JOURNAL READING

Prescribing Controversies: An Updated Review and Meta-Analysis on Com

bined/Alternating Use of Ibuprofen and Paracetamol in Febrile Children

Disusun Oleh :
Vania Rahmalia - 1102016219

Pembimbing
dr. Elsye Souvriyanti, SpA, M.Kes

PEMBELAJARAN JARAK JAUH

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE 29 NOV 2021 - 12 DES 202
Skenario
Seorang anak perempuan usia 2 tahun diantar oleh ibunya ke Rumah Sakit.
Pasien datang dengan keluhan panas tinggi tiba-tiba sejak 1 hari SMRS. Keluhan
disertai dengan mual (+), muntah lebih dari 3 kali berisi makanan yang
dikonsumsi pasien dan batuk disertai dahak kental berwarna bening. Keluhan
BAK, BAB cair, sesak, dan kejang disangkal. Pasien belum mengkonsumsi obat
penurun panas. Pada pemeriksaan fisik didapatkan TB: 120 cm , BB: 14 kg Tanda
vital TD: 95/65 mmHG, Nadi 90x/menit, Laju pernafasan 24x/menit, Suhu: 39 C.
Status generalis dalam batas normal. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan
leukositosis. Dokter mendiagnosa pasien menderita Febris e.c Infeksi bakteri .
Dokter ingin mengetahui efektivitas terapi kombinasi Ibuprofen dan Paracetamol
dalam penanganan demam pada anak.

Pertanyaan (Foreground Question)

- Bagaimana keefektivitasan pemberian Ibuprofen dan Paracetomol secara

kombinasi/bergantian pada anak dengan demam?
- Apakah terapi kombinasi/secara bergantian pada Ibuprofen dan
Paracetamol lebih efektif dibandingkan pemberian monoterapi saja?

PICO
Population : Anak- anak berusia 18 tahun kebawah yang mengalami demam
(≥38◦C)
Intervention : Terapi kombinasi Ibuprofen dan Paracetamol
Comparison : Pemberian secara monoterapi
Outcome : Menilai efektivitas penggunaan terapi kombinasi Ibuprofen dan
Paracetamol pada anak dengan demam

2
Pencarian Bukti Ilmiah
Alamat Website : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31231621/
Kata Kunci : Children,Antipyretics,Fever,Ibuprofen,Paracetamol
Limitasi : 2019-2021
Hasil Pencarian : 21
Jurnal yang dipilih : Prescribing Controversies: An Updated Review and
Meta-Analysis on Combined/Alternating Use of Ibuprofen
and Paracetamol in Febrile Children

3
Review Jurnal
ABSTRAK
Objektif: Membandingkan efektivitas dan keamanan penggunaan terapi kombina
si atau bergantian Ibuprofen dan Paracetamol pada anak.
Metode: Sebuah tinjauan sistematis literatur pada database Medline dan Embase.
Studi yang disertakan adalah uji coba terkontrol secara acak yang menganalisis ke
efektivitasan terapi kombinasi atau bergantian dengan antipiretik pada anak dema
m vs. monoterapi. Meta-analisis dilakukan untuk mengukur efek pengobatan pada
suhu dan ketidaknyamanan anak. Efek samping dianalisis sebagai hasil sekunder.
Hasil: Sembilan penelitian dimasukkan, melibatkan 2.026 anak-anak. Suhu rata-ra
ta lebih rendah pada kelompok terapi kombinasi pada 1 jam (perbedaan rata-rata:
0,29◦C; 95% CI: -0,45 hingga -0,13) setelah pemberian terapi awal. Tidak ada per
bedaan signifikan yang ditemukan pada suhu rata-rata pada 4 dan 6 jam dari pemb
erian awal. Terdapat perbedaan yang signifikan pada proporsi anak-anak yang me
ncapai apireksia pada 4 dan 6 jam dengan pengobatan kombinasi (RR: 0,18, 95%
CI: 0,06-0,53, dan 0,10, 95%CI: 0,01-0,71) dan pada 6 jam dengan pengobatan be
rgantian (RR: 0,30, 95% CI: 0,15-0,57), dibandingkan dengan anak-anak yang dio
bati dengan monoterapi. Skor ketidaknyamanan anak sedikit lebih rendah dengan
terapi bergantian vs monoterapi. Perbedaan rata-rata yang dikumpulkan dalam ju
mlah dosis obat per anak yang digunakan selama 24 jam pertama tidak berbeda se
cara signifikan antar kelompok.
Kesimpulan: Terapi kombinasi atau bergantian menunjukkan hasil yang lebih efe
ktif dibandingkan monoterapi dalam menurunkan suhu tubuh. Namun, manfaatny
a tampak sederhana dan mungkin tidak relevan secara klinis. Efek pada ketidakny
amanan anak dan jumlah dosis obat juga terbatas. Menurut penelitian ini, bukti tid
ak cukup kuat untuk membuktikan penggunaan terapi kombinasi atau bergantian p
aracetamol dan ibuprofen vs monoterapi untuk mengobati anak-anak demam.
Kata Kunci: Anak, Antipiretik, Demam, Ibuprofen, Paracetamol, Acetaminophen

