BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK REFERAT

FAKULTAS KEDOKTERAN APRIL 2022

UNIVERSITAS PATTIMURA

“ Pengaruh Pemberian Zinc Pada Covid-19 ”

Oleh
Julia Vika Gerliane Silooy
(2020-84-063)

Pembimbing
dr. Zubaedah Hehanussa, Sp.A, M.Kes

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PATTIMMURA
AMBON
2022
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas
rahmat dan cinta kasih-Nya penulis dapat menyelesaikan referat ini guna
penyelesaian tugas kepaniteraan klinik pada bagian Ilmu Kesehatan Anak dengan
judul referat “Pengaruh Pemberian Zinc Pada Covid-19”.
Dalam penulisan referat ini, banyak pihak yang turut terlibat untuk
penyelesaiannya. Untuk itu penulis ingin berterima kasih kepada:
1. dr. Zubaedah Hehanussa, Sp.A, M.Kes., selaku Dokter spesialis sekaligus
pembimbing yang telah membimbing penulis dalam penyelesaian referat ini.
2. Orang tua dan semua pihak yang telah membantu serta memberi motivasi
penulis dalam menyelesaikan penulisan referat ini.
Penulis menyadari bahwa sesungguhnya referat ini masih jauh dari
kesempurnaan, oleh sebab itu penulis mengharapkan banyak masukkan berupa
kritik dan saran yang bersifat membangun untuk perkembangan penulisan referat
dalam waktu yang akan datang.
Akhir kata penulis mengucapkan terima kasih, semoga referat ini dapat
bermanfaat bagi semua pihak.

Ambon, April 2022

Penulis
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL............................................................................. i
KATA PENGANTAR .......................................................................... ii
DAFTAR ISI ........................................................................................ iii
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang ........................................................................... 1
1.2. Tujuan ........................................................................................ 2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Zinc .............................................................................. 3
2.2. Metabolisme Zinc........................................................................ 6
2.3. Mekanisme kerja Zinc pada tubuh.............................................. 9
2.4. Faktor Risiko .............................................................................. 12
2.5. Patogenesis Zinc pada Infeksi Covid-19 ................................... 15
2.6. Kasus Covid-19 pada Anak ....................................................... 16
2.7. Tatalaksana ................................................................................ 18
2.8. Efek Anti-Viral Zinc untuk Covid-19....................................... 19
2.9. Strategi Suplementasi Zinc pada Covid-19 .............................. 24
BAB III KESIMPULAN ..................................................................... 26
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................... iv
 BAB I
PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Pandemi virus corona-2019 (COVID-19) terus mengancam pasien,
masyarakat, serta sistem ekonomi dan perawatan kesehatan di seluruh dunia.
Seperti banyak penyakit lain, sistem kekebalan host menentukan perkembangan
COVID-19 dan mortalitasnya. Modulasi respon inflamasi dan produksi sitokin
menggunakan imunonutrisi adalah konsep baru yang telah diterapkan pada
penyakit lain juga. Zinc, salah satu mikronutrien anti-inflamasi dan antioksidan
yang ditemukan dalam makanan dengan peran penting dalam kekebalan, saat ini
digunakan dalam beberapa uji klinis melawan COVID-19. Karena penyebaran
yang cepat dan sejumlah besar individu yang terkena dampak di seluruh dunia,
pilihan yang hemat biaya, tersedia secara global, dan aman dengan efek samping
minimal dan aplikasi sederhana sangat dijamin.1
Pentingnya elemen zinc untuk pengembangan dan fungsi sistem
kekebalan di semua jenis spesies telah dibuktikan dalam banyak penelitian.
Karena defisiensi zinc menghasilkan perubahan jumlah dan disfungsi semua sel
imun, subjek dengan status zinc suboptimal memiliki peningkatan risiko penyakit
menular, gangguan autoimun, dan kanker. Karena defisiensi zinc ringan sebagian
besar bersifat sub-klinis, hal itu tidak disadari pada kebanyakan orang. Namun,
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengasumsikan bahwa setidaknya sepertiga
dari populasi dunia dipengaruhi oleh kekurangan zinc. Fakta bahwa kekurangan
zinc bertanggung jawab atas 16% dari semua infeksi saluran pernapasan dalam di
seluruh dunia memberikan petunjuk kuat pertama tentang hubungan kekurangan
zinc dengan risiko infeksi dan perkembangan parah COVID-19 dan menunjukkan
potensi manfaat suplementasi zinc.2,3,4
Sebagian besar kelompok risiko yang dijelaskan untuk COVID-19 pada
saat yang sama adalah kelompok yang dikaitkan dengan defisiensi zinc. Karena
zinc sangat penting untuk menjaga barrier alami jaringan seperti epitelium
respiratory, mencegah masuknya patogen, untuk fungsi yang seimbang dari sistem
kekebalan dan sistem redoks, kekurangan zinc mungkin dapat ditambahkan ke
faktor predisposisi individu terhadap infeksi dan perkembangan COVID yang
merugikan. Karena sifat langsung antivirusnya, dapat diasumsikan bahwa
pemberian zinc bermanfaat bagi sebagian besar populasi, terutama mereka yang
berstatus zinc suboptimal.5

I.2 Tujuan
Untuk mengetahui tentang pengaruh pemberian Zinc pada Covid-19, mulai
dari patofisiologi Covid-19 dan manfaat terapi zinc terkait covid-19.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi Zinc

