Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Nutrisi, Metabolisme & Penyakit Kardiovaskular (2017)27,775e783

Tersedia secara online diwww.sciencedirect.com

Nutrisi, Metabolisme & Penyakit Kardiovaskular

beranda jurnal:www.elsevier.com/locate/nmcd

Dampak polimorfisme rs7041 dan rs4588 Protein Pengikat Vitamin

D pada tingkat penyakit arteri koroner
V. Daffarasebuah, M. Verdoiasebuah, R. Rollab, M. Nardinsebuah,c, P. Marinosebuah, G. Bellomob,
A. Carrierod, G. De Lucasebuah,*atas nama Novara Atherosclerosis Study Group (NAS)
sebuahDivisi
Kardiologi, Azienda Ospedaliera-Universitaria “Maggiore della Carit”, Università del Piemonte Orientale, Novara, Italia
bKimia Klinis, Azienda Ospedaliera-Universitaria “Maggiore della Carit”, Università del Piemonte Orientale, Novara, Italia
cDepartemen Kedokteran, ASST “Spedali Civili”, Universitas Brescia, Italia

dRadiologi, Azienda Ospedaliera-Universitaria “Maggiore della Carit”, Università del Piemonte Orientale, Novara, Italia

Diterima 10 Maret 2017; diterima dalam bentuk revisi 2 Juni 2017; diterima 8 Juni 2017 Editor
Penanganan: P. Strazzullo
Tersedia online 24 Juni 2017

KATA KUNCI AbstrakLatar Belakang dan Tujuan:Defisiensi 25-hidroksivitamin D merupakan masalah sosial yang
Aterosklerosis; meluas tetapi juga merupakan faktor risiko yang muncul untuk penyakit kardiovaskular. Varian
Vitamin D; genetik dari Vitamin D Binding Protein (VDBP), pengangkut utama vitamin D dalam aliran darah, telah
VDBP; terbukti menyebabkan variabilitas yang signifikan dalam tingkat dan efek sistemik vitamin D. Kami
Polimorfisme menyelidiki apakah polimorfisme nukleotida tunggal, rs7041 dan rs4588, dari VDBP dikaitkan dengan
prevalensi dan luasnya penyakit arteri koroner.
Metode dan Hasil:Sebuah kohort berturut-turut pasien yang menjalani angiografi koroner di satu
pusat dimasukkan. CAD signifikan didefinisikan sebagai setidaknya 1 stenosis> 50%, CAD parah untuk
penyakit utama kiri dan/atau tiga pembuluh darah. Status genetik VDBP dinilai dengan teknik
polymerase chain reaction dan restriksi panjang fragmen polimorfisme.
Kami memasukkan 1080 pasien, 57% membawa alel G bermutasi dari rs7041, sedangkan 22%
membawa alel A dari rs4588. Tingkat protein C-reaktif yang lebih tinggi diamati pada pembawa alel G
rs7041 (pZ0,02), sedangkan tingkat 25-hidroksivitamin D serupa di seluruh kelompok. Prevalensi lesi
yang lebih tinggi pada arteri desendens anterior kiri dan panjang lesi yang lebih panjang diamati
pada pembawa “A” untuk rs4588 (hal.Z0,04 dan pZ0,03, masing-masing). Sebaliknya, prevalensi yang
lebih tinggi dari lesi bifurkasi dan oklusi kronis diamati pada pembawa G (pZ0,002 dan pZ0,01 masing-
masing). Kedua polimorfisme VDBP tidak mempengaruhi prevalensi CAD (rs7041: 79,1% TT vs 80,3%
TG vs 78,5% GG, pZ0,81; rs4588Z80,3% CC vs 78,5% ACthAA, pZ0,49) dan CAD parah, (rs7041: 31,1% TT
% vs 31,3% TG vs 30,6% GG, pZ0,88; rs4588: 32,2% CC vs 29,3% ACthAA, pZ0,31). Hasil dikonfirmasi
pada analisis multivariat, untuk rs7041 dan rs4588. Namun, ketika memasukkan kadar 25-
hidroksivitamin D dalam model multivariat, kami mengamati bahwa status 25(OH)D dan bukan varian
genetik VDBP secara signifikan terkait dengan CAD (25-hidroksivitamin D ATAU [95% CI]Z0,99 [0,97e
1.0], pZ0,05; rs7041 TG: ATAU [95% CI]Z1.26 [0.73e2.19], pZ0,41; rs7041 GG: ATAU [95% CI]Z1,25 [0.82e
1.91], pZ0,30; rs4588 ACthAA: ATAU [95% CI]Z0,76 [0,51e1.13], pZ0,18).

Kesimpulan:Studi ini menunjukkan dalam kohort besar pasien yang menjalani angiografi koroner,
bahwa polimorfisme rs7041 dan rs4588 dari VDBP tidak terkait dengan kadar 25-

* Penulis yang sesuai. Kardiologi, Ospedale “Maggiore della Carit”, Universitas Piedmont Timur, C.so Mazzini, 18, 28100 Novara, Italia. Fax:th39 0321
3733407.
Alamat email:giuseppe.deluca@maggioreosp.novara.it (G.De Luca).

http://dx.doi.org/10.1016/j.numecd.2017.06.002
0939-4753/ª 2017 Masyarakat Diabetologi Italia, Masyarakat Italia untuk Studi Aterosklerosis, Masyarakat Nutrisi Manusia Italia, dan Departemen Kedokteran dan Bedah Klinis,
Universitas Federico II. Diterbitkan oleh Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.
776 V. Daffara dkk.

hydroxyvitamin D atau dengan prevalensi dan tingkat CAD. Faktanya, kadar 25-hidroksivitamin D
tetapi bukan status genetik VDBP secara independen memprediksi terjadinya lesi koroner pada
angiografi.
ª 2017 Masyarakat Diabetologi Italia, Masyarakat Italia untuk Studi Aterosklerosis, Masyarakat Nutrisi
Manusia Italia, dan Departemen Kedokteran dan Bedah Klinis, Universitas Federico II. Diterbitkan oleh
Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang.

