Keefektifan nyata dari long-acting perawatan antipsikotik secara nasional berdasarkan penelitian
kohort dari 3957 pasien dengan skizofrenia, gangguan skizoafektif dan diagnosis lainnya di
Quebec
Disusun oleh
Fonny Karnia Karelau
NIM : 2019-84-001
Pembimbing :
dr Sherly Yakobus, Sp.KJ
kohort dari 3957 pasien dengan skizofrenia, gangguan skizoafektif dan diagnosis lainnya di
Quebec
Abstrak
Latar Belakang: Antipsikotik injeksi jangka panjang (LAI-AP) untuk pasien skizofrenia (SCZ)
telah menghemat biaya perawatan kesehatan yang signifikan. Namun, efektivitas biaya untuk
LAI AP pasien dengan gangguan mental lain belum ditetapkan. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengevaluasi dampak inisiasi dini obat LAI-AP pada pemanfaatan sumber daya layanan
kesehatan (HRU). Menggambar pada program kesehatan universal Quebec (RAMQ), kami
melakukan penelitian kohort prospektif nasional LAI-AP dalam kondisi dunia nyata.
Metode: Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan sampel yang representatif dari pasien
yang baru dirawat dengan LAI-AP (n = 3957) yang dicakup oleh Québec Health Insurance Plan.
Tanggal indeks didefinisikan sebagai tanggal resep pertama untuk LAI-AP antara 1 Januari 2008
dan 31 Maret 2012. Kami mengumpulkan (a) karakteristik demografi dan pasien; (B) pengobatan
obat indeks karakteristik, spesialisasi resep utama, resep LAI-AP; dan (c) HRU dan biaya. Dua
perbandingan dibuat antara (a) pengguna LAI-AP non-SCZ dan Pengguna SCZ dari LAI-AP;
dan (b) pasien dengan SCZ menggunakan LAI-AP antipsikotik generasi pertama (FGA-LAI) dan
Hasil: Pada orang dengan kelompok SCZ, 976 pasien menggunakan SGA-LAI, dan 1020 pasien
berada di FGA-LAI; 41,9% dari semua pengguna menggunakan risperidone LAI-AP selama
periode ini dan 17,9% menggunakan zuclopenthixol decanoate. Jumlah rawat inap berkurang
sebesar setengah. Durasi juga berkurang secara signifikan. Penghematan total biaya perawatan
kesehatan untuk semua pengguna adalah 29.876 dollar per pasien / per tahun. Pasien yang lebih
muda cenderung menerima lebih banyak SGA-LAI daripada FGA-LAI: 29% berbanding 13%.
Persentase dokter umum yang meresepkan LAI-AP lebih tinggi pada kelompok FGA-LAI
dibandingkan pada kelompok SGA-LAI: 19% berbanding 13%. Untuk psikiater resep,
sebaliknya: 86% (SGA-LAI) versus 79% (FGA-LAI). Penggunaan bersamaan antipsikotik oral
(OAP) pada tahun setelah tanggal indeks lebih tinggi pada kelompok FGA-LAI: 75% berbanding
43%. Jumlah hari rawat inap berkurang 31,5 hari pada kelompok FGALAI dan 38,8 hari pada
kelompok SGA-LAI. Penghematan biaya adalah $ 31.924 di FGA-LAI grup dan C $ 39.100
Kesimpulan: Inisiasi LAI-AP menghemat biaya yang signifikan untuk provinsi Québec
daya yang lebih rendah. Lebih tinggi biaya pengobatan diimbangi dengan biaya rawat inap dan
Kata kunci: antipsikotik, kepatuhan, pemanfaatan sumber daya kesehatan, injeksi jangka
panjang
antipsikotik oral (OAPs) dan long-acting antipsikotik suntik (LAI-APs). Ini termasuk uji coba
terkontrol secara acak (RCT), kelompok naturalistik, prospektif atau retrospektif penelitian dan
desain gambar cermin. Database penelitian dan RCT terbaru telah membuktikan lebih banyak
hasil yang menguntungkan dengan LAI-APs atas OAP pada fase awal skizofrenia dan gangguan
skizoafektif (SCZ), termasuk kepatuhan untuk perawatan, rawat inap, dan pencegahan kambuh.