PENDAHULUAN

4
 Demam merupakan salah satu gejala paling umum pada anak-anak yang
merupakan mekanisme pertahanan tubuh fisiologis terhadap infeksi. Para ahli
berpendapat bahwa tujuan utama penggunaan antipiretik pada anak adalah untuk
meringankan ketidaknyamanan anak. Ibuprofen dan paracetamol adalah satu-
satunya antipiretik yang direkomendasikan pada anak-anak berdasarkan bukti
efektivitas dalam menurunkan demam dan ketidaknyamanan pada anak.
Penggunaan secara kombinasi atau bergantian dari kedua obat tersebut masih
kontroversi. Terapi kombinasi didefinisikan sebagai pemberian kedua obat secara
simultan, sedangkan terapi bergantian adalah pemberian kedua obat pada titik
waktu yang berbeda.
Penelitian Cochrane 2013 menunjukkan bahwa terapi antipiretik kombinasi
lebih unggul dalam mengurangi suhu dibandingkan monoterapi. Namun, bukti
perbaikan ketidaknyamanan anak, yang seharusnya menjadi tujuan utama
pengobatan, masih terbatas. Saat ini penggunaan alternatif dua antipiretik tidak
dianjurkan oleh beberapa pedoman dengan pengecualian UK-NICE dan CPG
Australia Selatan. Kedua pedoman ini mengizinkan penggunaan kombinasi hanya
jika ketidaknyamanan berlanjut atau berulang setelah pemberian satu antipiretik.
Beberapa penelitian melaporkan penggunaan terapi kombinasi berpotensi
toksisitas ginjal dan hati yang disebabkan oleh efek aditif dari metabolit dan
meningkatkan potensi dosis yang tidak akurat / overdosis. Tujuan penelitian ini
adalah untuk menilai efektivitas terapi kombinasi/bergantian Ibuprofen dan
Paracetamol VS monoterapi dalam penanganan demam pada anak

BAHAN DAN METODE

Desain studi penelitian ini adalah Systematic review berdasarkan
Cochrane guideline dan evaluasi secara kualitatif dan kuantitatif dengan Meta
Analysis. Kriteria Inklusi penelitian ini adalah desain studi yang terdiri dari uji
coba terkontrol secara acak (RCT), terbuka, populasi yang diwakili oleh anak-
anak berusia 18 tahun ke bawah, salah satu terapi yang terdiri dari antipiretik
kombinasi atau bergantian untuk pengobatan demam, dan data yang tersedia

5
untuk mengukur efek terapi. Intervensi yang diberikan: Terapi kombinasi vs.
ibuprofen atau parasetamol saja, terapi bergantian vs ibuprofen atau paracetamol
saja, atau terapi kombinasi vs terapi bergantian.Outcome primer pada penelitian
ini meliputi: Suhu rata-rata dan proporsi demam pada 1, 4 dan 6 jam setelah
pemberian antipiretik awal, ketidaknyamanan anak dievaluasi oleh skor stres
(NCCPC). NCCPC merupakan ukuran validitas rasa sakit dan ketidaknyamanan p
ada anak-anak yang tidak dapat berbicara tentang rasa sakit mereka, dan jumlah
dosis obat yang diberikan.