Latar belakang Metode

Kemajuan terbaru di bidang pengobatan farmakologis dan
revaskularisasi koroner perkutan telah mengurangi kematian
secara keseluruhan tetapi tidak membebani kejadian
kardiovaskular akut, pada pasien dengan penyakit arteri
koroner (CAD)[1]e3], dan terutama di antara subset pasien yang
berisiko lebih tinggi[4e6]. Oleh karena itu, dalam beberapa
tahun terakhir, peningkatan upaya telah dilakukan untuk
mengidentifikasi korelasi penyakit arteri koroner di luar faktor
risiko yang diketahui. Beberapa penanda aterosklerosis telah
diusulkan, meskipun hanya memungkinkan identifikasi awal
penyakit kardiovaskular, daripada pencegahan sebenarnya[7].
Dengan demikian, perhatian khusus telah diberikan pada
genetika, dan terutama pada varian umum tersebut,
polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), yang berpotensi terlibat
dalam patogenesis aterosklerosis.
Vitamin D adalah sekelompok molekul yang larut dalam
lemak dan memainkan peran hormon steroid, mengatur
metabolisme kalsium dan fosfor, tetapi juga memainkan fungsi
kunci dalam kesehatan jantung, meningkatkan fungsi endotel,
mengurangi respon inflamasi dengan peran anti-aterogenik
konsekuensial. Faktanya, penelitian sebelumnya telah
mengidentifikasi hipovitaminosis D sebagai prediktor
independen kematian kardiovaskular dan kejadian
kardiovaskular pada kohort besar subjek sehat.[13].
Namun, sekitar 85%e90% dari 25(OH)D yang bersirkulasi
terikat erat dengan Vitamin D Binding Protein (VDBP), mewakili
cadangan vitamin D yang tidak aktif dalam tubuh.[8]. VDBP
adalahsebuahGlobulin 2-glikosilasi[9], yang menghadirkan tiga
varian alelik yang berbeda, yang didefinisikan sebagai Gc1F,
Gc1S dan Gc2[10]. Varian alelik ini bergantung pada dua SNP,
rs7041 dan rs4588 terletak di ekson 11 kromosom 4
[11]. Gc1F adalah varian nenek moyang, lebih sering terjadi
pada populasi kulit hitam dan Asia, sedangkan Gc1S, akibat
penggantian T / G di rs7041, sering terjadi pada pasien kulit
putih. Akhirnya, Gc2, karena mutasi missense C / A di rs4588,
sebagian besar hadir pada orang bule[12]. Yang terakhir
sebelumnya telah dikaitkan dengan peningkatan kadar VDBP
dan afinitas yang lebih tinggi untuk 25(OH)D, sehingga
mengkondisikan ketersediaan hayati dan efeknya serta
memodulasi potensi manfaat kardioprotektif dari suplementasi
vitamin D.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki dalam
kohort besar berturut-turut dari pasien yang menjalani
angiografi koroner hubungan antara rs7041 dan rs4588
Protein Pengikat Vitamin D, tingkat vitamin D dan prevalensi
dan tingkat CAD.
Kami memasukkan pasien berturut-turut yang menjalani
angiografi koroner antara Januari 2010 dan Januari 2015 di
Azienda Ospedaliera-Universitaria, "Maggiore della Carità",
Novara, Italia. Informed consent diperoleh dari semua
pasien sebelum angiografi. Protokol tersebut telah disetujui
oleh Komite Etik lokal kami dan sesuai dengan pernyataan
Deklarasi Helsinki. Semua data demografi dan klinis
dikumpulkan secara prospektif dalam database khusus.
Hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik (BP)>
140 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik> 90 mmHg
atau jika pasien sedang dalam pengobatan dengan obat
antihipertensi. Diagnosis diabetes didasarkan pada riwayat
diabetes sebelumnya yang diobati dengan atau tanpa obat,
glikemia puasa >126 mg/dl atau hemoglobin glikosilasi
>6,5%.
Pengukuran biokimia
Sampel darah diambil saat masuk dari pasien yang
menjalani elektif (setelah periode puasa 12 jam) atau
angiografi koroner mendesak untuk kimia utama dan
penilaian genetik. Glukosa, kreatinin, kadar asam urat,
jumlah sel darah dan profil lipid ditentukan dengan metode
standar, seperti yang dijelaskan sebelumnya[14].
Pengukuran 25-hidroksivitamin D dilakukan dengan metode
chemiluminescence melalui LIAISON-Vitamin D assay
(Diasorin Inc). Kisaran normal untuk kadar 25-OH D3 di
laboratorium kami adalah dari 30 hingga 100 ng/ml,
menurut referensi literatur[15]. 25-hydroxyvitamin D tingkat
yang tidak memadai dianggap untuk tingkat di bawah 20
ng/ml, sedangkan kekurangan untuk tingkat <10 ng/ml
menurut pedoman US Endocrine Society[15].
Genotipe polimorfisme VDBP
Menggunakan kit yang tersedia secara komersial (GenElute-
Blood Genomic DNA, Sigma Aldrich) genomic
deoxyribonucleic acid (DNA) diisolasi dari 200 ml sampel
darah tepi. Polimorfisme rs7041 dan rs4588 dipelajari
menggunakan teknik gabungan polymerase chain reaction
(PCR) dan restriksi panjang fragmen polimorfisme. Berikut
kondisi PCR yang digunakan: 1,5maku dari
Polimorfisme VDBP dan CAD
DNA genomik diamplifikasi dalam campuran yang
mengandung MgCl2 [3 mM], campuran nukleotida deoksi
(dNTPs) [3%], 5% dimetil sulfoksida (DMSO), 0,25ml/100 ml DNA
polimerase (GoTaq- Hot Start Polymerase, Promega) dan
campuran primer [3%], (di mana primer depan adalah: 50-GAC