Dalam penelitian terbaru, kami menggambarkan biaya perawatan kesehatan pada tahun setelah
LAI-AP inisiasi di SCZ dikaitkan dengan penghematan biaya perawatan kesehatan yang
signifikan dibandingkan dengan tahun sebelumnya. Terlihat pada program kesehatan universal
Québec (RAMQ) yang mencakup layanan dokter dan rawat inap untuk seluruh provinsi Quebec,
penelitian kami fokus hanya pada populasi pasien dengan SCZ dan gangguan schizoafektif (n
<2000). Namun, setelah menjelajahi sejumlah data, kami melihat sejumlah besar pasien dengan
diagnosis lain yang menerima LAI-APs selama periode dan waktu yang sama. Kelompok
tambahan ini termasuk pasien yang menerima diagnosis ICD-9 tentang: gangguan psikotik
lainnya, 297.0–298.9; gangguan bipolar, 296.x; gangguan depresi mayor, 311.x; gangguan
kecemasan, 293.0, 293.9, 300.0, 300.9, 308.x; dan gangguan penggunaan narkoba, 291.0, 292.9,
303.0-305.9. Dalam kedokteran berbasis bukti (EBM), ada kekurangan data tentang
penggunaannya LAI-AP dalam kondisi kejiwaan lainnya dari SCZ. Ini termasuk pedoman, meta-
analisis, pendapat pakar dan forum konsensus. Dalam kedokteran berbasis praktik (PBM), apa
yang kita lihat adalah penggunaan besar LAI-APs dalam kondisi psikotik, tetapi dengan fitur
afektif: bipolar gangguan, gangguan delusi, psikosis yang diinduksi zat, batas atau antisosial
gangguan kepribadian. Dalam sebuah penelitian kohort baru-baru ini dengan lebih dari 29.000
pasien, sejumlah besar resep LAI-AP digunakan untuk mengobati gangguan mood.
Dalam artikel ini, kami menyajikan hasil untuk semua pengguna LAI-APs di Québec (n <4000).
antipsikotik generasi kedua (SGA-LAIs) pada layanan kesehatan pemanfaatan dan biaya sumber
Metode
Basis data
Quebec adalah provinsi terpadat kedua di Kanada, mengikuti Ontario. Dalam sensus 2016,
Québec memiliki populasi 8.164.361. Kanada adalah sebuah federasi di mana masing-masing
provinsi bertanggung jawab untuk program kesehatan mereka, kecuali untuk penduduk asli
orang-orang dan wilayah utara, di mana federal pemerintah terlibat langsung. Di Quebec, the
RAMQ mencakup layanan dokter dan rawat inap untuk seluruh populasi. Ini program universal
kesehatan dilengkapi dengan obat publik terencana. Program penggantian narkoba provinsi ini
mencakup semua orang berusia 65 tahun ke atas, penerima manfaat dari program bantuan sosial,
dan individu yang tidak memiliki akses ke pribadi rencana asuransi obat. Kebanyakan pasien
dengan SCZ atau psikosis kronis termasuk dalam hal ini rencana. Berbeda dengan rencana
perawatan kesehatan, untuk itu semua biaya ditanggung, rencana obat melibatkan partisipasi
keuangan terbatas pada bagian penerima manfaat. Basis data layanan medis RAMQ berisi
informasi dari klaim dokter untuk layanan yang disediakan di dalam dan di luar rumah sakit.
Database layanan farmasi RAMQ termasuk informasi dari klaim apoteker untuk obat yang
dibagikan diganti oleh program tetapi tidak untuk obat yang diterima di rumah sakit.
Dewan peninjau terkait dengan Kementerian Kesehatan setuju untuk mengirimkan data. Semua
prosedur ada di sesuai dengan standar etika Québec Badan Asuransi Kesehatan (Régie de
l'assurance maladie du Québec, RAMQ). RAMQ adalah lembaga pemerintah yang bertanggung
jawab atas pengkodean dan anonimisasi data pasien, dan sudah menyediakan kontrol ketat untuk
mengirimkan data anonim peneliti untuk pertanyaan penelitian tertentu. Dengan demikian,
RAMQ secara inheren bertanggung jawab atas etika dan kerahasiaan. Oleh karena itu,
persetujuan etis dianggap diberikan atas ketentuan mereka data. Dalam konteks ini dalam
Québec, persetujuan dari dewan etis lainnya tidak diperlukan. Itu data yang diperoleh dari
pasien individu sambil menjaga anonimitas. Database RAMQ juga termasuk informasi tentang
orang yang diasuransikan, seperti usia, jenis kelamin, dan wilayah, dan informasi tentang dokter.