Zinc (Zn) adalah trace element paling melimpah kedua di tubuh manusia
setelah besi. Zinc ada sebagai kation aktif non-redoks divalen yang bukan
merupakan pereduksi maupun oksidator dalam sistem fisiologis. Efek fisiologis
dan biokimia dari elemen penting ini diwujudkan dalam semua organ dan jenis
sel, dengan zinc mewakili komponen integral dari sekitar 10% dari proteom
manusia, dan mencakup ratusan enzim kunci dan faktor transkripsi. Sehingga zinc
adalah modulator penting dari epigenom dengan peran struktural, katalitik, dan
pengaturan yang ditandai dengan baik. 6
Pada manusia, Zn ditemukan di semua jaringan dan sekitar 1,4-2,3 g
zinc ditemukan dalam tubuh orang dewasa. Distribusi Zn dalam jaringan dan
organ sangat bervariasi, dengan 85% dari jumlah total ditemukan di otot dan
tulang, hingga 11% terjadi di kulit, dan hanya 0,1% dari total zinc tubuh 1µg/ml
ditemukan dalam plasma. Dalam cairan ekstraseluler, zinc sebagian besar terikat
pada protein termasuk albumin, alfa-2-makroglobulin (A2M), transferin, dan
lainnya.7
Zinc secara signifikan berdampak pada kesehatan, terutama dalam
menjaga fisiologi, pertumbuhan, dan perkembangan kekebalan. Zinc juga
dianggap sebagai agen kekebalan antivirus dan penambah kekebalan bawaan dan
didapat.8
Studi sebelumnya melaporkan bahwa konsumsi zinc dosis tinggi telah
secara efektif meningkatkan sistem kekebalan pasien dengan beberapa penyakit
virus, termasuk torquetenovirus (TTV), flu biasa (rhinovirus ). Terlepas dari
efeknya pada pembelahan sel, diferensiasi, dan pertumbuhan yang cepat pada
manusia, perannya dalam mencegah flu biasa dan infeksi virus digarisbawahi
sampai saat ini.
Peningkatan kerentanan infeksi virus telah secara signifikan dikaitkan
dengan defisiensi zinc pada tubuh manusia. Individu yang kekurangan zinc lebih
rentan terhadap infeksi virus yang parah seperti HIV dan hasil yang
menghancurkan pada koinfeksi virus dan bakteri. Ini termasuk superinfeksi
bakteri influenza-MRSA, infeksi S. aureus, dan banyak lagi.9
Patologi sistem pernapasan dan saturasi oksigen telah membaik dengan
suplemen Zinc dalam uji klinis. Khususnya, populasi lanjut usia yang biasanya
sindrom pernapasan akut lebih besar memiliki kadar zinc serum yang lebih
rendah. Demikian pula, 80% kejadian penyakit pediatrik pneumonia dikaitkan
dengan kadar zinc serum yang rendah. Namun, dalam kasus COVID-19,
kekebalan alami dan kapasitas resistensi, bawaan pada anak-anak, cenderung
mengkategorikan mereka ke dalam kelompok yang kurang rentan. Karena belum
ada pengobatan efektif yang disetujui, tersedia untuk meminimalkan intensitas
pandemi global saat ini, zat gizi mikro seperti zinc, untuk efek peningkatan
kekebalannya, dan antivirus mekanisme dianggap untuk memerangi COVID-19
sampai batas tertentu. Modulasi status zinc seseorang kemungkinan besar akan
memberikan pengaruh positif dalam terapi COVID-19.9

II.2 Metabolisme Zinc

Zinc, kation tubuh yang paling melimpah kedua, adalah trace element
yang diperlukan yang bertindak sebagai kofaktor di lebih dari 300 enzim. Zinc
dapat ditemukan dalam makanan yang berbeda seperti ikan, daging, telur dan
kacang-kacangan. Penyerapan trace element yang bergantung pada konsentrasi ini
ditentukan oleh jenis diet, jumlah asam fitat, zat besi dan protein dari makanan
dan status zinc tubuh. Oleh karena itu tampaknya akan diserap lebih efisien dalam
makanan dengan sumber zinc yang buruk dengan mengatur retensinya.10,11
Dalam inti sel atau organel lain, zinc didistribusikan oleh vesikel yang
disebut zincosom dan di sitoplasma mengikat metallothionein. Pengangkut zinc
adalah protein pengangkut membran yang mengatur konsentrasi zinc melalui
masuk atau keluarnya zinc. Hemostasis zinc internal sebagian besar dikendalikan
oleh dua pengangkut zinc yang penting untuk kelangsungan hidup.11

Keseimbangan antara penyerapan zinc dan ekskresi usus

mempertahankan hemostasis zinc. Meskipun zinc yang diserap disekresikan
melalui saluran empedu dan usus, sejumlah besar direabsorbsi. Saluran
gastrointestinal bertanggung jawab atas lebih dari setengah zinc yang dieliminasi.
Zinc yang diekskresikan seimbang dengan asupan makanan, jumlah penyerapan
dan kebutuhan fisiologis. Kebutuhan harian zinc meningkat selama masa bayi,
masa kanak-kanak, remaja, kehamilan dan menyusui. Selain itu, orang tua
memiliki tingkat zinc yang rendah dalam makanan mereka.12

Gambar 2.1 Metabolisme Zinc

Sumber: Mayor-Ibarguren A , Busca-Arenzana C , Robles-Marhuenda Á . AHypothesis
for the Possible Role of Zinc in the Immunological Pathways Related to COVID-19
Infection. Front Immunol. 2020;11:1736.
 Sebagian besar zinc dalam plasma terikat pada albumin, alfa-2-
makroglobulin (A2M), dan transferin, namun, ada sejumlah kecil zinc bebas
dalam plasma yang masih sangat penting untuk homeostasisnya. Zinc yang tidak
mencukupi dalam makanan, peningkatan kebutuhan, gangguan penyerapan dan
kehilangan abnormal dapat menyebabkan defisiensi zinc.12

