowinski CJ, Stern RA, Daneshvar DH, Alvarez VE
et al (2013) Spektrum penyakit pada ensefalopati traumatis kronis. Otak 136(1):43–64
81. Smith DH, Johnson VE, Stewart W (2013) Neuropatologi kronis dari TBI tunggal
dan berulang: substrat demensia? Nat Rev Neurol 9(4):211–221
82. Wang LX, Li P, He H, Guo F, Tian P, Li C et al (2020) Prevalensi cavum septum
pellucidum pada gangguan mental diungkapkan oleh MRI: meta-analisis. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 32 (2): 175-184
83. Trzesniak C, Oliveira IR, Kempton MJ, Galvão-de Almeida A, Chagas MH, Ferrari MC et al
(2011) Apakah kelainan septum depresi lebih sering terjadi pada gangguan spektrum
skizofrenia? Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis. Skizofrenia Res 125(1):1-12
[ PubMed ] 84. Hwang J, Kim JE, Kaufman MJ, Renshaw PF, Yoon S, Yurgelun-Todd DA, et al
(2013) Pembesaran cavum septum pellucidum sebagai penanda perkembangan saraf pada
ketergantungan opiat onset remaja. PLoS One 8(10):e78590.
85. Chon MW, Choi JS, Kang DH, Jung MH, Kwon JS (2010) studi MRI dari cavum septum
pellucidum pada gangguan obsesif-kompulsif. Eur Arch Psikiatri Clin Neurosci 260(4):337–
343
86. Kim KJ, Peterson BS (2003) Rongga septum transparan pada sindrom Tourette.
Biol Psikiat 54(1):76–85
87. Jordan BD, Jahre C, Hauser WA, Zimmerman RD, Zarrelli M, Lipsitz EC et al
(1992) CT dari 338 petinju profesional aktif. Radiologi 185(2):509–512
88. Zimmerman RD, Jordan BD (1992) Neuroradiologi cedera tinju. Dalam: Jordan BD (ed) Aspek
medis dari tinju. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, hlm 188–195
89. Greer N, Sayer NA, Spoont M, Taylor BC, Ackland PE, MacDonald R et al (2020) Prevalensi
dan tingkat keparahan gangguan kejiwaan dan perilaku bunuh diri pada anggota layanan
dan veteran dengan dan tanpa cedera otak traumatis: tinjauan sistematis. J Trauma Kepala
Rehabilitasi 35(1):1–13
90. Phipps H, Mondello S, Wilson A, Dittmer T, Rohde NN, Schroeder PJ
et al (2020) Karakteristik dan dampak cedera otak traumatis ringan terkait ledakan militer
AS: tinjauan sistematis. Neurol Depan 11:559318
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
91. Molloy C, Conroy RM, Cotter DR, Cannon M (2011) Adalah otak traumatis
cedera merupakan faktor risiko skizofrenia? Sebuah meta-analisis studi berbasis
populasi kasus-terkontrol. Skizofrenia Banteng 37(6)::1104-1110
92. Jarrett M, Tam R, Hernández-Torres E, Martin N, Perera W, Zhao Y dkk
(2016) Investigasi percontohan prospektif volume otak, hiperintensitas materi putih,
dan lesi hemoragik setelah cedera otak traumatis ringan. , Neurol Depan 7:11
93. Alosco ML, Koerte IK, Tripodis Y, Mariani M, Chua AS, Jarnagin J et al (2018)
Kelainan sinyal materi putih pada mantan pemain National Football League.