TTC CAA TTC AGC AGC GA-30dan sebaliknya: 50-CCC TCC ACT
TAA CAT GGC AG-30), suhu anil diselesaikan pada 60-C.
Kehadiran polimorfisme dievaluasi dengan pola panjang
fragmen restriksi setelah mencerna produk PCR oleh HaeIII
(Thermo Scientific BsuRI) dan StyI (Thermo Scientific
Eco130I).
Dalam kasus substitusi antara asam aspartat (T) dan
glutamin (G) di rs7041, HaeIII mengenali situs restriksi yang
menghasilkan produk 271 dan 132 pasangan basa,
sedangkan di rs4588 penggantian antara treonin (C) dan
lisin (A) menghasilkan situs restriksi untuk StyI,
menghasilkan dua fragmen dari 278 dan 125 pasangan
basa. Produk digesti dianalisis dengan elektroforesis pada
gel agarosa 2,15% TAE resolusi tinggi (Gambar 1A dan B).
Angiografi koroner
Angiografi koroner secara rutin dilakukan dengan teknik
Judkins, lebih memilih pendekatan radial, menggunakan 6-
kateter jantung kanan dan kiri Prancis. Angiografi koroner
kuantitatif dilakukan oleh dua ahli jantung intervensi
berpengalaman[16]yang tidak memiliki pengetahuan
tentang data genetik pasien, dengan sistem deteksi tepi
otomatis (Siemens Acom Quantcor QCA, Erlangen, Jerman).
Setelah inspeksi visual arteri koroner, bingkai kejernihan
optimal dipilih, menunjukkan lesi pada penyempitan
maksimal dan siluet arteri dalam fokus paling tajam. Setelah
kalibrasi kateter pemandu, segmen arteri yang dianalisis
dengan lesi koroner ditentukan dengan menggerakkan
kursor dari bagian proksimal ke bagian distal arteri koroner
untuk memastikan penentuan diameter referensi yang
memadai. Kami telah mengukur diameter luminal minimal,
diameter referensi, persen diameter stenosis dan panjang
lesi.
Gambar 1 Elektroforesis pada gel agarosa Resolusi Tinggi setelah re-
striksi produk Polymerase Chain Reaction dengan enzim: HaeIII (Gambar
1A), menunjukkan pita elektroforesis ganda untuk pasien GG homozigot
atau tiga pita untuk heterozigot TG untuk rs7041 dan StyI (Gambar 1B)
menunjukkan pita elektroforesis ganda untuk pasien AA atau tiga pita
untuk heterozigot AC dari polimorfisme rs4588.
777
CAD signifikan didefinisikan sebagai setidaknya 1 stenosis
koroner >50%. Penyakit multivessel berat didefinisikan sebagai
penyakit tiga pembuluh darah dan/atau penyakit utama kiri.
Dalam kasus pasien yang sebelumnya telah menjalani
intervensi koroner perkutan, meskipun tidak ada restenosis
yang diamati, pembuluh darah yang dirawat dihitung sebagai
penyakit yang signifikan. Pada pasien yang sebelumnya di-
bypass, arteri dan cangkok asli diperhitungkan dalam evaluasi
perluasan penyakit arteri (jumlah pembuluh yang sakit).
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan paket
statistik SPSS 22.0. Data kontinu dinyatakan sebagai meanth
SD dan data kategorikal sebagai persentase. Analisis varians
dan uji chi-kuadrat digunakan untuk variabel kontinu dan
kategoris, masing-masing. Normalitas distribusi dinilai oleh
KolmogoroveTes Smirnov. Pasien dikelompokkan menurut
status genetik VDBP, melakukan analisis terpisah untuk
rs7041 dan rs4588. Untuk SNP yang terakhir, pembawa alel
yang bermutasi baik dalam heterozigosis dan homozigosis
dipertimbangkan bersama. Analisis regresi logistik
multivariat dilakukan untuk mengevaluasi hubungan antara
polimorfisme VDBP rs7041 dan rs4588 dan penyakit arteri
koroner, setelah koreksi untuk faktor pengganggu awal
yang dimasukkan dalam model di blok. Hasil dianggap
signifikan secara statistik untuk p dua sisi <0,05.
Hasil
Kami memasukkan dalam penelitian kami 1080 pasien, di
antaranya 57% membawa alel G bermutasi dari rs7041, 355
(32,9%) dalam homozigosis sedangkan 433 (22%) membawa alel
A dari rs4588, dengan 43 (3,98%) homozigot. Hasilnya sejalan
dengan prevalensi yang diharapkan dari alel bermutasi pada
populasi Kaukasia dan menghormati HardyeKesetimbangan
Weinberg (pZ0,15 untuk rs7041 dan pZ0,11 untuk rs4588).
Karakteristik dasar menurut polimorfisme ditunjukkan
pada:Tabel 1.
Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam hal
karakteristik demografi dan klinis utama menurut varian
alelik yang berbeda dari VDBP, tetapi untuk pengamatan
tingkat protein reaktif C yang lebih tinggi untuk pembawa
alel G rs7041 (hal.Z0,02).
VDBP polymorphisms and vitamin D
Prevalensi kadar vitamin D yang tidak memadai adalah 63,5%
(686 pasien), dengan 31,9% pasien menunjukkan defisiensi (<10
ng/ml) 25-hidroksivitamin D. Seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 2., status genetik VDBP tidak mempengaruhi
prevalensi hipovitaminosis D (rs7041: 38,6% TT vs 37,3% TG vs
34,7% GG, pZ0,41;Gambar 2.SEBUAH; rs4588: 36,1% CC vs
37,6% ACthAA, pZ0,70;Gambar 2.B).
Seperti yang diharapkan, kami menemukan variabilitas musiman
yang signifikan antara tingkat 25-hidroksivitamin D di musim dingin dan
musim panas (17,8 - 10,8 vs 14,4 - 9,4; p <0,001). Namun demikian,
778 V. Daffara dkk.