Pemilihan pasien
Data layanan medis dan farmasi adalah aslinya diperoleh dari basis data RAMQ untuk E Stip dan
LAI-AP antara 1 Januari 2008 dan 31 Maret 2012.8 Tanggal indeks didefinisikan sebagai tanggal
resep pertama untuk LAI-AP antara 1 Januari 2008 dan 31 Maret 2012, dan indeks obat
didefinisikan sebagai obat pertama LAI-AP yang diresepkan dalam periode ini. Data layanan
medis dan farmasi tersedia 1 tahun sebelumnya dan 1 tahun setelah tanggal indeks. Pasien harus
pengguna insiden LAI-APs selama 12 bulan sebelum tanggal indeks. Noneligibilitas termasuk
pasien tanpa pendaftaran berkelanjutan dalam database untuk setidaknya 1 tahun sebelum dan 1
Dua perbandingan dibuat antara: (a) pengguna LAI-APs nonSCZ dan pengguna LAI-APs SCZ;
dan (b) pasien dengan SCZ menggunakan FGA-LAIs dan SGA-LAI. Pasien dianggap pengguna
SCZ jika diagnosis terakhir terkait dengan penyakit kejiwaan (Kode ICD-9 290.0-311.9) yang
dicatat dalam database adalah diagnosis SCZ (kode ICD-9 295.x). Pasien dianggap pengguna
FGA-LAI jika mereka obat indeks adalah resep haloperidol decanoate, fluphenazine decanoate,
zuclopenthixol decanoate atau flupentixol decanoate, dan pengguna SGA-LAI jika obat indeks
mereka adalah resep risperidone injeksi long-acting atau paliperidone long-acting injection
(PLAI). Pada saat pengumpulan data, (2008-2012), PLAI baru-baru ini disetujui, injeksi kerja
panjang aripiprazole adalah di bawah penyerahan dan PP3M paliperidone belum dikirimkan.
Akibatnya, jumlah pasien ditentukan dengan formulasi terbaru ini baik lebih rendah atau tidak
Pengumpulan data
Kami mengumpulkan (a) demografi dan pasien karakteristik: usia, jenis kelamin, lokasi
geografis, riwayat medis dan (b) indeks karakteristik pengobatan, spesialisasi resep utama, resep
LAI-APs (resep OAP, resep obat indeks, khusus, lokasi dispensasi), dan (c) HRU dan biaya
diperkirakan dalam hal: jumlah dan biaya rawat inap, jumlah dan biaya kunjungan unit
perawatan intensif (ICU), jumlah dan biaya kunjungan gawat darurat, jumlah dan biaya
Layanan medis dan klaim resep dikategorikan ke dalam semua yang berhubungan dengan
kejiwaan (ICD-9 kode 290.0-311.9) dan terkait SCZ (ICD-9 kode 295.x) HRU. Ada berbagai
macam permintaan resep diklasifikasikan sebagai psikiatris terkait. Klaim resep yang
dikategorikan sebagai SCZ terkait adalah LAI-AP dan OAP. Psikiatri dan SCZ HRU tidak saling
eksklusif. SCZ diagnosis adalah subkelompok yang berhubungan dengan kejiwaan diagnosis,
tidak langsung tersedia di RAMQ basis data. Untuk memperkirakan penerimaan dan rawat inap,
kami menghitung jumlah Klaim medis RAMQ, dinilai dilaporkan lokasi untuk kegiatan medis
dan waktu antara dua klaim rawat inap berturut-turut. Kami hanya mengklasifikasikan kasus
kunjungan rawat inap saja klaim memiliki tanggal dan dokter yang sama, dan jika waktu antara
dua berturut-turut klaim adalah 7 hari atau kurang. Biaya rawat inap penerimaan diperkirakan
dengan menggunakan rata-rata biaya harian rawat inap tahun 2012 (C $ 984 untuk rawat inap
dan C $ 1090,10 untuk kunjungan ICU) selain biaya layanan langsung diambil dari database
Jumlah kunjungan ke ruang gawat darurat adalah diperoleh dari database layanan medis RAMQ
sesuai dengan lokasi yang dilaporkan untuk kegiatan medis. Dalam kasus di mana klaim Kami
memiliki tanggal dan dokter yang sama diklasifikasikan sebagai satu kunjungan rawat inap.