Demensia Alzheimer 10:56–65
94. Amin DG, Willeumier K, Omalu B, Newberg A, Raghavendra C, Raji CA.
(2016) Kelainan neuroimaging perfusi saja membedakan pemain liga sepak bola
nasional dari populasi yang sehat. J Penyakit Alzheimer 53(1):237–241
95. Roby PR, Duquette P, Kerr ZY, Register-Mihalik J, Stoner L, Mihalik JP
(2021) Paparan benturan kepala berulang dan fungsi serebrovaskular pada atlet
remaja. J Neurotrauma 38(7):837–847
96. Hart J, Kraut MA, Womack KB, Strain J, Didehbani N, Bartz E dkk (2013)
Neuroimaging disfungsi kognitif dan depresi pada pensiunan pemain National
Football League yang sudah tua: studi cross-sectional. JAMA Neurol 70 (3): 326–335
97. Bailey DM, Jones DW, Sinnott A, Brugniaux JV, New KJ, Hodson D et al (1979)
(2013), Gangguan fungsi hemodinamik otak yang terkait dengan cedera otak
traumatis kronis pada petinju profesional, Ilmu klinis (London. Inggris 124 (3): 177–
189
98. Veksler R, Vazana U, Serlin Y, Prager O, Ofer J, Shemen N et al (2020) Transportasi
darah ke otak yang lambat mendasari disfungsi penghalang yang bertahan lama
pada pemain sepak bola Amerika. Otak 143 (6): 1826-1842
99. Doherty CP, O'Keefe E, Wallace E, Loftus T, Keaney J, Kealy J dkk (2016)
Disfungsi penghalang darah-otak sebagai patologi ciri pada ensefalopati
traumatis kronis. J Neuropathol Exp Neurol 75(7): 656–662
100. Cherry JD, Tripodis Y, Alvarez VE, Huber B, Kiernan PT, Daneshvar DH
et al (2016) Neuroinfamation mikroglial berkontribusi terhadap akumulasi tau pada
ensefalopati traumatik kronis. Acta Neuropathol Commun 4(1):112
101. Hsu ET, Gangolli M, Su S, Holleran L, Stein TD, Alvarez VE dkk (2018)
Degenerasi astrositik pada ensefalopati traumatik kronis. Acta Neuropathol 136
(6): 955–972
102. Holleran L, Kim JH, Gangolli M, Stein T, Alvarez V, McKee A dkk (2017)
Gangguan aksonal pada materi putih yang mendasari patologi sulkus tau
kortikal pada ensefalopati traumatik kronis. Acta Neuropathol 133 (3): 367–380
103. Provenzano FA, Jordan B, Tikofsky RS, Saxena C, Van Heertum RL, Ichise M
(2010) F-18 FDG PET pencitraan cedera otak traumatis kronis pada petinju:
analisis parametrik statistik. Nucl Med Commun 31(11):952–957
104. Bang SA, Song YS, Moon BS, Lee BC, Lee HY, Kim JM et al (2016) Studi reseptor
neuropsikologis, metabolik, dan GABAA pada subjek dengan cedera otak
traumatis berulang. J Neurotrauma 33(11):105–1014
105. Meabon JS, Huber BR, Cross DJ, Richards TL, Minoshima S, Pagulayan KF et al
(2016) Paparan ledakan berulang pada tikus dan veteran perang menyebabkan
disfungsi serebelum yang persisten. Sci Transl Med 8(321):321ra6
106. Mantyh WG, Spina S, Lee A, Iaccarino L, Soleimani-Meigooni D, Tsoy E et al (2020)
Temuan tomografi emisi positron Tau pada mantan pemain sepak bola AS dengan
ensefalopati traumatis kronis yang dikonfirmasi secara patologis. JAMA Neurol
77(4):517–521
107. Rabinovici GD, Gatsonis C, Apgar C, Chaudhary K, Gareen I, Hanna L et al (2019)
Asosiasi tomografi emisi positron amyloid dengan perubahan selanjutnya dalam
manajemen klinis di antara penerima medicare dengan gangguan kognitif ringan
atau demensia. JAMA 321 (13):1286–1294
108. Stein TD, Montenigro PH, Alvarez VE, Xia W, Crary JF, Tripodis Y et al
(2015) Deposisi beta-amiloid pada ensefalopati traumatik kronis.
Acta Neuropathol 130(1): 21–34
109. Johnson VE, Stewart W, Smith DH (2012) Patologi tau dan amiloid beta yang
tersebar luas bertahun-tahun setelah cedera otak traumatis tunggal pada manusia.