II.3 Mekanisme Kerja Zinc Pada Tubuh

Berikut ini akan dijelaskan beberapa fungsi dan mekanisme kerja zinc
dalam tubuh:
a. Proteksi terhadap Virus
Masuknya agen infeksi ke dalam tubuh manusia dicegah oleh penghalang
jaringan yang dilengkapi dengan silia dan lendir, peptida anti-mikroba seperti
lisozim dan interferon. Mengenai SARS-CoV2, enzim pengubah angiotensin 2
(ACE2) dan protease seluler TMPRSS2 adalah mekanisme utama untuk
memasuki sel.13
1. Pembersihan mukosiliar virus dipengaruhi oleh zinc
Infeksi dengan coronavirus berjalan bersama dengan kerusakan epitel
bersilia dan diskinesia silia secara berurutan merusak pembersihan
mukosiliar. Itu menunjukkan bahwa konsentrasi fisiologis zinc
meningkatkan frekuensi denyut silia. Selain itu, suplementasi zinc pada
tikus yang kekurangan zinc memiliki efek positif pada jumlah dan panjang
silia bronkial. Peningkatan pembersihan silia tidak hanya meningkatkan
penghapusan partikel virus, tetapi juga mengurangi risiko infeksi bakteri
sekunder. Perubahan matriks ekstraseluler, seperti yang dimonitor oleh
peningkatan faktor pertumbuhan epidermal dan proliferasi antigen sel
nuclear (PCNA) imunostaining paru-paru tikus selama defisiensi zinc juga
telah dijelaskan.14
2. Zinc sangat penting untuk menjaga barrier jaringan
Gangguan pada integritas epitel pernapasan memudahkan masuknya
virus serta patogen koinfeksi dan dapat menyebabkan patogen memasuki
aliran darah. Model ex-vivo dari penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)
 menunjukkan bahwa penurunan kadar zinc meningkatkan kebocoran epitel
saluran pernapasan, sementara suplementasi zinc meningkatkan integritas
paru-paru dalam model murine cedera paru akut in vivo. Peningkatan
apoptosis dan proteolisis E-cadherin/beta-catenin adalah di antara
mekanisme yang mendasari. Ekspresi protein persimpangan ketat seperti
Claudin-1 dan ZO-1 ditemukan bergantung pada zinc, menunjukkan
penjelasan lain untuk efek positif zinc pada integritas paru-paru. Selain itu,
efek penghambatan zinc pada interaksi LFA-1/ICAM-1 melemahkan
peradangan pada saluran pernapasan melalui pengurangan rekrutmen
leukosit. Selanjutnya, kadar zinc yang tinggi meningkatkan toleransi paru-
paru terhadap kerusakan yang disebabkan oleh ventilasi mekanis.15
3. Perubahan yang bergantung pada zinc dalam ekspresi gen oleh pneumosit
dapat memengaruhi masuknya virus
ACE-2, terutama diekspresikan pada pneumosit tipe 2, adalah zinc-
metalloenzyme. Zinc mengikat pusat aktifnya dan dengan demikian penting
untuk aktivitas enzimatiknya. Jika pengikatan zinc juga mempengaruhi
struktur molekul ACE-2 dan dengan demikian afinitas pengikatannya
terhadap virus, masih harus diuji. Namun, ini mungkin karena zinc penting
untuk menstabilkan struktur protein dan mengubah afinitas substrat
berbagai metaloprotein. Akhirnya, homeostasis seng mungkin
mempengaruhi ekspresi ACE-2, karena ekspresi yang bergantung pada zinc
dilaporkan untuk zinc-metalloenzim lainnya seperti metallothionein dan
matriks metaloproteinase. Saran ini diperkuat oleh temuan bahwa ekspresi
ACE-2 diatur oleh Sirt-1. Karena zinc menurunkan aktivitas Sirt-1, zinc
mungkin menurunkan ekspresi ACE-2 dan dengan demikian menghambat
masuknya virus ke dalam sel.15
Kurangnya sekresi interferon tipe I dan tipe II yang memadai dilaporkan
untuk pasien COVID-19. Untuk alfa interferon manusia (IFN-α) ditunjukkan
bahwa suplementasi zinc dapat menyusun kembali ekspresinya oleh leukosit
dan mempotensiasi efek anti-virusnya melalui pensinyalan JAK/STAT1 seperti
yang diamati untuk sel yang terinfeksi rhinovirus. Namun, seperti yang
 disarankan bahwa SARS-CoV2 mungkin mengambil keuntungan dari ekspresi
ACE2 yang bergantung pada interferon, efek keseluruhan dari zinc perlu
dievaluasi secara hati-hati pada studi selanjutnya.16
b. Zinc Langsung Menghambat Replikasi Virus
Sebagai virus, SARS-CoV2 sangat bergantung pada metabolisme sel
inang. Efek antivirus langsung zinc telah ditunjukkan dalam berbagai kasus,
yang ditinjau dengan sangat rinci. Contohnya termasuk coronaviridae,
picornavirus, virus papiloma, metapneumovirus, rhinovirus, virus herpes
simpleks, virus varicella-zoster, virus syncytial, human immunodeficiency
virus (HIV), dan virus hepatitis C. Disarankan bahwa zinc dapat mencegah fusi
dengan membran inang, menurunkan fungsi polimerase virus, mengganggu
translasi dan pemrosesan protein, menghambat pelepasan partikel virus, dan
membuat selubung virus tidak stabil. Suplementasi zinc dosis rendah bersama-
sama dengan konsentrasi kecil zinc ionophores pyrithione atau hinokitol
menurunkan sintesis RNA pada influenza, poliovirus, picornavirus, virus
equine arteritis, dan SARS-CoV dengan secara langsung menghambat RNA-
dependent RNA polymerase dari virus. Ada bukti bahwa zinc dapat
meningkatkan efek klorokuin, ionofor zinc lain yang diketahui, sementara zinc
ionofor seperti epigallocatechin-gallate atau quercetin masih harus diuji. Ada
kemiripan yang dekat antara SARS-CoV2 dan coronaviridae lainnya seperti
SARS-CoV dan Middle East respiratory syndrome-related coronavirus
(MERS-CoV. Obat anti alkohol disulfiram dapat mengikat protease mirip
papain dari SARS-CoV dan MERS-CoV yang menghasilkan pelepasan zinc