Biaya sebuah kunjungan ruang gawat darurat diperkirakan menggunakan biaya rata-rata untuk
kunjungan ruang gawat darurat pada tahun 2012 (C $ 161,38) di samping biaya layanan
Jumlah kunjungan dokter diperoleh dari database layanan medis RAMQ sesuai dengan lokasi
yang dilaporkan untuk aktivitas medis dan termasuk dokter umum (dokter umum) dan kunjungan
spesialis. Kami hanya menghitung satu kunjungan rawat inap jika klaim memiliki tanggal yang
dokter yang sama. Biaya kunjungan dan prosedur diambil langsung dari database layanan medis
RAMQ.
Jumlah dan biaya pengobatan
Jumlah dan biaya pengobatan diperkirakan berdasarkan klaim yang diberikan dari Database
layanan farmasi dari RAMQ. Biaya obat tidak termasuk apoteker biaya dan harga grosir.
Analisis statistik
HRU diperkirakan untuk kedua periode (mis. pre-, dan pos-inisiasi); yaitu 1 tahun sebelum dan 1
periode ini untuk variabel kontinu, sedangkan uji chi-square digunakan untuk kategori variabel.
Variabel dipertimbangkan dalam penelitian ini adalah terjadinya rawat inap, dan dari sumber
daya lainnya. Ukuran tendensi sentral dan variabilitas [rata-rata, standar deviasi (SD)] digunakan
untuk menggambarkan jumlah hari rawat inap, kunjungan ruang gawat darurat untuk alasan
kejiwaan, rawat inap sebagian untuk alasan kejiwaan, kunjungan ke psikiater, dan kunjungan
kantor lainnya. Hasil dari sumber daya rawat inap dan rawat jalan dipresentasikan untuk semua
pasien. Tes statistik dua berekor dengan tingkat alpha 0,05. Dengan referensi untuk teorema
batas pusat, tes distribusi normal tidak dilakukan, mengingat besar ukuran sampel yang
Ukuran kecenderungan dan variabilitas sentral (Berarti, SD) digunakan untuk menggambarkan
total biaya yang ditimbulkan oleh pengguna pada periode pra dan pasca informasi. Total biaya
termasuk total biaya rawat inap, total biaya rawat jalan, dan total biaya pengobatan. Biaya ini
diperkirakan menggunakan biaya harian rata-rata rawat inap dilaporkan oleh Québec Hospital
Association. Biaya dilaporkan dalam dolar Kanada (C $). Untuk perbandingan FGA dan LAI,
juga
SGA-LAI, uji chi-square digunakan untuk variabel kategori dan uji t independen digunakan
untuk variabel kontinu. Selain itu, dalam masing-masing disajikan tabel statistik artikel ini tes
yang digunakan untuk perbandingan kelompok didokumentasikan dalam legenda: nilai p berasal
dari uji chi-square kecuali dinyatakan sebaliknya, dan nilai p dari Uji pasti Fisher.
Hasil
Kami menemukan bahwa 3957 pasien yang diobati dengan antipsikotik dilindungi oleh asuransi
obat RAMQ selama setidaknya 1 tahun sebelum dan 1 tahun setelah tanggal indeks. Usia rata-
rata adalah serupa di antara semua pengguna grup LAI-AP dan grup SCZ [Tabel 1 (a)]. Pada
kelompok SCZ, 976 pasien menggunakan SGA-LAI, dan 1020 pasien menggunakan FGALAI.
Dari semua pengguna, 41,9% menggunakan risperidone LAI-AP selama periode ini, 15,4% dari
SCZ adalah clozapine yang ditentukan dikombinasikan dengan LAI-AP, 17,9% menggunakan
zuclopenthixol [Tabel 1 (b)]. Di luar dari semua resep, 80% adalah psikiater dan 19%, dokter.
Kami mengamati bahwa penggunaannya bersamaan OAP pada tahun berikutnya tetap sebesar
62% untuk SCZ dan 54% untuk semua pengguna. Jumlah rawat inap berkurang setengahnya.