Brain Pathol 22 (2): 142–149
110. Johnson VE, Stewart W, Smith DH (2010) Cedera otak traumatis dan patologi
amiloid-ÿ: hubungan dengan penyakit Alzheimer? Nat Rev Neurosci 11(5):361
Halaman 16 dari 17
[ PubMed ] 111. Ikonomovic MD, Uryu K, Abrahamson EE, Ciallella JR, Trojanowski JQ,
Lee VM et al (2004) Patologi Alzheimer pada korteks temporal manusia yang
dieksisi dengan pembedahan setelah cedera otak parah. Exp Neurol 190(1): 192-203
112. Chen XH, Johnson VE, Uryu K, Trojanowski JQ, Smith DH (2009) Kurangnya plak beta
amiloid meskipun akumulasi terus-menerus beta amiloid di akson korban jangka
panjang cedera otak traumatis. Brain Pathol 19 (2): 214–223
113. Hong YT, Veenith T, Dewar D, Outtrim JG, Mani V, Williams C dkk (2014).
Pencitraan amiloid dengan senyawa Pittsburgh berlabel karbon 11 B untuk cedera
otak traumatis. JAMA Neurol 71 (1): 23–31
114. Scott G, Ramlackhansingh AF, Edison P, Hellyer P, Cole J, Veronese M et al
(2016) Patologi amiloid dan cedera aksonal setelah trauma otak.
Neurologi 86 (9): 821–828
115. Asken BM, Mantyh WG, La Joie R, Strom A, Casaletto KB, Stafaroni AM, et al (2021)
Asosiasi cedera otak traumatis ringan jarak jauh dengan beban amiloid kortikal
pada orang dewasa tua yang normal secara klinis. Perilaku Pencitraan Otak (Online
sebelum dicetak; PMID:33432536)
116. Weiner MW, Harvey D, Hayes J, Landau SM, Aisen PS, Petersen RC et al (2017)
Efek cedera otak traumatis dan gangguan stres pascatrauma pada perkembangan
penyakit Alzheimer di veteran Vietnam menggunakan Inisiatif Neuroimaging
Penyakit Alzheimer: pendahuluan laporan.
Demensia Alzheimer 3 (2): 177–188
117. Sugarman MA, McKee AC, Stein TD, Tripodis Y, Besser LM, Martin B et al (2019)
Kegagalan untuk mendeteksi hubungan antara cedera otak traumatis yang dilaporkan
sendiri dan neuropatologi dan demensia penyakit Alzheimer.
Demensia Alzheimer 15 (5): 686–698
118. Wang ML, Wei XE, Yu MM, Li PY, Li WB (2017) Cedera otak traumatis yang
dilaporkan sendiri dan ukuran in vivo dari ketebalan kortikal yang rentan AD dan
biomarker terkait AD dalam kohort ADNI. Neurosci Lett
655:115–120
119. Thompson PW, Ye L, Morgenstern JL, Sue L, Beach TG, Judd DJ dkk
(2009) Interaksi pelacak pencitraan amiloid FDDNP dengan ciri khas patologi
penyakit Alzheimer. J Neurochem 109 (2): 623–630
120. Leung K (2004) 2-(4-(2-[(18)F]Fluoroethyl)piperidin-1-yl)benzo[4,5]
imidazo[1,2-a]pirimidin, Basis Data Agen Pencitraan dan Kontras Molekuler
(MICAD), Pusat Informasi Bioteknologi Nasional (AS), Bethesda (MD)
121. Agdeppa ED, Kepe V, Liu J, Flores-Torres S, Satyamurthy N, Petric A
et al (2001) Mengikat karakteristik turunan 6-dialkilamino 2-naphthylethylidene
radiofuorinated sebagai probe pencitraan tomografi emisi positron untuk plak beta-
amyloid pada penyakit Alzheimer. J Neurosci 21 (24): Rc189
122. Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H dkk (2016)
Karakteristik tau dan ligan dalam PET Imaging. Biomolekul 6(1):7
123. Barrio JR, GW Kecil, Wong KP, Huang SC, Liu J, Merrill DA dkk
(2015) Karakterisasi in vivo dari ensefalopati traumatik kronis menggunakan
pencitraan otak PET [F-18] FDDNP. Proc Natl Acad Sci USA 112(16):E2039–
E2047
124. Omalu B, GW Kecil, Bailes J, Ercoli LM, Merrill DA, Wong KP dkk (2018)
Otopsi postmortem-konfirmasi antemortem [F-18] FDDNP-PET scan pada pemain
sepak bola dengan ensefalopati traumatis kronis.