HASIL

Skrining literature

Identifikasi awal 528 dokumen (393 dari database MEDLINE dan 135 dari
database EMBASE) dimana 96 adalah duplikat. Sebelas studi memenuhi kriteria
inklusi setelah abstrak dan judul dievaluasi. Dua dari studi ini dieksklusikan
karena data tidak dilaporkan atau tidak relevan dengan analisis. Sembilan uji coba
secara acak dinilai memenuhi syarat dan termasuk dalam analisis

Karakteristik Studi

6
 Studi yang disertakan adalah sembilan uji coba terkontrol secara acak
(RCT). Pasien berjumlah 2.026 anak usia 6 bulan sampai 14 tahun yang
mengalami demam. Sebagian besar penelitian mendefinisikan demam sebagai
suhu tubuh ≥38◦C. Hanya satu penelitian yang mempertimbangkan anak-anak
dengan suhu ≥37.8◦C . Pengukuran suhu: dua penelitian menggunakan
termometer aksila, dua penelitian menggunakan termometer timpanometri, satu
penelitian menggunakan termometer arteri temporal, dua penelitian menggunakan
termometer rektal, dan satu penelitian menggunakan termometer oral dengan anak
>2 tahun dan termometer rektal dengan anak <2 tahun. Satu penelitian tidak
menyebutkan metode yang digunakan untuk menilai suhu tubuh.Semua penelitian,
terapi diberikan secara oral. Tujuh penelitian menggunakan parasetamol dengan
dosis 15 mg/kg, satu studi dengan dosis 10 mg/kg, dan satu penelitian dengan
dosis 12,5 mg/kg. Tujuh penelitian menggunakan ibuprofen dengan dosis 10
mg/kg, dua penelitian dengan dosis 5 mg/kg.

7
Efek Intervensi
a. Terapi Gabungan vs. Agen Tunggal (Monoterapi)
Tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan dalam proporsi anak-anak
yang tetap demam pada 1 jam setelah pemberian awal terapi (RR 0,46, 95% CI
0,20-1,07, 133 peserta, dua percobaan). Proporsi anak yang tetap demam setelah 4
dan 6 jam dari awal lebih rendah pada kelompok terapi kombinasi. RR adalah
0,18 pada 4 jam (dengan 95% CI 0,06-0,53, 289 peserta, tiga percobaan) dan 0,10
pada 6 jam (dengan 95% CI 0,01-0,71, 40 peserta, satu percobaan).

8
 Suhu rata-rata lebih rendah pada kelompok terapi gabungan pada 1 jam
setelah pemberian awal terapi (MD 0,29, CI 0,45 hingga 0,13, 163 peserta, dua
percobaan). Tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan pada suhu rata-rata
pada 4 jam (MD 0,12, CI 0,34 hingga 0,10, 713 peserta, tiga percobaan) dan 6 jam
(MD 0,04, CI 0,13 hingga 0,05, 580 peserta, dua percobaan) dari awal.

b. Terapi Alternate/Bergantian vs Monoterapi

9
 Tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan pada 4 jam setelah
pemberian awal terapi (RR 0,33 dengan 95% CI 0,07-1,43, 511 peserta, dua
percobaan). Proporsi anak yang tetap demam setelah 6 jam dari awal lebih rendah
pada kelompok terapi bergantian (RR 0,30 dengan 95% CI 0,15-0,57, 580 peserta,
tiga percobaan).