yang terikat sistein yang menghasilkan destabilisasi protein. Studi rinci tentang
efek zinc khususnya pada SARS-CoV2 sangat diperlukan.17
c. Zinc Menyeimbangkan Respon Kekebalan Selama Infeksi
Salah satu ciri COVID-19 adalah respons imun yang tidak seimbang.
Karena hiper-inflamasi, produk kekebalan termasuk sitokin pro-inflamasi
seperti interleukin (IL)-6, protein C-reaktif (CRP), faktor nekrosis tumor
(TNF)α dan IL-1β (diringkas sebagai badai sitokin atau sindrom pelepasan
sitokin) , oksigen reaktif, dan spesies nitrogen sehubungan dengan perekrutan
sejumlah besar sel kekebalan yang sangat aktif ke paru-paru, penghancuran
jaringan, kerusakan paru-paru permanen dan kematian akibat peradangan
sistemik, dan kegagalan organ diharapkan, sedangkan anti- respon inflamasi
tidak cukup. Sejumlah besar pasien mengembangkan sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS) disertai dengan kebocoran alveolar yang tinggi yang
menyebabkan edema alveolar dan interstisial dengan pertukaran oksigen yang
sangat terbatas. Infeksi SARS-CoV2 tingkat lanjut ditandai dengan keterlibatan
sistemik dengan komplikasi organ dan badai sitokin yang menyertainya.17
Tidak ada keraguan pada sifat anti-inflamasi dan anti-oksidatif dari zinc
dan mekanisme yang mendasari telah menjadi fokus dari banyak penelitian. Di
sisi lain, defisiensi zinc dikaitkan dengan peningkatan kadar mediator pro-
inflamasi, peningkatan tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) dan predisposisi
untuk perkembangan penyakit inflamasi yang parah, terutama yang
mempengaruhi paru-paru, seringkali reversibel dengan suplementasi zinc.
Sebagai salah satu contoh, paparan debu organik meningkatkan kerusakan
paru-paru, peradangan dan hiper-aktivasi makrofag pada hewan dengan
defisiensi zinc, predisposisi hewan-hewan ini untuk fibrosis paru, sedangkan
suplementasi zinc 24 jam sebelum induksi cedera paru akut secara signifikan
melemahkan reaksi inflamasi dan kerusakan jaringan. Mengenai penyakit
inflamasi sistemik jumlah penelitian yang menunjukkan manfaat suplementasi
zinc terutama preventif terus meningkat. Di antara mekanisme yang
mendasarinya, peran zinc sebagai pembawa pesan kedua dan pentingnya dalam
mengatur sinyal intraseluler.17
Lebih lanjut, leukositosis dengan neutrofilia dan limfopenia, terutama
yang memengaruhi sel T CD8+, dikaitkan dengan prognosis COVID-19 yang
buruk dan pemulihan jumlah limfosit mengarah pada pemulihan klinis.
Perubahan serupa pada limfopoiesis dan mielopoiesis telah dijelaskan pada
hewan pengerat yang kekurangan seng, yang menjadi normal ketika seng
ditambahkan. Sel T yang bersirkulasi dan paru-paru dari pasien COVID-19
menunjukkan peningkatan ekspresi penanda untuk kelelahan sel T. Luasnya
perubahan ini berdampak pada prognosis pasien. Selama dekade terakhir,
literatur yang sangat besar dihasilkan tentang kebutuhan zinc untuk
perkembangan dan fungsi limfosit dan bahwa suplementasi zinc dapat
membalikkan limfopenia. Sebagai salah satu dari banyak peran kunci zinc
dalam konteks fungsi sel T, zinc sangat diperlukan dalam kaskade sinyal
reseptor sel T dan IL-2 sebagai pembawa pesan kedua. Kompartemen sel B
juga sangat diuntungkan dari homeostasis zinc yang seimbang, karena zinc
diperlukan untuk pematangan dan fungsi sel B. Ada buktibahwa SARS-CoV2
dapat secara langsung menginfeksi sel T serta sel B dan merusak fungsi
spesifik sel. Ini bisa menjelaskan dampak infeksi SARS-CoV2 pada jaringan
limfoid seperti limpa manusia dan kelenjar getah bening. Namun, karena data
terbatas pada eksperimen in vitro, ini perlu diverifikasi in vivo serta jika zinc
mempengaruhi perubahan yang diinduksi virus pada sel T dan B.17
Selain itu, granulosit memainkan peran penting selama penghancuran
paru-paru yang disebabkan oleh peradangan. Bukti terbaru menunjukkan
bahwa hiper-aktivasi yang diinduksi lipopolisakarida, perekrutan dan
pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil dilemahkan oleh suplementasi
zinc in vivo dan bahwa ekspresi sitokin, fagositosis dan ledakan, kemotaksis
dan degranulasi, dan pensinyalan intraseluler diatur oleh zinc. Mekanisme
pertahanan penting dari imunitas bawaan termasuk reseptor seperti tol.
Misalnya, data in silico menunjukkan bahwa toll-like receptor (TLR)-4
berpotensi mengenali komponen luar SARS-CoV2 seperti lonjakan virus,
sementara reseptor intraseluler termasuk TLR3, TLR7/8, dan TLR9 dapat
mengenali dsRNA virus. , ssRNA, dan DNA CpG yang tidak termetilasi
masing-masing. Pretreatment intranasal dengan agonis TLR3 dan, pada tingkat
lebih rendah, dengan agonis TLR9, TLR7/8, atau TLR4, memberikan
perlindungan tingkat tinggi terhadap infeksi virus corona SARS dan virus virus
pada tikus, menunjukkan bahwa pensinyalan TLR dapat menginduksi
kekebalan antivirus protektif. Ini mungkin pendekatan yang benar-benar baru
untuk dipertimbangkan mengenai COVID-19 juga. Seng adalah regulator
penting dalam pensinyalan yang diinduksi TLR-4 dan TLR-3 dalam sel imun
bawaan. Dengan demikian, defisiensi zinc berpotensi mengganggu respons
 imun bawaan terhadap SARS-CoV2, memungkinkan virus menyebar dengan
mudah ke seluruh pejamu tanpa respons imun yang memadai.