Durasi mereka juga menurun secara signifikan. Total penghematan biaya perawatan kesehatan
untuk semua pengguna adalah C $ 29.876 yaitu sekitar US $ 23.300, € 20.069 dan £ 17.748 per
Perbedaan yang signifikan secara statistik ditemukan antara dua kelompok pasien SCZ yang
diresepkan dengan LAI-APs. Pasien yang lebih muda cenderung untuk menerima lebih banyak
SGA-LAI daripada FGA-LAI, di mana FGA-LAI (rata-rata = 136, SD = 13.3) dan SGA-LAI
(rata-rata = 287, SD = 29,4) p = 0,00 (Tabel 3). Bertentangan dengan ini, setelah usia 40 tahun,
Pasien SCZ menerima FGALAI secara signifikan lebih banyak daripada SGA-LAI. Persentase
dokter yang meresepkan LAI-APs lebih tinggi di FGALAIs daripada di SGA-LAIs: 20% versus
13% p =
0,00 (Tabel 4). Namun, di kalangan psikiater, persentase mencerminkan tingkat yang lebih
tinggi, di mana 86,6% meresepkan SGA-LAI dibandingkan 79,5% siapa meresepkan FGA-LAIs,
p = 0,00. Bersamaan penggunaan OAP pada tahun setelah tanggal indeks adalah lebih tinggi
pada kelompok FGA-LAI: 75,7% berbanding 43%, p = 0,00. Jumlah hari rawat inap adala
berkurang 31,5 hari dalam kelompok FGA-LAI dan 38,8 hari dalam kelompok SGA-LAI (Tabel
5). Biaya penghematan sebesar C $ 31.924 pada kelompok FGA-LAI dan sebesar C $ 35.100
Diskusi
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi biaya efektivitas LAI-APs di antara semua
pasien di Québec dengan fakta yang terjadi. Kami menganalisis data dari 1 Januari 2008 hingga
31 Maret 2012 pada hampir 4000 pasien dengan SCZ dan gangguan psikotik lainnya yang
Tabel 1. Karakteristik demografis dan klinis dan karakteristik pengobatan untuk semua pengguna
pengurangan durasi. Akibatnya, biaya perawatan kesehatan pada tahun setelah inisiasi LAI-AP
dikaitkan dengan penghematan biaya perawatan kesehatan yang signifikan dibandingkan dengan
tahun sebelumnya.
Kombinasi clozapine dengan LAI-AP adalah kombinasi yang jarang (lebih dari 10%). Clozapine
dengan LAI-AP dianggap kombinasi yang baik; Namun, dalam penelitian jangka pendek kami,
penambahan risperidone ke clozapine tidak meningkatkan gejala pada pasien dengan SCZ.12
Clozapine dan LAI-AP dikaitkan dengan risiko terendah untuk kambuh dan rawat inap di antara
pasien dengan SCZ. Itu Alasan temuan kami tentang clozapine berbeda hasil terapi augmentasi
naturalistik LAI-AP. Ini juga bisa menjadi indikasi untuk diambil tindakan pencegahan dengan
Di dalam Misalnya, LAI-APs mungkin melindungi kekambuhan. Atau, mungkin karena salah
satu dosis maksimum clozapine jika sudah sangat tinggi dan tidak dapat ditingkatkan, atau untuk
Algoritma pengobatan dari Quebec merekomendasikan sebagai pilihan lini pertama, penggunaan
LAI-APs di pasien dengan SCZ, gangguan schizoafektif dan gangguan delusi. SGA-LAI juga
bisa digunakan setelah episode pertama SCZ. Mereka dapat dianggap sebagai opsi lini kedua
untuk mencegah kekambuhan manik atau dalam kombinasi dengan penstabil suasana hati untuk
mencegah kekambuhan depresi dalam perawatan pemeliharaan gangguan bipolar. Hal ini
dianggap sebagai opsi lini pertama untuk pemeliharaan pengobatan di SCZ. Kami sedang
meninjau kembali algoritma dan data ini akan memiliki kedalaman berdampak pada penelitian
.
Penelitian ini seperti foto yang diambil orang diri sendiri, 'selfie'. Menjadi pemberi resep di
Québec, kita harus ingat bahwa pasien tidak berada dalam a protokol eksperimental klinis.