Dua studi mengevaluasi skor NCCPC sebagai ukuran ketidaknyamanan

anak. Skor NCCPC lebih rendah pada anak-anak yang menerima terapi alternatif
daripada pemberian satu agen tunggal (MD 1.32, 95% CI 2.47 hingga 0.17, 935
peserta, dua percobaan). Menurut Sarrell et al. (46), pada kelompok terapi
bergantian, skor NCCPC juga lebih rendah pada hari ke-2 (MD 3.76, 95% CI 4.18
hingga 3.34, 464 peserta, satu percobaan) dan 3 (MD 3.64, 95% CI 4.08 hingga
3.20 , 464 peserta, satu percobaan)

10
 Saat ini penggunaan dua antipiretik secara bergantian tidak dianjurkan ole
h beberapa pedoman , kecuali UK-NICE dan CPG Australia Selatan. Kedua pedo
man ini mengizinkan penggunaan alternate hanya jika ketidaknyamanan berlanjut
atau berulang setelah pemberian satu antipiretik

DISKUSI

11
 Pada penelitian ini didapatkan bahwa pemberian terapi kombinasi
paracetamol dan ibuprofen pada anak-anak demam menghasilkan suhu rata-rata
yang lebih rendah pada 1 jam setelah perawatan, perbedaan rata-rata suhu pada 4
dan 6 jam tidak lebih signifikan secara statistik. Penurunan suhu tubuh yang
dicapai setelah 1 jam adalah kecil (0,29◦C) dianggap tidak relevan secara klinis.
(dengan batasan penurunan > 1 ◦C baru dikatakan relevan). Terdapat perbedaan
yang signifikan pada 4 dan 6 jam setelah pengobatan kombinasi dan pada 6 jam
setelah pengobatan bergantian, dibandingkan dengan anak-anak yang diobati
dengan monoterapi. Hasil ini mendukung bukti bahwa pemberian parasetamol dan
ibuprofen, dalam rejimen kombinasi atau bergantian, bisa lebih efektif dalam
mengobati demam, dibandingkan dengan monoterapi saja.

KESIMPULAN
Terapi kombinasi/bergantian ibuprofen dan Paracetamol didapatkan lebih
efektif dibandingkan monoterapi saja dalam menurunkan suhu tubuh. Namun,
manfaatnya tampak lebih kecil daripada yang dilaporkan dalam ulasan Cochrane
2013 sebelumnya dan mungkin tidak relevan secara klinis. Sampai saat ini, bukti
tidak cukup untuk mendorong parasetamol dan ibuprofen kombinasi atau
bergantian daripada monoterapi untuk mengobati anak-anak demam. Diperlukan
penelitian lebih lanjut, khususnya RCT pada sampel besar anak demam yang
diacak ke dalam kelompok terapi (kombinasi/ bergantian vs. agen tunggal), untuk
mencapai gambaran yang lebih jelas

Critical Appraisal

12
VALIDITY
1. Menentukan ada atau tidaknya randomisasi dalam kelompok dan teknik
randomisasi yang digunakan?
Ya, terdapat randomisasi dalam penelitian ini.

2. Menentukan ada atau tidaknya persamaan pada kedua kelompok di awal

penelitian?
Pada awal penelitian, karakteristik pasien sesuai dengan kriteria inklusi
yang telah ditentukan

3. Menentukan ada tidaknya persamaan perlakuan pada kedua kelompok

selain perlakuan eksperimen?
Pada penelitian ini diberikan Ibuprofen dan Paracetamol. Terdapat perbedaan
dalam pemberiannya yaitu secara Kombinasi/Bergantian atau Monoterapi dan
dosis yang diberikan

13
 4. Mengidentifikasi lengkap atau tidaknya follow-up?
Follow up dilakukan setiap 1, 4, dan 6 jam setelah pemberian antipiretik untuk
melihat keberhasilan terapi. Setelah itu dilakukan follow up terhadap pasien m
enilai efek samping