Perbaikan klinis pasien COVID-19 berkorelasi dengan peningkatan monosit

CD14+ dan sel NK pada fase pemulihan. Untuk respon inflamasi fisiologis dan
makrofag aktivitas fagositosis membutuhkan tingkat seng intraseluler yang cukup.
Selain itu, untuk sel NK dan sel T sitotoksik ditunjukkan bahwa suplementasi
seng meningkatkan sitotoksisitasnya terhadap sel target.17
Singkatnya, kekuatan penyeimbang zinc mengenai jumlah dan fungsi sel
kekebalan mungkin sangat bermanfaat dalam hal terapi COVID-19.

Gambar 2.2 Mekanisme proteksi zinc terhadap virus Covid-19

Sumber: Wessels I, Maywald M, Rink L. Zinc as a gatekeeper of immune
function. Nutrients. (2017) 9:1286. 10.3390/nu9121286

Mekanisme virus COVID-19 dan bagaimana mereka mungkin ditentang

oleh data zinc. Ada persimpangan yang mengesankan dari faktor risiko yang
diketahui untuk kekurangan zinc (lingkaran biru) dan kecenderungan untuk
infeksi COVID-19 yang parah (lingkaran merah). Suplementasi zinc (Zn)
mungkin sudah mencegah masuknya virus dan juga menekan replikasinya,
sementara itu mendukung respons anti-virus dari sel inang. Karena zinc
 diketahui meningkatkan panjang dan pergerakan silia dan juga menopang
integritas jaringan, masuknya virus terhambat. Pentingnya zinc pada
perkembangan dan fungsi sel-sel kekebalan sangat beragam. Harus digaris
bawahi, bahwa efek zinc tidak boleh secara umum digambarkan sebagai
pengaktifan atau penghambatan, karena zinc dalam berbagai kasus
menormalkan reaksi kekebalan yang berlebihan dan menyeimbangkan rasio
berbagai jenis sel kekebalan. Zinc dengan demikian mencegah misalnya bahwa
tingkat tinggi mediator inflamasi termasuk oksigen reaktif dan spesies nitrogen
menghancurkan jaringan inang. Pada pandangan pertama tampaknya
bertentangan, bahwa zinc meningkatkan aktivasi yang diinduksi produksi
spesies oksigen reaktif dalam trombosit, sementara itu umumnya dianggap
sebagai anti-oksidatif. Namun, dalam kasus trombosit, hingga ambang batas
tertentu, produksi ROS sangat penting, karena dapat mencegah pembentukan
agregat trombosit. Singkatnya, zinc mungkin dapat mencegah komplikasi
vaskular yang diamati pada pasien COVID-19. ACE2, enzim pengubah
angiotensin 2; AG, antigen; IFN, interferon; IFNR, reseptor interferon; ISRE,
elemen respons peka interferon; APC, sel penyaji antigen; IKK, IκB kinase; IL,
interleukin; iNOS, sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi; IRF3, faktor
regulasi IFN 3; MHC, kompleks histokompatibilitas utama; MEK1/2, protein
kinase kinase 1/2 yang diaktifkan mitogen; NADPH oksidase, nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate oxidase; NFAT, faktor inti sel T yang
diaktifkan; NF-κB, faktor inti kappa B; PKR, protein kinase R; Akt, protein
kinase B; PI3K, fosfatidilinositol-3 kinase; ROS, spesies oksigen reaktif;
RdRP, RNA polimerase yang bergantung pada RNA; RNase L, ribonuklease L;
Tuan-, Sirtuin 1; STAT, transduser sinyal dan aktivator transkripsi; TCR,
reseptor sel T; Tc, sel T sitotoksik; TH, sel T pembantu; TGF, mengubah faktor
pertumbuhan; TRAM, molekul adaptor terkait TRIF; TRIF, interferon-
penginduksi adaptor yang mengandung domain TIR; TLR, reseptor seperti tol;
TNF, faktor nekrosis tumor; Protein seperti Zip, Zrt, dan Irt; ZO-1, zona
tersumbat.18
d. Peran Zinc Sebagai Imun Booster
 Zinc merupakan pengatur penting aktivitas sistem kekebalan tubuh,
dengan tingkat zinc yang memadai dalam sirkulasi sistemik yang diperlukan
untuk pematangan sel T dan aktivitas timulin. Pemberian zinc dilaporkan
meningkatkan sel CD4+ dan CD8+ pada pasien yang kekurangan zinc, dan
tingkat zinc yang memadai diperlukan untuk aktivasi sel pembunuh alami.
Selanjutnya, jumlah dan kemampuan fungsional granulosit untuk
memfagositosis organisme patogen yang menyerang berkurang secara
signifikan pada pasien yang kekurangan zinc. Zinc penting untuk pematangan
limfosit T dan B, tetapi perkembangan limfosit T dalam kondisi fisiologis lebih
terpengaruh pada individu yang kekurangan zinc. Defisiensi zinc telah
dilaporkan secara langsung atau tidak langsung menginduksi disregulasi
homeostasis zinc fisiologis melalui mekanisme yang mengganggu aktivitas
imunomodulator spesifik seperti rekrutmen, kemotaktik, dan aktivitas
fagositosis granulosit, serta perubahan adhesi monosit ke sel epitel dan
sitotoksisitas NK cell. Selain itu, zinc memodulasi pengenalan kompleks
histokompatibilitas utama (MHC) oleh sel NK, dan diferensiasi CD3+ dan
aktivitas sitotoksik telah dilaporkan secara signifikan meningkatkan
ketersediaan zinc.18
e. Peran Anti-Inflamasi Zinc
Beberapa sitokin seperti interleukin 1, 2, 6, 10, dan 12, tumor necrosis
factor alpha (TNFα), transforming growth factor (TGF), dan interferon gamma
(IFγ) meningkatkan efek inflamasi lokal dan sistemik, demam, pelepasan
hormon, dan peningkatan migrasi leukosit telah dilaporkan dimodulasi oleh
berbagai tingkat fisiologis zinc dalam sistem mamalia. Selain itu, zinc telah
dilaporkan menghambat aktivasi faktor nuklir kappa-light-chain-enhancer sel
B teraktivasi (NF-κB) dalam domain pengikatan nuklir DNA dengan
meningkatkan ekspresi reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR- ),
yang merupakan mediator untuk metabolisme lipoprotein, inflamasi, dan
homeostasis glukosa. Peningkatan PPAR-α menyebabkan penurunan regulasi
sitokin inflamasi dan molekul adhesi. Akibatnya, penekanan sistem kekebalan
yang bermanifestasi sebagai peningkatan kerentanan pasien terhadap agen
 patogen oportunistik, oleh karena itu, diamati. Zinc telah dilaporkan
menghambat fosfodiesterase dengan konsekuensi peningkatan siklik guanosin
monofosfat (cGMP), aktivasi protein kinase A, dan penghambatan NF-kB.
Mekanisme yang dapat menyebabkan penghambatan NF-κB termasuk
penyumbatan sinyal perangsang yang masuk pada tahap awal, gangguan
langkah sitoplasma dalam jalur aktivasi NF-κB dengan penyumbatan
komponen spesifik kaskade, dan penghambatan NF-κB. mengikat DNA,
sehingga mengubah peran modulasi dalam peradangan.18
Suplementasi zinc dalam makanan telah dilaporkan menurunkan
produksi sitokin inflamasi dari sel T helper dan makrofag mungkin dengan
menurunkan ekspresi gen IL-1β dan TNF-α melalui upregulasi mRNA dan
pengikatan spesifik DNA untuk A20, selanjutnya menghambat NF- Aktivasi.
Dalam studi in vitro, penurunan kadar NF-κB, TNF-α, dan IL-1β dikaitkan
dengan perubahan kadar zinc. Demikian pula, zinc dapat mengikat motif
seperti jari zinc yang ditemukan pada protein kinase C (PKC) dan menghambat
translokasi PKC yang dimediasi PMA ke membran. Ketika ini terjadi pada sel
mast, aktivitas NF-κB secara tidak langsung dihambat. Selanjutnya, zinc telah
terbukti mempengaruhi transduksi sinyal seluler dengan menghambat beberapa
enzim defosforilasi seperti protein tirosin fosfatase (PTPs), fosfodiesterase
nukleotida siklik, dan fosfatase spesifisitas ganda.18

II.4 Faktor Risiko

Seperti yang diilustrasikan, persimpangan antara kelompok risiko
COVID-19 dan defisiensi seng sangat mengesankan. Pada pasien dengan penyakit
paru obstruktif kronik (PPOK), asma bronkial, penyakit kardiovaskular, penyakit
autoimun, penyakit ginjal, dialisis, obesitas, diabetes, kanker, aterosklerosis,
sirosis hati, imunosupresi, dan kerusakan hati yang diketahui, kadar seng serum
yang rendah diamati secara teratur.20
Pada saat yang sama, kelompok-kelompok ini sangat berisiko untuk
COVID-19. Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa kadar zinc serum
berkorelasi terbalik dengan pneumonia dan cystic fibrosis. Di sisi lain,
suplementasi zinc mampu menyusun kembali fungsi kekebalan pada lansia dan
individu yang kekurangan zinc, yang masih harus ditangani untuk infeksi SARS-
CoV2. Dalam hal ini, respon yang rendah dari pasien yang lebih tua dengan serum
zinc yang rendah terhadap vaksinasi polisakarida pneumokokus 23-valent
dibandingkan dengan mereka yang memiliki kadar zinc yang lebih tinggi, harus
disebutkan. Namun, peran zinc dalam respons terhadap vaksinasi umumnya
dibahas secara kontroversial dan tidak ada data yang tersedia untuk vaksinasi
terhadap virus corona apa pun.21