Tabel 1Demografi, karakteristik klinis, terapi saat masuk dan kimia dasar untuk polimorfisme rs7041 dan rs4588.

Variabel rs7041 nilai-p rs4588 nilai-p

TTZ199 TGZ526 GGZ355 CCZ647 ACthA AZ433

Karakteristik demografi dan klinis Usia (rata-
rata - DS) 67,66 (-10,37) 68.39 (-11.29) 67,31 (-11,59) 0.35 67.94 (-11.19) 67,82 (-11,29) 0,86
Jenis kelamin laki-laki (%) 73.4 67.4 68.5 0.34 67.6 70.8 0,28
Diabetes (%) 38.4 32.4 33.4 0.34 33.8 33.9 1.00
BMI (rata-rata - DS) 27.59 (-4.7) 26.97 (-4.49) 27,38 (-4.93) 0,20 27.26 (-4.78) 27.16 (-4.54) 0.72
Hiperkolesterolemia (%) 57.3 50.5 56.4 0.82 54.1 53.1 0,76
Merokok (%) 0.13 0,76
Merokok aktif 16.6 20.9 25.1 21.8 21.1
Merokok sebelumnya 23.1 22.8 24.0 23.5 23
Tekanan Darah Sistolik (%) 74.4 73.2 70.7 0.32 72,7 72.3 0,89
Insufisiensi Ginjal (%) MI 24.6 21.0 20.6 0.32 21.4 21.8 0,88
Sebelumnya(%) 22.6 22.9 19.8 0.36 21.1 22.8 0,55
PCI sebelumnya (%) 26.3 21.4 24.3 0.82 23.6 22.8 0,77
CABG sebelumnya (%) 9.5 10.2 8.9 0.73 9.7 9.6 1.00
CVA Sebelumnya (%) 3.5 8.3 5.0 0,86 6.4 6.2 0,89
Indikasi untuk angiografi 0,66 0.27
Angina stabil (%) 30.8 22.1 23.0 22.1 26.8
DCM atau penyakit katup (%) 22.0 19.5 18.1 19.5 19.4
Sindrom Koroner Akut (%) 47.3 58.5 58.9 58.4 53.8
Terapi saat masuk
Statin (%) 54.8 44.4 49.3 0,45 46.7 49.8 0.35
SEBAGAI (%) 55.8 53.1 58.0 0,45 56.1 53.9 0,50
Nitrat (%) 31.5 29.2 30.8 0,98 29.6 30.9 0.68
Beta-blocker (%) 52.8 50.8 49.9 0,52 49.8 52.3 0,46
ACE-inhibitor (%) 33.5 34.0 38.2 0.21 36.6 33.4 0,30
Penghambat reseptor angiotensin (%) 28.9 21.6 21.3 0,07 23.1 22.6 0,88
Diuretik (%) 32.5 29.9 28.9 0,40 29.7 30.6 0,74
Ca-antagonis (%) 19.3 19.7 17.9 0,62 19.3 18.7 0,81
Klopidogrel (%) 15.7 15.4 19.9 0.14 18.2 15.2 0,22
Vitamin D 1.6 1.7 2.5 0.38 1.9 2.1 0.83
Kimia Dasar
Glukosa Puasa (mg/dL) 126.1 (-44.4) 121.4 (-47.2) 119.1 (-42.6) 0,23 122.4 (-1.9) 122.1 (-2.1) 0,41
Kreatinin (mg/dL) 1,03 (-0,5) 0,99 (-0,4) 1,01 (-0,5) 0,58 1.0 (-0.4) 1,0 (-0,5) 0,71
Jumlah WBC (sel/mm3) 8.05 (-2.6) 8.17 (-2.9) 8.15 (-2.8) 0,87 8.3 (-1.7) 8.6 (-3.3) 0.16
Hemoglobin (g/dL) 13.4 (-1.7) 13.3 (-1.7) 13.5 (-1.7) 0.18 13.4 (-1.7) 13.4 (-1.7) 0,89
Jumlah trombosit (sel/mm3) 219.4 (-69.9) 226.3 (-68.3) 228.1 (-69.1) 0.35 0.8 (-1.3)1.3 224.4 (-64.9) 227.4 (-74.9) 0,49
Protein C reaktif (mg/dL) (-2.8)1.1 (-2.1)0.02* 1.2 (-2.6) 1.1 (-2.1) 0,43
Trigliserida (mg/dL) 131,8 (-63,9) 124 (-71.2) 130.8 (-80.1) 0,28 129.3 (-77.9) 125.3 (-65.3) 0.38
Kolesterol Total (mg/dL) 161.9 (-37.5) 163.5 (-39.4) 165.8 (-47.1) 0,55 164.9 (-43.2) 162.6 (-39.5) 0.37
LDL Kolesterol (mg/dL) 94 (-33,5) 95,3 (-33,5) 97,6 (-39,5) 0,48 96,9 (-36,6) 94.2 (-34) 0,22
Kolesterol HDL (mg/dL) 41.7 (-11.3) 43.5 (-13.9) 42.8 (-13.5) 0,26 42.8 (-13.7) 43.2 (-12.8) 0,61
Asam urat (mg/dL) 6.1 (-1.6) 6.1 (-1.9) 6.2 (-1.8) 0.72 6.1 (-1.9) 6.0 (-1.9) 0,29
MIZinfark miokard, PCIZintervensi koroner perkutan; CABGZpencangkokan bypass arteri koroner, CVAZkecelakaan serebrovaskular; LDLZ
lipoprotein densitas rendah; HDLZlipoprotein densitas tinggi, DCMZkardiomiopati dilatasi. SEBAGAIZasam asetilsalisilat; KARTU ASZenzim
pengubah angiotensin; DCMZKardiomiopati Dilatasi; WBCZSel darah putih; sel darah merahZSel darah merah.
* p < 0,05.

variasi ini tidak dikondisikan oleh status genetik (Meja 2).
Polimorfisme VDBP dan hasil angiografi
Tabel 3menampilkan temuan angiografi utama (per evaluasi
lesi) menurut genotipe VDBP. Prevalensi lesi yang lebih
tinggi pada LAD dan panjang lesi yang lebih panjang
diamati pada pembawa rs4588 "A" (hal.Z0,04 dan pZ0,03).
Sebaliknya, prevalensi yang lebih tinggi dari lesi bifurkasi
dan oklusi kronis diamati pada pembawa "G" (hal.Z0,002
dan pZ0,01 masing-masing).
Namun, polimorfisme rs7041 atau rs4588 tidak
mempengaruhi prevalensi CAD (rs7041: 79,1% TT vs 80,3%
TG vs 78,5% GG, pZ0,81eGambar 3SEBUAH; rs4588Z80,3% CC vs
78,5% ACthAA, pZ0,49eGambar 3B).
Data serupa diamati ketika prevalensi CAD parah (didefinisikan
sebagai penyakit utama kiri dan/atau 3-pembuluh darah) dianalisis,
untuk rs7041 (31,1% TT % vs 31,3% TG vs 30,6% GG, pZ0,88) dan
untuk rs4588 (32,2% CC vs 29,3% ACthAA, pZ0,31), seperti yang
ditunjukkan padaGambar 4A dan B
Hasil dikonfirmasi setelah penyesuaian untuk faktor
pembaur dasar (tingkat protein C-reaktif) untuk rs7041 pada
heterozigot (disesuaikan ATAU [95% CI]Z1,04 [0,68e1.61], pZ
0,85) dan homozigot (ORGG yang disesuaikan [95% CI]Z1.13
[0.81e1.6], pZ0,47); dan untuk rs4588 (disesuaikan ATAU [95%
CI]Z0,90 [0,66e1.21] pZ0,49 untuk pembawa alel A).
Tidak ada dampak genetika VDBP yang ditemukan juga untuk
CAD parah pada analisis multivariat untuk rs7041 (TG: OR [95%
Polimorfisme VDBP dan CAD 779

SEBUAH B

100 p= 0,41 100 p= 0,70

90 90
D <10 ng/mL 80 80

D <10 ng/mL
70 70
60 60
50 50
40 40
%Vitamin

%Vitamin
30 30
20 20
10 10
0 0
TT TG GG CC AC+AA
rs7041 rs4588

Gambar 2 Polimorfisme rs7041(A) dan rs4588 (B) dan prevalensi defisiensi berat 25-hidroksivitamin D.