5. Mengidentifikasi ada tidaknya analisis pada kelompok randomisasi

semula?
Tidak terdapat identifikasi analisis pada penelitian ini

14
 6. Mengidentifikasi ada tidaknya blinding pada pasien, klinisi, dan peneliti?
Terdapat satu studi yang tidak menggunakan sistem blinding sehingga
memiliki risiko bias yang tinggi

IMPORTANCE
1. Berapa besar efek terapi?
Terapi Gabungan vs. Agen Tunggal (Monoterapi)
- Proporsi anak yang tetap demam setelah 4 dan 6 jam dari awal lebih
rendah pada kelompok terapi kombinasi. RR adalah 0,18 pada 4 jam
(dengan 95% CI 0,06-0,53, 289 peserta, tiga percobaan) dan 0,10 pada 6
jam (dengan 95% CI 0,01-0,71, 40 peserta, satu percobaan)
- Suhu rata-rata lebih rendah pada kelompok terapi gabungan pada 1 jam
setelah pemberian awal terapi (MD 0,29, CI 0,45 hingga 0,13, 163 peserta,
dua percobaan).
- Tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan pada suhu rata-rata pada 4
jam (MD 0,12, CI 0,34 hingga 0,10, 713 peserta, tiga percobaan) dan 6
jam (MD 0,04, CI 0,13 hingga 0,05, 580 peserta, dua percobaan) dari awal

● Terapi Alternate/Bergantian vs Monoterapi

15
 - Tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan pada 4 jam setelah
pemberian awal terapi (RR 0,33 dengan 95% CI 0,07-1,43, 511 peserta,
dua percobaan). Proporsi anak yang tetap demam setelah 6 jam dari awal
lebih rendah pada kelompok terapi bergantian (RR 0,30 dengan 95% CI
0,15-0,57, 580 peserta, tiga percobaan)
- Dua studi mengevaluasi skor NCCPC sebagai ukuran ketidaknyamanan
anak. Skor NCCPC lebih rendah pada anak-anak yang menerima terapi
alternatif daripada pemberian satu agen tunggal (MD 1.32, 95% CI 2.47
hingga 0.17, 935 peserta, dua percobaan). Menurut Sarrell et al. (46), pada
kelompok terapi bergantian, skor NCCPC juga lebih rendah pada hari ke-2
(MD 3.76, 95% CI 4.18 hingga 3.34, 464 peserta, satu percobaan) dan 3
(MD 3.64, 95% CI 4.08 hingga 3.20 , 464 peserta, satu percobaan).

APPLICABILITY

16
 1. Menentukan kemungkinan penerapan pada pasien (spektrum dan setting)?
- Ya, didapatkan bahwa terapi kombinasi/bergantian Ibuprofen dan Paracetam
ol lebih efektif dalam menurunkan demam dibandingkan monoterapi saja Dipe
rlukan penelitian lebih lanjut pada sampel yang lebih besar untuk lebih mempe
rjelas efektivitas dari kombinasi kedua obat ini

2. Menentukan potensi keutungan dan kerugian pada pasien?

Keuntungan:
- Ibuprofen dan Paracetamol satu-satunya antipiretik yang
direkomendasikan, terbukti efektif serta aman untuk menurunkan demam
dan perasaan tidak nyaman pada anak
- Penelitian Cochrane 2013, menunjukkan pemberian terapi kombinasi
sedikit lebih baik dalam menurunkan demam dibandingkan monoterapi
saja.

Kerugian:

17
 ● Umumnya tidak ada efek samping serius
● Dilaporkan terdapat efek samping ringan yang dapat terjadi seperti:
- Gangguan GI: Nausea, nyeri abdomen, diare, dan muntah)
- Peningkatan enzim liver dan fungsi ginjal ringan ( Normal kembali setelah
14 hari follow-up)
- Ruam kulit
- Asma

18