II.5 Patogenesis Zinc pada Infeksi SARS-COV-2

SARS-COV-2 anggota keluarga Coronaviridae yang baru diperkenalkan,
berdiameter sekitar 50–200 nm, memiliki RNA positif-sense beruntai tunggal
nonsegmented ditutupi dengan neukleokapsid, protein membran dan protein spike.
Sel yang terinfeksi virus ini adalah sel epitel hidung dan bronkus dan pneumosit.
SARS-COV-2 menempel pada reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)
melalui spike glikoprotein (S protein), dan kemudian memasuki sel-sel tersebut.
ACE2 adalah metalloenzyme zinc dan ekspresinya dipengaruhi oleh elemen ini.
Oleh karena itu, setiap gangguan ekspresi gen pada pneumosit yang dipengaruhi
oleh zinc dapat memodifikasi entri virus. Setelah masuk, virus diangkut oleh
endosom di sitoplasma, setelah pH rendah dari endosom, amplop virus menyatu
dengan membran endosom, melepaskan RNA virus untai positif (+RNA).19
Poliprotein SARS-COV-2 (poliprotein pp1a dan pp1ab) diterjemahkan
dengan menggunakan kerangka baca terbuka 5′-proksimal (ORF1a dan ORF1b)
yang pada akhirnya menghasilkan pembentukan enam belas protein nonstruktural.
Protein nonstruktural ini mengikat kompleks replika-transkriptase dan menjalani
kloning dan transkripsi dan berpartisipasi dalam pembentukan struktur membran
virus. Domain RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) yang berada dalam
protein nonstruktural 12, bersama dengan dua protease sistein yang disandikan,
main protease (Mpro) dan papain-like protease (PLpro), adalah target untuk terapi
masa depan SARS-COV-2. Misalnya, Disulfiram dapat memiliki efek
penghambatan pada PLpro dan Mpro. Hal ini disebabkan oleh pelepasan zinc dari
enzim ini dan destabilisasi bersamaan dengan peningkatan kadar zinc sitoplasma.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar zinc sitoplasma yang tinggi dapat
menghambat aksi RdRp dan poliprotein replikase. RdRp bersatu dengan kompleks
enzim virus yang mengarah pada pembentukan rantai RNA negatif yang akan
menjadi template untuk sintesis mRNA virus. Kesamaan lebih dari 95% RdRp
dengan protease SARS-COV-2 bersama dengan efek penghambatan seng pada
RdRp, dapat mengarah pada gagasan bahwa seng dapat memiliki efek antivirus
pada virus ini.19
Studi in vitro telah menunjukkan efektivitas zinc pada rhinovirus, RSV,
dan SARS-COV-2. Mereka telah menunjukkan bahwa Zn2 + memiliki efek
penghambatan pada replikasi SARS-COV dalam kultur sel. Zinc dapat
menghambat protein seperti papain 2 yang penting untuk virulensi COV SARS.19
Selama fase pertama penyakit COVID-19, pelepasan sitokin dan
kemokin tertunda. Namun, pada fase akhir penyakit, tingkat interleukin (IL) IL-
1β, IL-6, faktor nekrosis tumor (TNF), kemokin, dan interferon meningkat dan
disebut sebagai "badai sitokin". Penghambatan NF-kB (nuklear faktor kappa light
chain enhancer sel B teraktivasi) oleh zinc mungkin memiliki efek anti-inflamasi
dan membatasi badai sitokin.19
Obstruksi paru pada COVID-19 terkait dengan peningkatan IL-6; IL-6
mengurangi bioavailabilitas seng dengan menginduksi ekspresi protein terikat
seng seperti metallothionein (MT) dan alpha-2-macroglobulin (A2M). Zinc
mengurangi aktivasi transduser Sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT-3) yang
dimediasi IL-6 sehingga memiliki tindakan anti-inflamasi.19
 Gambar 2.3 Patogenesis Zinc pada Infeksi SARS-COV-2
Sumber: Gralinski, L. E., & Menachery, V. D. (2020). Return of the coronavirus: 2019-
nCoV. Viruses, 12(2), 135.

II.6 Kasus COVID-19 pada Anak

Berdasarkan data Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI) menunjukkan
bahwa proporsi kasus konfirmasi COVID-19 pada anak usia 0-18 tahun mencapai
12,5% dari total 248.739 kasus. 1 dari 8 kasus konfirmasi COVID-19 adalah
anak-anak dan tingkat kematian atau case fatality rate pada usia itu juga
meningkat mencapai 3-5%.19
Faktor pemicu peningkatan kasus COVID-19 pada anak:
1. Tertular dari keluarga yang terpapar.
2. Tertular dari lingkungan sosial bermain dan interaksi anak.
3. Anak lepas dari pengawasan orang tua ketika bermain di luar rumah.
4. Berada di lokasi kerumunan bersama keluarga.
5. Kepatuhan protokol kesehatan yang belum maksimal:
- Tidak menggunakan masker saat keluar rumah atau berpapasan dengan
orang lain.
- Tidak mencuci tangan dengan benar
II.7 Tatalaksana Pemberian Zinc
Pemberian suplemen zinc dapat mengurangi resiko infeksi pernapasan
akut sampai 35 %, memperpendek durasi sakit flu sampai dua hari, dan
mempercepat proses pemulihan saat sakit.19

Tabel 1.1 Dosis Kebutuhan Zinc pada Anak20

Usia Dosis Zinc
0-6 bulan 2 mg/hari
7-12 bulan 3 mg/hari
1-3 tahun 3 mg/hari
4-8 tahun 5 mg/hari
9-13 tahun 8 mg/hari
14-18 tahun (laki-laki) 11 mg/hari
14-18 tahun (perempuan) 9 mg/hari

Zinc bisa didapatkan lewat konsumsi makanan seperti daging sapi, telur,
kerrang, lobster, kacang-kacangan, buncis, asparagus, susu dan keju.20

II.8 Efek Anti-Viral Zinc sebagai Terapi untuk COVID-19

Meskipun data yang tersedia tentang efek langsung zinc dan COVID-19
masih jarang, efek antivirusnya telah terbukti terhadap penyakit virus lainnya.
Pola ini terlihat pada infeksi virus melalui beberapa jalur modulasi seperti fusi,
replikasi, translasi protein virus, masuknya partikel virus, terutama yang
melibatkan patologi sistem pernapasan. Kemungkinan klarifikasi relevansi zinc
dalam pengobatan kondisi COVID-19 telah telah dikaitkan dengan efek
imunomodulator, sifat antivirus, serta kemampuannya untuk mengatur respon
inflamasi.21
Mekanisme yang memungkinkan zinc mungkin efektif dalam terapi
COVID-19 didasarkan pada bukti sebelumnya dengan infeksi virus umum lainnya
dan pengalaman terbatas dengan COVID-19. Zinc telah ditemukan untuk
memperbaiki dan memperbaiki morfologi silia dan meningkatkan panjang dan
frekuensi pemukulannya. Hal ini juga dianggap sebagai penstabil membran dan
membantu menjaga integritas sitoskeletal. Protein persimpangan ketat membran
seperti ekspresi ZO-1 dan claudin-1 adalah ditingkatkan untuk memperkuat fungsi
penghalang epitel pernapasan. Peningkatan fungsi antioksidan epitel pernapasan
dan penekanan aktivasi caspase dan apoptosis lebih lanjut melindungi lapisan
epitel pernapasan. Zinc diusulkan untuk mencegah masuknya virus dan
memblokir replikasi dengan menghambat RNA tergantung RNA polimerase
(RdRp) dari virus. Zinc juga meminimalkan ekspresi reseptor enzim pengubah
angiotensin 2 (ACE-2) yang diinduksi Sirtuin 1 (SIRT-1), mengurangi
kemungkinan pengikatan virus pada reseptor ACE2..Zinc juga memodulasi sistem
kekebalan dan meningkatkan produksi produksi IFNα oleh leukosit. Zinc
meningkatkan kadar produksi IFNα n, secara tidak langsung meningkatkan
sintesis protein antivirus seperti ribonuklease laten dan protein kinase yang
diaktifkan RNA, yang dapat mendegradasi RNA virus. Zinc memiliki aksi
antioksidan yang terkenal dengan pengurangan produksi spesies oksigen reaktif
dan spesies nitrogen reaktif. Zinc juga menunjukkan anti - inflamasi dengan
menghambat pensinyalan NF-kB yang menyebabkan penurunan produksi sitokin
proinflamasi. Zinc telah ditemukan untuk meningkatkan aktivitas sel Natural
Killer, aktivitas sel T sitotoksik, dan Sinyal Reseptor Sel B, bersama dengan
peningkatan produksi antibodi. Ini juga memodulasi fungsi sel T pengatur yang
mencegah hiperaktivasi respons hiperimun sistem kekebalan dengan memodulasi
dan menyeimbangkan sitokin.21
Ion Zn2+, dikombinasikan dengan Zn ionophore pyrithione, berperan
penting dalam menghambat aktivitas RNA polimerase virus corona-SARS,
terutama dengan mengurangi replikasinya, sehingga mencegah flu biasa. Temuan
ini memiliki tidak hanya menunjukkan kemungkinan nilainya dalam pengobatan
COVID-19 tetapi secara khusus dikaitkan dengan efisiensi klorokuin (CQ). Hal
ini karena kemampuan antivirusnya sebagai zinc ionophore, yang meningkatkan
masuknya ion Zn2+ ke dalam sel. Namun demikian, pengamatan menunjukkan
bahwa meskipun ideologi ini memiliki prospek positif, perlu untuk menyelidiki
lebih lanjut mekanisme aktivitas antivirus zinc. Selain itu, sebuah studi
komprehensif oleh Guastalegname dan Vallonel, menunjukkan bahwa
penggunaan suplemen zinc tanpa CQ dapat menghasilkan hasil yang positif
dengan mengesampingkan efek samping yang dapat ditimbulkan oleh pengobatan
CQ.21