Bedah Saraf 82 (2): 237–246
125. Chen ST, Siddarth P, Merrill DA, Martinez J, Emerson ND, Liu J dkk (2018)
FDDNP-PET tau pola pengikatan protein otak pada personel militer dengan
dugaan ensefalopati traumatis kronis1. J Penyakit Alzheimer 65 (1): 79–88
126. Omalu B, Small G, Bailes J, Ercoli L, Merrill D, Wong K dkk (2018) Posting
mortem otopsi-konfirmasi antemortem [F-18] FDDNP-PET scan pada pemain sepak
bola dengan ensefalopati traumatis kronis. Bedah saraf 82:237–246
[ PubMed ] 127. Soleimani-Meigooni DN, Iaccarino L, Joy R, Baker S, Bourakova
V, Boxer AL et al (2020) 18F-fortaucipir PET untuk perbandingan otopsi pada
penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Otak 143(11):3477–
3494
128. Ossenkoppele R, Rabinovici GD, Smith R, Cho H, Schöll M, Strandberg O et al (2018)
Akurasi diskriminatif dari [18F] fortaucipir positron emis sion tomography untuk
penyakit Alzheimer vs gangguan neurodegeneratif lainnya. JAMA 320(11):1151-1162
Machine Translated by Google
Asken dan Rabinovici acta neuropathol commun (2021) 9:96
129. Lowe VJ, Lundt ES, Albertson SM, Min HK, Fang P, Przybelski SA dkk
(2020) Tau-positron emission tomography berkorelasi dengan temuan ogy
neuropathol. Demensia Alzheimer 16(3):561–571
130. Marquie M, Aguero C, Amaral AC, Villarejo-Galende A, Ramanan P,
Chong MST et al (2019) [18 F] -AV-1451 profil pengikatan pada ensefalopati
traumatis kronis: seri kasus postmortem. Acta Neuropathol Commun 7(1):164
131. Falcon B, Zivanov J, Zhang W, Murzin AG, Garringer HJ, Vidal R et al (2019) Novel
tau lipatan flament pada ensefalopati traumatis kronis membungkus molekul
hidrofobik. Alam 568(7752):420
132. Lee CM, Jacobs HIL, Marquié M, Becker JA, Andrea NV, Jin DS dkk
(2018) 18F-Flortaucipir mengikat pleksus koroid: terkait dengan ras dan
sinyal hipokampus. J Alzheimer's Dis 62(4):1691-1702
133. Baker SL, Harrison TM, Maass A, La Joie R, Jagust WJ (2019) Pengaruh pengikatan target
pada variabilitas (18) F-fortaucipir dalam kontrol yang sehat di seluruh rentang hidup. J
Nucl Med 60(10):1444–1451
134. Baker SL, Lockhart SN, Harga JC, He M, Huesman RH, Schonhaut D dkk
(2017) Referensi Evaluasi Kinetik Jaringan Berbasis 18F-AV-1451 untuk Pencitraan
Tau, Jurnal kedokteran nuklir: publikasi resmi, Society of.
Kedokteran Nuklir 58 (2): 332–338
135. Johnson KA, Schultz A, Betensky RA, Becker JA, Sepulcre J, Rentz D et al (2016)
Pencitraan tomografi emisi positron Tau pada penuaan dan penyakit Alzheimer dini. Ann
Neurol 79(1):110–119
136. Mitsis EM, Riggio S, Kostakoglu L, Dickstein DL, Machac J, Delman B
et al (2014) Tauopati PET dan amiloid PET dalam diagnosis ensefalopati traumatis
kronis: studi tentang seorang pensiunan pemain NFL dan seorang pria dengan FTD dan
cedera kepala parah. Terjemahan Psikiatri 4(9):e441
137. Stern RA, Adler CH, Chen K, Navitsky M, Luo J, Dodick DW dkk (2019)
Tau tomografi emisi positron pada mantan pemain liga sepak bola nasional. N Engl J
Med 380(18):1716–1725
138. Tanner JA, Rabinovici GD (2021) Hubungan antara tau dan kognisi dalam evolusi
penyakit Alzheimer: wawasan baru dari tau PET.