CI]Z1,06 [0,72e1,55], pZ0,78; GG: ATAU [95% CI]Z0,99 [0,74e dan prevalensi dan luasnya CAD. Temuan utama adalah
1.33], pZ0,96) dan untuk rs4588 (ACthAA: ATAU [95% CI]Z bahwa polimorfisme ini tidak terkait dengan prevalensi dan
0,87 [0,67e1.14], pZ0,31). luasnya CAD. Penyakit arteri koroner masih merupakan
Selain itu, ketika memasukkan tingkat sirkulasi 25- penyebab utama kematian di negara maju[1]dan minat
hidroksivitamin D ke model multivariat, status 25(OH)D, besar telah difokuskan pada identifikasi biomarker baru[16e
tetapi bukan polimorfisme genetik VDBP yang dihasilkan 18]yang mungkin berhubungan dengan aterosklerosis
secara statistik terkait dengan CAD (25-hidroksivitamin D: koroner. Perhatian khusus telah difokuskan pada
OR [95% CI]Z0,99 [0,97e1.0], pZ0,05; rs7041 TG: ATAU [95% polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), varian genetik
CI]Z1.26 [0.73e2.19], pZ0,41; rs7041 GG: ATAU [95% CI]Z1,25 umum yang terjadi pada lebih dari 1% populasi, yang peran
[0.82e1.91], pZ0,30; rs4588 ACthAA: ATAU [95% CI]Z0,76 potensialnya dalam memprediksi risiko CAD dan infark
[0,51e1.13], pZ0,18). miokard baru-baru ini telah ditunjukkan dalam studi
Tidak ada interaksi signifikan dalam prevalensi CAD yang asosiasi genomik besar.[19].
diamati antara status genetik VDBP dan hipovitaminosis D
berat (<10 ng/ml) untuk kedua rs7041 (25-hidroksivitamin D Namun, perhatian yang meningkat telah ditujukan pada
10 ng/ml: 76,4% vs 80,4% untuk TT vs G epembawa alel, pZ defisiensi vitamin D, karena prevalensinya yang tinggi di
0,36; 25-hidroksivitamin D < 10 ng/ ml: 86,2% vs 80,2%, pZ seluruh dunia, mulai dari 13 hingga lebih dari 50% subjek sehat
0,30 untuk TT vs Gepembawa alel, p interaksiZ0,91) dan di negara-negara Barat, menurut berbagai penelitian. Selain itu,
rs4588 (25-hidroksivitamin D 10 ng/ml: 82,8% vs 75% untuk vitamin D telah diidentifikasi dengan implikasi yang relevan
pembawa CC vs A, pZ0,02, untuk 25-hidroksivitamin D < 10 dalam kesehatan jantung[13,15,20]. Faktanya, 25-
ng/ml: 78,6% vs 85,2%, pZ0,16 untuk CC vs A-carrier, p hidroksivitamin D adalah prekursor hormonal yang memodulasi
interaksiZ0.32). kalsium dan homoeostasis tulang, tetapi juga terlibat dalam
patogenesis CAD.
Diskusi Studi NHANES III menunjukkan peningkatan kejadian
angina, infark miokard dan gagal jantung pada subjek
Ini adalah salah satu studi terbesar yang dilakukan sejauh ini dengan kadar vitamin D <20 ng/mL[21]dan hasil serupa
untuk mengevaluasi hubungan antara polimorfisme VDBP telah dicapai dalam studi kohort yang lebih baru yang
mendokumentasikan hubungan antara defisiensi vitamin D
dan definisi angiografi CAD.[22]atau reaktivitas trombosit
Meja 2Nilai musim Vitamin D menurut status genetik VDBP. [23]. Namun demikian, data kontras telah dilaporkan sejauh
ini tentang manfaat potensial suplementasi vitamin D pada
hasil kardiovaskular [24e26].
Variabel Musim panas p-nilai Musim Dingin nilai-p nilai-p
Berarti - SD Berarti - SD (antar kelompok)
Memang, laporan sebelumnya telah menyarankan bahwa variasi
rs7041 0.19 <0.001
TT 19.26 - 11.3 13,8 - 8,4
dalam respons terhadap pengobatan dengan vitamin D dapat
TG 16,89 - 9,9 13,6 - 12,6 0,86 bergantung pada peran Protein Pengikat Vitamin D (VDBP), yang
GG 18.40 - 11.1 14.1 - 9.7 merupakan pengangkut utama vitamin dalam aliran darah. Selain
rs4588 0,88 <0.001 itu, protein ini juga memungkinkan pengambilan kembali vitamin D-
CC 17.9 - 11.0 14.3 - 9.6 0.16
VDBP kompleks yang dimediasi oleh megalin di tubulus ginjal.[27],
ACthAA 17,7 - 9,9 13,2 - 7,7
oleh karena itu pengkondisian
780 V. Daffara dkk.

Tabel 3Karakteristik Angiografi menurut polimorfisme rs7041 dan rs4588.

Variabel rs7041 nilai-p rs4588 nilai-p

TTZ361 TGZ950 GGZ642 CCZ1164 ACthA AZ789

Lokasi Lesi
Penyakit utama kiri (%) 9.3 9.3 7.3 0.36 7.5 10.4 0.12
LAD (%) 55.7 60.6 60.4 0.36 62.3 55.8 0,04*
CX (%) 46.9 44.3 47.3 0,77 48.1 42.4 0,07
RCA (%) 50.0 45.6 45.1 0.32 47.1 44.9 0,50
Karakteristik Lesi
Tipe C Lesi (%) 55.5 56.4 51.3 0.13 53.2 56.4 0.19
Panjang Lesi (mm) 22,4 (-14,8) 22,9 (-14,5) 21,9 (-14,2) 0,34 21,9 (-13,6) 23,4 (-15,5) 0,03*
Diameter referensi (mm) 3.0 (-0.6) 2.9 (-0.6) 3.0 (-0.5) 0,40 3.0 (-0.6) 2.9 (-0.6) 0,44
Persentase stenosis (rata-rata - 87.1 (-12.7) 86.6 (-12.8) 85.6 (-12.8) 0.16 86.1 (-13) 86,7 (-12,4) 0,30
DS) Kalsifikasi (%) 17.5 20.6 14.5 0,09 18.9 16.6 0.21
Bifurkasi (%) 15.3 20.3 23.5 0,002* 21.5 19.0 0.19
Pembedahan (%) 0,0 0,0 0.2 0,15 0.1 0,0 0,28
Trombus (%) 6.1 5.2 4.1 0.16 4.6 5.6 0.34
Oklusi kronis (%) 17.2 15.7 11.9 0,01* 14.5 15.0 0,80
Restenosis dalam stent (%) Tortuositas 6.4 3.8 4.8 0,40 4.9 4.2 0,51
pembuluh darah proksimal (%) Aliran 0.8 1.6 0.8 0,67 1.0 1.5 0,30
TIMI 0.1 0.37
3 71.3 72.9 76.6 74.1 73.6
2 3.6 4.0 5.1 4.9 3.4
1 2.8 4.0 2.8 3.6 3.0
0 22.3 19.1 15.5 17.5 20.0
CADZPenyakit arteri koroner; LADZArteri koroner desendens kiri; CXZarteri koroner sirkumfleksa; RCAZarteri koroner kanan; TIMIZtrombolisis pada
infark miokard.
* p < 0,05.