Gambar 2.4 Efektivitas Zinc terhadap Covid-19

Sumber: Darma A, Ranuh RG, Merbawani W, et al. Zinc supplementation effect on the
bronchial cilia length, the number of cilia, and the number of intact bronchial cell in zinc
deficiency rats. Indones Biomed J. 2020;12(1):78–84.

Tingkat gizi yang cukup meningkatkan status kekebalan yang lebih baik
terhadap penyakit mikroba, termasuk infeksi virus. Beberapa zat gizi mikro,
terutama vitamin A, C, D, E, B2, B6, dan B12, asam folat, zat besi, selenium,
zinc, arginin, glutamin, omega -3 asam lemak, dan polifenol, sangat penting untuk
pengembangan status kekebalan yang baik. Selenium adalah komponen penting
dari sistem enzim tubuh kita dan sebagian besar, kekurangan selenium
menyebabkan fungsi seluler yang tidak tepat. kekebalan dan meningkatkan
kemungkinan stres oksidatif yang selanjutnya dapat meningkatkan risiko mutasi
genom virus, meningkatkan patogenisitas dan kesulitan dalam mengobati infeksi
sehingga meningkatkan angka kematian. Meskipun bukti terbatas namun
pengalaman awal pada pasien COVID-19 menunjukkan bahwa tingkat selenium
yang memadai terkait dengan tingkat pemulihan yang lebih baik daripada pasien
COVID-19 dari kota atau tingkat selenium yang tinggi memiliki tingkat
kesembuhan yang tinggi dan kematian yang rendah sebagai comp berada di area
dengan kadar selenium rendah. Efektivitas selenium pada infeksi virus didukung
oleh infeksi virus polio sebelumnya, HIV, dan demam berdarah epidemik.
Tembaga adalah elemen penting untuk sistem kekebalan yang utuh dan kuat, dan
defisiensinya telah terlihat terkait dengan tingkat peningkatan infeksi.20

II.9 Strategi suplementasi dan Pemantauan Zinc Pada COVID-19

Sementara zinc relatif tidak beracun, kelebihannya dapat menyebabkan
malabsorpsi unsur-unsur lain. Selain itu, ada sejumlah interaksi obat yang
diketahui dengan zinc, yang paling parah adalah dengan dua penghambat HIV
raltegravir dan elvitegravir, bersama dengan 32 interaksi yang lebih moderat.
Kelebihan zinc diekskresikan, maka kebutuhan terus-menerus untuk sumber
makanan dan suplemen termasuk suplementasi setiap hari dengan dosis kecil
berulang. Ini adalah beberapa pertimbangan penting untuk menentukan dan
memantau rejimen suplementasi zinc yang tepat. Dengan demikian, suplementasi
nutrisi yang rasional harus mempertimbangkan perubahan dinamis seperti yang
disebabkan oleh gejala yang terkait dengan peningkatan risiko defisiensi spesifik
(misalnya, berkeringat atau diare yang menyebabkan peningkatan kehilangan
zinc), disesuaikan dengan konteks yang diharapkan untuk penyakit tertentu seperti
COVID -19.22
Meskipun kita mungkin tidak mengetahui suplementasi seng yang
optimal untuk individu dalam konteks COVID-19, suplementasi dalam konteks
kekurangan nutrisi telah terbukti menawarkan banyak hasil positif untuk sistem
kekebalan dan khususnya kemampuan untuk melawan patogen infeksius. Namun,
penting untuk membedakan antara defisiensi zinc kronis dibandingkan dengan
defisiensi zinc yang didapat pada infeksi virus, karena strategi pemantauan dan
suplementasi yang berbeda diperlukan. Yang pertama membutuhkan terapi
profilaksis untuk memperbaiki kekurangan nutrisi dan meningkatkan kesehatan
kekebalan tubuh, kemungkinan menghasilkan tingkat infeksi yang lebih rendah
dan perkembangan penyakit yang kurang parah. Yang terakhir adalah terapi
tambahan, digunakan untuk menjaga kesehatan kekebalan tubuh selama infeksi
virus, dan memerlukan pemantauan yang cermat dan intervensi dinamis dalam
menanggapi, misalnya, episode gejala yang diketahui menyebabkan defisiensi
zinc (misalnya, berkeringat atau diare).
Pengukuran klinis zinc saat ini tidak secara akurat mencerminkan kadar
zinc intraseluler. Pemantauan kadar seng diperumit oleh fakta bahwa zinc
didistribusikan sebagai kofaktor di berbagai makromolekul. Namun, bahkan jika
tidak ada biomarker yang diterima untuk defisiensi zinc, kadar seng dapat dengan
mudah, jika belum tentu sangat akurat, dipantau menggunakan serum darah,
rambut kulit kepala yang dicuci, urin, air liur, dan kuku. Melakukan beberapa
jenis uji zinc harus dipertimbangkan untuk meningkatkan akurasi. Bahkan jika
pengukuran ini tidak mencerminkan konsentrasi intraseluler dengan baik, mereka
memberikan ukuran relatif kadar seng dan dengan demikian dapat membantu
menilai efek suplementasi. Pertanyaan tentang tingkat zinc yang optimal dan tidak
beracun perlu ditangani berdasarkan pasien.22
 BAB III
KESIMPULAN