J Nucl Med 62 (5): 612–613
139. Wang YT, Edison P (2019) Pencitraan Tau pada penyakit neurodegeneratif menggunakan
tomografi emisi positron. Curr Neurol Neurosci Rep 19(7):45
140. Endo H, Shimada H, Sahara N, Ono M, Koga S, Kitamura S dkk (2019)
Pengikatan in vivo dari probe pencitraan tau, [(11) C] PBB3, pada pasien
dengan kelumpuhan supranuklear progresif. Mov Disord 34(5):744–754
141. Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C dkk (2021)
Pencitraan in vivo kontras tinggi dari patologi tau pada tauopati penyakit Alzheimer
dan non-Alzheimer. Neuron 109 (1): 42–58
142. Takahata K, Kimura Y, Sahara N, Koga S, Shimada H, Ichise M dkk
(2019) Patologi tau yang terdeteksi PET berkorelasi dengan hasil neuropsikiatri
jangka panjang pada pasien dengan cedera otak traumatis. Otak 142(10):3265–3279
[ PubMed ] 143. Aguero C, Dhaynaut M, Normandin MD, Amaral AC, Guehl NJ,
Neelamegam R et al (2019) Validasi autoradiografi pelacak PET tau novel [F-
18]-
MK-6240 pada jaringan otak postmortem manusia. Acta Neuropathol Commun 7(1):37
144. Betthauser TJ, Cody KA, Zammit MD, Murali D, Converse AK, Barnhart TE et al (2019)
Karakterisasi dan kuantifikasi in vivo radioligand PET neurofbrillary tau 18F-MK-6240
pada manusia dari demensia penyakit Alzheimer hingga kontrol muda. J Nucl Med
60(1):93–99
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 145. Krishnadas N, Doré V, Lamb F, Groot C, McCrory P, Guzman R et
al.
Laporan Kasus: (18)F-MK6240 tau positron emission tomography pattern menyerupai
ensefalopati traumatik kronis pada pensiunan pemain sepak bola aturan Australia.
Neurol Depan 11:
146. Cherry JD, Kim SH, Stein TD, Pothast MJ, Nicks R, Meng G dkk (2020)
Evolusi neuronal dan glial tau isoform pada ensefalopati traumatik kronis.
Patologi otak (Zurich, Swiss) 30(5):913–925
147. Arena JD, Smith DH, Lee EB, Gibbons GS, Irwin DJ, Robinson JL et al (2020)
Imunofenotipe Tau pada ensefalopati traumatis kronis merekapitulasi mereka
yang menua dan penyakit Alzheimer. Otak 143(5):1572–1587
148. Palleis C, Sauerbeck J, Beyer L, Harris S, Schmitt J, Morenas-Rodriguez E et al
(2020) Penilaian in vivo neuroinfamation di tauopati 4-ulang. Mov Disord
36(4):883–894
149. Needham EJ, Helmy A, Zanier ER, Jones JL, Coles AJ, Menon DK (2019)
Respon imunologis terhadap cedera otak traumatis. J Neuroimmu nol 332:112–125
Halaman 17 dari 17
150. Kreisl WC, Kim MJ, Coughlin JM, Heter ID, Owen DR, Innis RB (2020)
Pencitraan PET tentang peradangan saraf pada gangguan neurologis.