kumpulan vitamin D, tingkat bentuk aktif bebas dan efek
biologisnya[9,28]. Pelajaran sebelumnya[12]telah
mendokumentasikan bagaimana varian Gc1S dan Gc2 dikaitkan
dengan tingkat VDBP yang lebih tinggi, dan kemudian dengan
kumpulan 25(OH)D yang lebih besar daripada pembawa varian
Gc1F. Akibatnya, variasi genetik umum dari VDBP telah
dilaporkan menyumbang lebih dari 80% dari variabilitas protein
yang bersirkulasi dan 10% untuk tingkat 25-hidroksivitamin D.
[12]. Secara khusus, polimorfisme nukleotida tunggal
rs7041 bergantung pada substitusi T/G di ekson 11, yang
bertanggung jawab atas substitusi Asp / Glu, dan
diterjemahkan dalam varian alelik Gc1S protein, terkait
dengan peningkatan kadar VDBP dan peningkatan afinitas
untuk vitamin D. Mutasi serupa bertanggung jawab untuk
rs4588, substitusi C/A yang jatuh pada jarak 12 pasangan basa
dari rs7041, yang dikenal sebagai varian alelik Gc2 dari VDBP,
dalam ketidakseimbangan hubungan dengan sebelumnya (D'Z
0,99). Dalam studi ARIC[29], pembawa substitusi rs7041, secara
genetik cenderung ke tingkat 25-hidroksivitamin D yang
rendah, menunjukkan sedikit peningkatan risiko stroke pada
median tindak lanjut 20 tahun. Namun, dalam penelitian yang
sama, kadar 25(OH)D <17 ng/m dan bukan status genetik VDBP
dikaitkan dengan risiko PJK.[30].
Sebaliknya, Powe et al. menunjukkan bahwa alel T rs7041
dikaitkan dengan tingkat VDBP yang lebih rendah baik pada
populasi hitam dan putih, berpotensi meningkatkan kutipan
25-hidroksivitamin D bioaktif bebas dan karenanya
mengkondisikan efek kardioprotektifnya.[12].

SEBUAH B

100 p= 0,81 100 p= 0,49

90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
% CAD

% CAD

40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
TT TG GG CC AC+AA
rs7041 rs4588