Mereka teratur
pasien. Dalam konteks ini, sangat penting untuk dipertanyakan beberapa hasil kami: mengapa
kami terus meresepkan OAP 1 tahun setelah pendahuluan dari LAI-AP? Apakah kita lupa untuk
berhenti menggunakan antipsikotik generasi yang lebih tua? Apakah kita perlu obat oral untuk
menghasilkan gabungan efek untuk meningkatkan antipsikotik LAI-AP tindakan? Atau apakah
efek LAI-AP tidak cukup? Apakah penghematan biaya dipertimbangkan dengan baik? Apa
artinya dalam hal politik? Bagaimana kami memasukkan ini dalam visi baru penyakit mental,
kemajuan dalam hak dan aspirasi pasien, dan berbagi keputusan, mengingat bahwa sekelompok
besar pasien mungkin tidak patuh dan di bawah hukum untuk pesanan perawatan? Apakah
tempat kesehatan biaya baru-baru ini benar-benar dipertimbangkan? Hasil dunia nyata ini juga
didasarkan pada indikasi LAI-AP, yaitu stabil pasien yang tantangannya adalah rehabilitasi
perawatan dan pemulihan, lebih dari kendali gejala. Resep LAI-AP harus terkait dengan strategi
OAP yang berafiliasi dengan Perancis Sistem Asuransi Kesehatan. Penulis menemukan bahwa
terlepas dari tingkat rawat jalan pengobatan, penghentian lebih jarang daripada dengan OAPs;
Beberapa Keterbatasan telah dipertimbangkan selama interpretasi hasil. Di Quebec, dokter tidak
diharuskan untuk mencatat kode ICD-9, dan hanya satu kode yang dapat direkam. DSM-5
kriteria yang diterapkan dalam penelitian ini, bagaimanapun, kami perhatikan bahwa diagnosis
tidak direkam denag baik dalam database. Akibatnya, kemungkinan perbedaan antara yang
Kami memutuskan untuk menjelaskan kesenjangan ini dengan memeriksa tidak hanya grup SCZ,
tetapi juga semua pengguna. Selanjutnya, biaya langsung dilaporkan dalam penelitian kami
adalah estimasi (dari rata-rata biaya harian dilaporkan oleh Rumah Sakit Québec Asosiasi). Hasil
terbatas pada perbandingan pasien yang sebelumnya diresepkan OAPs sebelum pengobatan LAI-
APs, sama buruknya hasil pengobatan OAP sering diikuti oleh pengobatan dengan LAI-AP.
Karena itu, perlu adanya untuk penelitian masa depan untuk memeriksa pengobatan kombinasi
Diberikan perkembangan baru dalam pengobatan dan kriteria klasifikasi selama pengumpulan
data periode kami saat ini bekerja menuju yang baru analisis mencakup rentang waktu yang lebih
lama, di yang data dari 2017 disertakan. Juga ini penelitian tidak menyelidiki dan menjelaskan
alasan yang diterima pasien yang lebih tua relatif lebih banyak FGA-LAI daripada pasien yang
lebih muda. Ini dapat dipertimbangkan dalam penelitian penelitian selanjutnya di Indonesia
Hampir 4000 pengguna obat antipsikotik, inisiasi LAI-APs menghasilkan lebih rendah
penggunaan sumber daya dan keseluruhan, biaya terkait yang lebih rendah. Biaya pengobatan
yang lebih tinggi diimbangi dengan penurunan biaya rawat inap dan rawat jalan. Hasil baru ini
sangat mirip dengan temuan kami sebelumnya di mana hanya SCZ yang dipertimbangkan dalam
analisis. Kesimpulan dari artikel ini konsisten dengan masa lalu Temuan bahwa LAI-AP
mengeksplorasi efek LAI-APs selama periode waktu yang lebih lama dan dengan obat baru,
termasuk formulasi yang mengarah ke interval yang lebih lama antara suntikan.
Pendanaan
Penelitian ini didanai oleh Lundbeck Canada Inc. dan Otsuka Canada Pharmaceutical Inc. Sejak
diterimanya artikel Emmanuel Stip menerima biaya kuliah dari Jannssen, Kanada, Prancis,
Belgia, dan dari LunbeckOtsuka Kanada pada topik ini. Jean Lachaine punya menerima