Neurologi Lancet 19 (11): 940–950
151. Wilson H, Politis M, Rabiner EA, Middleton LT (2020) Biomarker PET baru untuk menguraikan
jalur molekuler di seluruh penyakit neurodegen terkait usia. Sel 9(12):2581
152. Holland N, Jones PS, Savulich G, Wiggins JK, Hong YT, Fryer TD dkk
(2020) Kehilangan sinaptik pada tauopati primer yang diungkapkan oleh [(11)
C]UCB-j positron emission tomography. Mov Disord 35(10):1834–1842
153. Mansur A, Rabiner EA, Comley RA, Lewis Y, Middleton LT, Huiban M et al (2020)
Karakterisasi 3 pelacak PET untuk kuantifikasi fungsi mitochon drial dan sinaptik pada otak
manusia yang sehat: (18)F-BCPP-EF , (11)
C-SA-4503, dan (11)C-UCB-J. J Nucl Med 61(1):96-103
154. Heurling K, Ashton NJ, Leuzy A, Zimmer ER, Blennow K, Zetterberg H et al (2019)
Protein vesikel sinaptik 2A sebagai biomarker potensial dalam sinaptopati. Sel
Mol Neurosci 97:34–42
155. Mecca AP, Chen MK, O'Dell RS, Naganawa M, Toyonaga T, Godek TA et al (2020)
Pengukuran in vivo dari kehilangan sinaptik yang meluas pada penyakit Alzheimer dengan
PET SV2A. Demensia Alzheimer 16(7):974–982
156. Mihalik JP, Amalfe SA, Roby PR, Ford CB, Lynall RC, Riegler KE dkk (2020)
Perbedaan jenis kelamin dan olahraga di lacrosse perguruan tinggi dan kepala sepak
bola berdampak pada biomekanik. Latihan Olahraga Med Sci 52(11):2349–2356
157. Reyes J, Mitra B, McIntosh A, Clifton P, Makdissi M, Nguyen JVK et al (2020) Investigasi
faktor yang terkait dengan paparan benturan kepala pada pemain sepak bola
profesional pria dan wanita Australia. Am J Sports Med 48(6):1485–1495
158. Alsalaheen B, Johns K, Bean R, Almeida A, Eckner J, Lorincz M (2019)
Wanita dan pria menggunakan strategi yang berbeda untuk menstabilkan kepala
dalam menanggapi beban impulsif: implikasi untuk risiko cedera gegar otak. J
Orthop Sports Phys Ada 49(11):779–786
159. Gallagher V, Kramer N, Abbott K, Alexander J, Breiter H, Herrold A et al (2018) Efek
perbedaan jenis kelamin dan kontrasepsi hormonal pada hasil setelah gegar otak
terkait olahraga perguruan tinggi. J Neurotrauma 35(11)::1242–1247
160. Dougan BK, Horswill MS, Gefen GM (2014) Usia atlet, jenis kelamin, dan tahun pendidikan
memoderasi dampak neuropsikologis akut dari gegar otak terkait olahraga: meta-
analisis.
J Int Neuropsychol Soc 20 (1): 64–80
161. Iverson GL, Gardner AJ, Terry DP, Ponsford JL, Sills AK, Broshek DK et al (2017)
Prediktor pemulihan klinis dari gegar otak: tinjauan sistematis. Br J Sports Med
51(12)::941–948
162. Dubal DB (2020) Perbedaan jenis kelamin pada penyakit Alzheimer: Sebuah pembaruan,
perspektif yang seimbang dan muncul pada kerentanan yang berbeda. Handb Clin
Neurol 175:261–273
163. Ullah MF, Ahmad A, Bhat SH, Abu-Duhier FM, Barreto GE, Ashraf GM
(2019) Dampak perbedaan jenis kelamin dan spesifisitas gender pada
karakteristik perilaku dan patofisiologi gangguan neurodegeneratif.
Neurosci Biobehav Rev 102:95–105
[ PubMed ] 164. Bernick C, Banks S, Phillips M, Lowe M, Shin W, Obuchowski N
dkk (2013) Studi kesehatan otak pejuang profesional: alasan dan metode.
Am J Epidemiol 178(2):280–286
[ PubMed ] 165. Walker WC, Carne W, Franke LM, Nolen T, Dikmen SD, Cifu DX dkk
(2016) Efek kronis dari studi observasional multi-pusat konsorsium neurotrauma
(CENC): deskripsi studi dan karakteristik peserta awal. Brain Inj 30(12):1469-
1480
166. Yue JK, Vassar MJ, Lingsma HF, Cooper SR, Okonkwo DO, Valadka AB
et al (2013) Mengubah penelitian dan pengetahuan klinis dalam pilot cedera otak
traumatis: implementasi multicenter dari elemen data umum untuk cedera otak traumatis. J
Neurotrauma 30(22)::1831–1844
167. Valera EM, Cao A, Pasternak O, Shenton ME, Kubicki M, Makris N dkk
(2019) Materi putih berkorelasi dengan cedera otak traumatis ringan pada wanita
yang mengalami kekerasan pasangan intim: studi pendahuluan. J Neurotrauma
36(5):661– 668
Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi di peta yang diterbitkan
dan afiliasi institusional.