Gambar 3 Polimorfisme rs7041 (A) dan rs4588 (B) dan prevalensi penyakit arteri koroner (CAD).
Polimorfisme VDBP dan CAD
SEBUAH
50 p=0,88
45
40
35
30
% CAD parah
25
20
15
10
5 5
0 0
TT TG
rs7041
Gambar 4 Polimorfisme rs7041 (A) dan rs4588 (B) dan prevalensi CAD parah.
Studi kami mewakili salah satu kohort pasien terbesar di
mana kami menilai hubungan antara polimorfisme VDBP
dan prevalensi CAD. Kami mendokumentasikan bahwa
kedua polimorfisme ini tidak terkait baik dengan kadar 25-
hidroksivitamin D atau dengan prevalensi dan luasnya CAD,
dan bahkan hasilnya tidak bergantung pada faktor risiko
utama aterosklerosis setelah penyesuaian multivariat.
Memang, temuan kami berbeda dengan laporan
sebelumnya dari Stakisaitis et al.[29], menunjukkan bahwa
polimorfisme VDBP rs7041 meningkatkan risiko CAD (ORZ
1,45, pZ0,02), sementara rs4588 mengurangi risiko ini
(ATAUZ0,69; pZ0,03). Namun, sampel yang diperiksa dalam
penelitian mereka jauh lebih kecil (154 pasien dengan CAD
dan 306 kontrol), dan kemudian, kesimpulan dapat
dikondisikan oleh kekuatan statistik yang tidak mencukupi.
Faktanya, tidak ada dampak genetik VDBP pada CAD yang
didokumentasikan dalam studi ARIC yang lebih besar,
meskipun definisi aterosklerosis koroner tidak memerlukan
penilaian angiografi wajib pada semua pasien.
Kesimpulan analog juga telah dicapai di IMPROVE[31]
penelitian, di mana rs7041 dan rs4588 hanya
mengkondisikan kadar 25-hidroksivitamin D dan bukan
penanda aterosklerosis awal sebagai ketebalan
intimamedia karotis.
Namun, dalam penelitian kami, kami menemukan
hubungan antara alel G rs7041 dan kadar protein C-reaktif,
yang dianggap sebagai penanda aktivasi proses inflamasi
tersebut, yang terlibat dalam perkembangan plak
aterosklerotik.[32]. Dengan demikian, dapat dihipotesiskan
bahwa pembawa alel "G" mungkin menunjukkan
perkembangan CAD yang lebih cepat atau lebih agresif
dibandingkan dengan varian genetik VDBP lainnya.
Faktanya, kami juga mengamati hubungan varian alelik ini
dengan kompleksitas temuan angiografi, karena alel "G"
dari rs7041 terkait dengan tingkat lesi yang melibatkan
bifurkasi, sedangkan rs4588 dikaitkan dengan panjang lesi.
Memang, VDBP telah terlibat langsung dalam modulasi
proses kekebalan, mendukung kemotaksis dari
781
B
50 p=0,31
45
40
35
30
% CAD parah
25
20
15
10
GG CC AC+AA
rs4588
neutrofil, metabolisme pro-oksidatif makrofag dan
mengendalikan aktivasi limfosit T[32,33].
Namun demikian, mekanisme patofisiologis dari
interaksi potensial ini belum ditentukan dan kami tidak
dapat mengecualikan bahwa asosiasi ini dapat mewakili
temuan sesekali daripada asosiasi klinis nyata. Oleh karena
itu, penelitian yang lebih besar dengan tindak lanjut
prospektif harus membantu untuk menghapus peran varian
rs7041 dalam perkembangan CAD dan memberikan
implikasi terapeutik potensial untuk indikasi suplementasi
25-hidroksivitamin D. Faktanya, penelitian acak baru-baru
ini oleh Scragg et al. tidak menunjukkan manfaat apa pun
dengan dosis bulanan vitamin D pada kejadian
kardiovaskular pada rata-rata 3 tahun tindak lanjut,
meskipun temuan yang berbeda dapat dicapai ketika
menerapkan strategi suplemen yang berbeda dan jika
memperhitungkan varian genetik dari protein yang terlibat
dalam homoeostasis vitamin D[34].
Keterbatasan studi
Keterbatasan penelitian ini termasuk yang melekat pada setiap
studi prospektif tetapi observasional. Faktanya, prevalensi
polimorfisme yang lebih rendah, selain ketidakseimbangan antara
dua populasi, mungkin telah mengurangi kekuatan statistik
penelitian kami. Selain itu, prevalensi hipovitaminosis D pada
populasi kami adalah tinggi, karena kami mendaftarkan pasien
dengan kecurigaan penyakit kardiovaskular yang mapan atau tinggi
dan menunjukkan beberapa faktor risiko kardiovaskular, seperti
usia, diabetes atau gagal ginjal, yang mewakili faktor-faktor yang
mendukung defisiensi vitamin D. Memang, sebuah kasusestudi
kontrol akan mengatasi keterbatasan ini, namun, kami melakukan
perekrutan pasien tersebut dengan sengaja. Faktanya, dengan
memasukkan kohort prospektif pasien yang menjalani angiografi
koroner, kita dapat mengatasi bias karena pemilihan pasien
potensial, ketika mereka diidentifikasi secara retrospektif. Selain itu,
karena angiografi koroner masih merupakan teknik standar emas
untuk mengevaluasi keberadaan dan luasnya CAD, kami tidak dapat
782
termasuk kelompok kontrol yang sehat dalam penelitian kami.
Faktanya, tidak adanya gejala tidak akan mengesampingkan
dengan pasti tidak adanya aterosklerosis koroner, terutama di
antara pasien lanjut usia dan diabetes, yang mewakili sebagian
besar populasi kehidupan nyata kita.
Kami tidak mengumpulkan data tindak lanjut, terutama
pada pasien yang menjalani angioplasti koroner, dan dengan
demikian tidak dapat mengecualikan dampak polimorfisme
perkembangan CAD ini, terjadinya MI akut dan risiko efek
samping setelah PCI. Faktanya, kami mengamati hubungan
rs7041 dengan kadar protein reaktif C, yang telah diusulkan
sebagai penanda kerusakan dinding pembuluh darah, yang
berpotensi mengkondisikan evolusi plak aterosklerotik.
Keterbatasan lebih lanjut dapat berupa tidak adanya dosis
tingkat VDBP, yang tidak memungkinkan evaluasi vitamin D
bebas nyata, dan juga kurangnya pasien yang menerima
suplementasi vitamin D, tidak memungkinkan analisis terpisah
untuk subkelompok pasien ini.
Kesimpulan
Studi ini menunjukkan dalam kohort besar pasien yang
menjalani angiografi koroner, bahwa polimorfisme rs7041
dan rs4588 dari VDBP tidak terkait dengan tingkat 25-
hidroksivitamin D atau dengan prevalensi dan tingkat CAD.
Faktanya, kadar 25-hidroksivitamin D tetapi bukan status
genetik VDBP secara independen memprediksi terjadinya
lesi koroner pada angiografi.
Jadi, sampai hasil penelitian yang lebih besar tersedia,
polimorfisme ini tidak dapat dianggap sebagai faktor risiko
aterosklerosis koroner dan karotis.
Penyingkapan
Tidak ada konflik kepentingan untuk diungkapkan.
Referensi
[1]Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA,
Halasyamani LK, dkk. 2007 Fokus pembaruan pedoman ACC/AHA
2004 untuk pengelolaan pasien dengan infark miokard elevasi ST:
laporan gugus tugas American College of Cardiology/American
Heart Association tentang pedoman praktik. Sirkulasi 2008;117:296
e329.
[2]De Luca G, Cassetti E, Marino P. Intervensi koroner perkutan terkait
waktu tunda, profil risiko pasien, dan manfaat kelangsungan hidup
dari angioplasti primer vs terapi litik pada infark miokard elevasi
segmen ST. Am J Emerg Med 2009;27:712e9.
[3]De Luca G, Suryapranata H, Marino P. Strategi reperfusi pada infark
miokard akut ST-elevasi: gambaran status saat ini. Prog Cardiovasc
Dis 2004;50:352e82.
[4]De Luca G, Gibson CM, Bellandi F, Noc M, Dudek D, Zeymer U, dkk.