Peran homeostasis Zinc selama infeksi virus, dengan fokus pada manfaat
potensial suplementasi zinc untuk mencegah dan mengobati infeksi SARS-CoV2
sangat penting. Bukti yang disebutkan dari literatur sangat menyarankan manfaat
besar dari suplementasi zinc. Suplementasi zinc meningkatkan pembersihan
mukosiliar, memperkuat integritas epitel, mengurangi replikasi virus,
mempertahankan kekebalan antivirus, mengurangi risiko hiperinflamasi,
mendukung efek anti-oksidatif dan dengan demikian mengurangi kerusakan paru-
paru dan meminimalkan infeksi sekunder. Terutama subjek yang lebih tua, pasien
dengan penyakit kronis dan sebagian besar kelompok risiko COVID-19 yang
tersisa kemungkinan besar akan mendapat manfaat. Meskipun penelitian
diperlukan untuk menguji efek zinc sebagai pilihan terapi untuk penyakit yang
sudah ada, suplementasi pencegahan subyek dari kelompok risiko harus dimulai
sekarang, karena zinc adalah pilihan yang hemat biaya, tersedia secara global dan
mudah digunakan dengan sedikit atau tanpa efek samping. Uji klinis pertama pada
suplementasi zinc saja dan dalam kombinasi dengan obat lain seperti klorokuin
telah didaftarkan. Dengan demikian, hasil pertama dan rejimen pengobatan
mengenai suplementasi seng untuk kelompok risiko COVID-19 dan pasien dapat
segera diantisipasi.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Fukada T, Hojyo S, Hara T, Takagishi T (2019) Revisiting the old and

learning the new of zinc in immunity. Nat Immunol 20(3):248–
250. https://doi.org/10.1038/s41590-019-0319-z
2. Wessels I, Rink L. Micronutrients in autoimmune diseases: possible
therapeutic benefits of zinc and vitamin D. J Nutr Biochem.
(2020) 77:108240. 10.1016/j.jnutbio.2019.108240
3. Haase H, Schomburg L. You'd better zinc-trace element homeostasis in
infection and inflammation. Nutrients. (2019) 11:2078.
10.3390/nu11092078
4. World Health Organization The World Health report 2002. Midwifery.
(2003) 19:72–3. 10.1054/midw.2002.0343 
5. Eurosurveillance ET. Updated rapid risk assessment from ECDC on
coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: increased transmission
in the EU/EEA and the UK. Euro Surveill. (2020) 25:2003121
10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2003121
6. Elsalam, S., Soliman, S., Esmail, E. S., Khalaf, M., Mostafa, E.
F., Medhat, M. A., Ahmed, O. A., El Ghafar, M. S. A., Alboraie, M.,
& Hassany, S. M.. (2020, November 27). Do zinc supplements enhance
the clinical efficacy of hydroxychloroquine?: A randomized, multicenter
trial. Biological Trace Element Research, 27, 1– 5.
7. Aliev, G., Li, Y., Chubarev, V. N., Lebedeva, S. A., Parshina, L.
N., Trofimov, B. A., Sologova, S. S., Makhmutova, A., Avila-Rodriguez,
M. F., Klochkov, S. G., Galenko-Yaroshevsky, P. A., & Tarasov, V.
V. (2019). Application of Acyzol in the context of zinc deficiency and
perspectives. International Journal of Molecular Sciences, 20(9), 2104.
 PMID: 31035445 PMCID:
PMC6539662. https://doi.org/10.3390/ijms20092104
8. Read SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G. The role of zinc in antiviral
immunity. Adv Nutr. 2019;10(4):696–710. doi:10.1093/advances/nmz013 
9. Derwand R, Scholz M. Does zinc supplementation enhance the clinical
efficacy of chloroquine/hydroxychloroquine to win today’s battle against
COVID-19? Med Hypotheses. 2020;142:109815.
doi:10.1016/j.mehy.2020.109815
10. Mossink JJBN . Prevention, Health. Zinc as nutritional intervention and
prevention measure for COVID–19 disease. BMJ Nutrition, Prevention
Health. 2020;3(1):111–7.
11. Abd-Elsalam S , Soliman S , Esmail ES , Khalaf M , Mostafa EF , Medhat
MA , et al. Do Zinc Supplements Enhance the Clinical Efficacy of
Hydroxychloroquine?: a Randomized, Multicenter Trial. Biol Trace Elem
Res. 2021;199(10):3642–6.
12. Mayor-Ibarguren A , Busca-Arenzana C , Robles-Marhuenda Á .
AHypothesis for the Possible Role of Zinc in the ImmunologicalPathways
Related to COVID-19 Infection. Front Immunol. 2020;11:1736.
13. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C,
Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-
coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry
into target cells. bioRxiv. (2020). 10.1101/2020.01.31.929042.
14. Darma A, Athiyyah AF, Ranuh RG, Merbawani W, Setyoningrum RA,
Hidajat B, et al. Zinc supplementation effect on the bronchial cilia length,
the number of cilia, and the number of intact bronchial cell in zinc
deficiency rats. Indones Biomed J. (2020) 12:78–84.
10.18585/inabj.v12i1.998
15. Boudreault F, Pinilla-Vera M, Englert JA, Kho AT, Isabelle C, Arciniegas
AJ, et al. . Zinc deficiency primes the lung for ventilator-induced
injury. JCI Insight. (2017) 2:e86507. 10.1172/jci.insight.86507 
16. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN,
et al. . SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in
human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across
tissues. Cell. (2020) 181:1016–35.e19. 10.1016/j.cell.2020.04.035
17. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson
JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and
immunosuppression. Lancet. (2020) 395:1033–4. 10.1016/S0140-
6736(20)30628-0 
18. Wessels I, Maywald M, Rink L. Zinc as a gatekeeper of immune
function. Nutrients. (2017) 9:1286. 10.3390/nu9121286
19. Pedoman Tatalaksana Covid-19.Ed-3. 2020. Pergimpunan Dokter Paru
Indonesia, Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia,
Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesiam Ikatan Dokter
Anak Indonesia. H:113.
20. Gralinski, L. E., & Menachery, V. D. (2020). Return of the coronavirus:
2019-nCoV. Viruses, 12(2), 135. 
21. Arentz S, Hunter J, Yang G, et al. Zinc for the prevention and treatment of
SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid
review. Adv Integr Med. 2020;7(4):252–260. 
22. Darma A, Ranuh RG, Merbawani W, et al. Zinc supplementation effect on
the bronchial cilia length, the number of cilia, and the number of intact
bronchial cell in zinc deficiency rats. Indones Biomed J. 2020;12(1):78–
84.