Diabetes mellitus dikaitkan dengan embolisasi distal, gangguan
perfusi miokard, dan kematian yang lebih tinggi pada pasien
dengan infark miokard dengan elevasi segmen ST yang diobati
dengan angioplasti primer dan inhibitor glikoprotein IIb-IIIa.
Aterosklerosis 2009;207:181e5.
[5]De Luca G, van't Hof AW, Ottervanger JP, Hoorntje JC, Gosselink AT,
Dambrink JH, dkk. Penuaan, gangguan perfusi miokard, dan
kematian pada pasien dengan infark miokard elevasi segmen ST
yang diobati dengan angioplasti primer. Eur Heart J 2005;26:662e6.
[6]De Luca G, Ernst N, van't Hof AW, Ottervanger JP, Hoorntje JC,
Gosselink AT, dkk. Prediktor dan implikasi klinis awal
V. Daffara dkk.
reinfarction setelah angioplasti primer untuk infark miokard elevasi
segmen ST. Am Heart J 2006;151:1256e9.
[7]Mancia G, Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A,
dkk. Pedoman ESH/ESC 2013 untuk pengelolaan hipertensi arteri:
gugus tugas untuk pengelolaan Hipertensi arteri dari European
Society of Hypertension (ESH) dan EuropeanSocietyof Cardiology
(ESC). EuroHeart J 2013;34:2159e219.
[8]Schneider AL, LutseyPL, SelvinE, MosleyTH, Sharrett AR, CarsonKA,
dkk. Vitamin D, polimorfisme gen protein pengikat vitamin D, ras
dan risiko kejadian stroke: studi Risiko Aterosklerosis dalam
Komunitas (ARIC). Euro J Neurol 2015;22:1220e7.
[9]Delanghe JR, Speeckaert R, Speeckaert MM. Di balik layar protein
pengikat vitamin D: lebih dari sekadar pengikatan vitamin D. Praktik
Terbaik Res Clin Endocrinol Metab 2015;29:773e86.
[10]Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YEC. Aspek biologis dan
klinis dari protein pengikat vitamin D (Gc-globulin) dan
polimorfismenya. Clin Chim Acta 2006;372:33e42.
[11]Miller JR, Lechler PJ, Mackin G, Germanoski D, Villarroel LF. Evaluasi
penyebaran partikel dari operasi penambangan dan penggilingan
menggunakan teknik sidik jari isotop timbal, Rio Pilcomayo Basin, Bolivia.
Sci Total Lingkungan 2007;384:355e73.
[12]Powe CE, Evans MK, Wenger J, Zonderman AB, Berg AH, Nalls M, dkk.
Protein pengikat vitamin D dan status vitamin D orang Amerika kulit
hitam dan orang kulit putih Amerika. N Engl J Med 2013;21(369): 1991e
2000.
[13]Kunadian V, Ford GA, Bavamia B, Qiu W, Manson JE. Kekurangan
vitamin D dan penyakit arteri koroner: tinjauan bukti.
Am Heart J 2014;167:283e91.
[14]De Luca G, Secco GG, Santagostino M, Venegoni L, Iorio S, Cassetti E,
dkk., Novara Aterosklerosis Study Group (NAS). Asam urat tidak
mempengaruhi prevalensi dan luasnya penyakit arteri koroner.
Hasil dari studi prospektif. Nutr Metab Kardiovaskular
Des 2012;22:426e33.
[15]Holic MF. Kekurangan vitamin D. N Engl J Med 2007;357:266e81.
[16]Eren E, Yilmaz N, Aydin O. Cacat fungsi high-density lipoprotein dan
paraoxonase: pasangan untuk disfungsi endotel pada
aterosklerosis. Kolesterol 2013;2013:792090.
[17]Cooney MT, Dudina AL, Graham IM. Nilai dan keterbatasan Skor yang
Ada untuk penilaian risiko kardiovaskular: tinjauan untuk Dokter. J
Am Coll Cardiol 2009;54:1209e27.
[18]De Luca G, Santagostino M, Secco GG, Cassetti E, Giuliani L, Franchi E,
dkk. Rata-rata volume trombosit dan luasnya penyakit arteri
koroner: hasil dari studi prospektif besar. Aterosklerosis
2009;206:292e7.
[19]Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer
B, dkk., WTCCC dan Konsorsium Kardiogenik. Analisis asosiasi
genome penyakit arteri koroner. N Engl J Med 2007;2(357):443e53.
[20]Cashman KD, Dowling KG, Skrabakova Z, Gonzalez-Gross M, Valtueña
J, De Henauw S, dkk. Kekurangan vitamin D di Eropa: pandemi? Am
J Clin Nutr 2016;103:1033e44.
[21]Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. Defisiensi 25-
Hydroxyvitamin D secara independen terkait dengan penyakit
kardiovaskular dalam Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi
Nasional Ketiga. Aterosklerosis 2009;205:255e60.
[22]Nardin M, Verdoia M, Schaffer A, Barbieri L, Marino P, De Luca G,
Novara Aterosklerosis Study Group (NAS). Status vitamin D,
diabetes mellitus dan penyakit arteri koroner pada pasien yang
menjalani angiografi koroner. Aterosklerosis 2016;250:114e21.
[23]Verdoia M, Pergolini P, Rolla R, Sartori C, Nardin M, Schaffer A, dkk.,
Novara Aterosklerosis Study Group (NAS). Kadar vitamin D dan
reaktivitas trombosit residu tinggi pada pasien yang menerima terapi
antiplatelet ganda dengan clopidogrel atau ticagrelor. Trombosit 2016;
27:576e82.
[24]Norman PE, Powell JT. Vitamin D dan penyakit kardiovaskular. Circ
Res 2014;114:379e93.
[25]Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ, McPherson GC, McDonald
AM, Pant PR, dkk., RECORD Trial Group. Tindak lanjut jangka
panjang untuk kematian dan kanker dalam uji coba terkontrol
plasebo acak vitamin D(3) dan/atau kalsium (percobaan RECORD). J
Clin Endocrinol Metab 2012;97:614e22.
[26]Zittermann A, Iodice S, Pilz S, Grant WB, Bagnardi V, Gandini S.
Kekurangan vitamin D dan risiko kematian pada populasi umum:
meta-analisis studi kohort prospektif. Am J Clin Nutr 2012;95:91e
100.
Polimorfisme VDBP dan CAD
[27]Holick M. Bioavailabilitas Vitamin D dan metabolitnya pada orang dewasa
berkulit hitam dan putih. New Engl J Med 2013;369:2047e8.
[28]White P, Cooke N. Sifat multifungsi dan karakteristik protein pengikat
vitamin D. Tren Endocrinol Metab 2000; 11:320e7.
[29]Michos Erin D, Misialek Jeffrey R, Selvin Elizabeth, Folsom Aaron R,
Pankow James S, Post Wendy S, dkk. Tingkat 25-hidroksivitamin D,
polimorfisme gen protein pengikat vitamin D dan insiden penyakit
jantung koroner di antara kulit putih dan kulit hitam: studi ARIC.
Aterosklerosis 2015;241:12e7.
[30]Stakisaitis D, Lesauskaite_ V, Girdauskaite_ M, Janulionis E, Ulys A,
Benetis R. Investigasi dampak polimorfisme protein pengikat
vitamin D pada penyakit arteri koroner dan hubungannya dengan
umur panjang: data sendiri dan ulasan. Int J Endokrinol 2016;
2016:8347379.
783
[31]Jembatan Jerami RJ, Deleskog A, McLeod O, Folkersen L, Kavousi M,
Gertow K, dkk. Varian genetik terkait konsentrasi 25-hidroksivitamin
D serum di DHCR7 berinteraksi dengan status diabetes tipe 2 untuk
mempengaruhi aterosklerosis subklinis (diukur dengan ketebalan
media intima karotis). Diabetes 2014;57:1159e72.
[32]Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Faktor risiko baru untuk
aterosklerosis sistemik. JAMA 2001;285:2481.
[33]Calabro P, Willerson JT, Yeh ETH. Sitokin inflamasi merangsang
produksi protein C-reaktif oleh sel otot polos arteri koroner
manusia. Sirkulasi 2003;108:1930e2.
[34] Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CM, Toop L, Sluyter J, dkk.
Pengaruh suplementasi vitamin D dosis tinggi bulanan pada
penyakit kardiovaskular dalam studi penilaian vitamin D: Uji Klinis
Acak. JAMA Cardiol 2017 5 April.http: //dx.doi.org/10.1001/
jamacardio.2017.0175[Epub sebelum dicetak].