Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal dari
Obat klinis

Artikel

Rokok Tembakau dan Paparan Perokok Pasif Dampak Terhadap

Tuberkulosis Pada Anak
Neus Altet1,2,†, Irene Latorre3,*,†, MarSayaAAngeles Jiménez-Fuentes1, Antoni Soriano-Arandes1,
Raquel Villar-HernAndez3, Celia MilA1, Pablo RodrSayaguez-FernAndez3,4, Beatriz Muriel-Moreno3,
Patricia Comella-del-Barrio3, Pere Godoy5,6,7, Joan-Pau Millet2,6, Maria Luiza de Souza-GalvAHai1, Carlos
A. Jiménez-Ruiz8, Jose DomSayanguez3dan atas nama Kelompok Kerja SEPAR Rokok PII‡

1 Unitat de Tuberculosi Vall d'Hebron-Drassanes, Rumah Sakit Universitari Vall d'Hebron, 08001 Barcelona, Spanyol;
mneusagomez@gmail.com (NA); m.jimenez@vhebron.net (M.A.J.-F.); asoriano@vhebron.net (AS-A.);
cmila@vhebron.net (CM); msouza@vhebron.net (MLdS-G.)
2 Serveis ClSayanics, Unitat ClSayanica de Tractament Directament Observat de la Tuberculosi, 08022 Barcelona, Spanyol;
jmillet@aspb.cat
3 Institut d'InvestigaciHaiJerman Trias i Pujol, CIBER Enfermedades Respiratorias, Universitat AutHainoma de
Barcelona, 08916 Badalona, Spanyol; rvillar@igtp.cat (RV-H.); pablobena20@outlook.es (PR-F.); bmoreno@igtp.cat
(BM-M.); patr icia.comella@gmail.com (PC-d.-B.); jadominguez@igtp.cat (JD)
4 Institut de Biotecnologia i Biomedicina, 08193 Cerdanyola del Vallès, Spanyol
5 Departament de Salut, Generalitat de Catalunya, 08028 Barcelona, Spanyol; pere.godoy@gencat.cat
---- 6 CIBER EpidemiologSayaay Salud Pública, 28029 Madrid, Spanyol IRB-Lleida, Universitat de Lleida, 25198
--- 7 Lleida, Spanyol
Kutipan:Altet, N.; Latorre, saya.; 8 Unidad de Tabaquismo de la Comunidad AutHainoma de Madrid, 28015 Madrid, Spanyol; victorina@ctv.es
Jiménez-Fuentes, MA; * Korespondensi: ilatorre@igtp.cat ; Tel.: +34-93-033-0537 †
Soriano-Arandes, A.; Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.

Villar-Hernández, R.; Milà, C.;
Rodríguez-Fernández, P.;
Muriel-Moreno, B.;
Comella-del-Barrio, P.; Godoy, P.; et al.
Rokok Tembakau dan Paparan Perokok
Pasif Dampak Terhadap Tuberkulosis
Pada Anak.J.Clin. Kedokteran2022,11,
2000. https://doi.org/10.3390/
jcm11072000
Editor Akademik: Martin
John Dedicoat
Diterima: 10 Maret 2022
Diterima: 31 Maret 2022
Diterbitkan: 2 April 2022
‡ Kelompok Kerja SEPAR PII Merokok diberikan dalam Ucapan Terima Kasih.
Abstrak:Sedikit yang diketahui tentang apakah paparan perokok pasif (SHS) memengaruhi tuberkulosis
(TB). Di sini, kami menyelidiki hubungan paparan asap rokok dengan TB aktif dan infeksi TB laten (LTBI)
pada anak-anak, menganalisis kinerja Interferon-Gamma Release Assays (IGRA) dan respons imun
sitokin. Sebanyak 616 anak dari studi pelacakan kontak dimasukkan dan diklasifikasikan berdasarkan
kebiasaan merokok mereka [tidak terpajan, SHS, atau perokok]. Faktor risiko untuk IGRA positif, LTBI,
dan TB aktif ditentukan. GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-5, IL-10, IL-13, IL-22, IL-17, TNF-α, IL-1RA dan IP-10 sitokin
terdeteksi dalam subkelompok pasien. Terpapar SHS dikaitkan dengan IGRA positif [aOR (95% CI): 8,7
(5,9–12,8)] dan merupakan faktor utama yang terkait dengan LTBI [aOR (95% CI): 7,57 (4,79–11,94)] dan
TB aktif [aOR (95% CI): 3,40 (1,45–7,98)]. Selain itu, sensitivitas IGRA berkurang pada pasien TB aktif yang
terpapar tembakau. IL-22, GM-CSF, IL-5, TNF-α, IP-10, dan IL-13 kurang disekresikan pada anak-anak LTBI
yang terpapar SHS. Kesimpulannya, SHS berhubungan dengan LTBI dan TB aktif pada anak. Selain itu,
IGRA negatif palsu yang diperoleh pada pasien TB aktif yang terpapar SHS, bersamaan dengan
penurunan pelepasan sitokin spesifik, menunjukkan bahwa tembakau dapat mengubah respons imun.

Catatan Penerbit:MDPI tetap netral

sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi
Kata kunci:Mycobacterium tuberculosis; merokok; perokok pasif; anak; imunologi
kelembagaan.

1. Perkenalan
Hak cipta:© 2022 oleh penulis.
Perokok aktif dan perokok pasif (SHS) adalah masalah kesehatan masyarakat yang terkait
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
dengan tuberkulosis aktif (TB) dan infeksi TB laten (LTBI), serta kekambuhan penyakit dan
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
kematian.1]. Pada tahun 2020, diperkirakan terdapat 9,9 juta kasus TB baru di seluruh dunia,
yang didistribusikan berdasarkan
dimana 11% di antaranya adalah anak-anak (usia <15 tahun). Selain itu, sekitar 1,7 miliar orang
syarat dan ketentuan lisensi Creative
(23% dari populasi dunia) diperkirakan memiliki LTBI, berisiko mengalami perkembangan penyakit
Commons Attribution (CC BY) (https://
selama hidup [2]. Tembakau membunuh sekitar 8 juta orang/tahun di seluruh dunia. Dari kematian
creativecommons.org/licenses/by/
tersebut, sekitar 1,2 juta disebabkan paparan SHS pada bukan perokok.3,4].
4.0/).

J.Cli N. Kedokteran2022,11, 2000. https://doi.org/10.3390/jcm11072000 https://www.mdpi.com/journal/jcm

J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 2 dari 12

Bayi sangat rentan terhadap paparan SHS, rentan terhadap masalah kesehatan yang berkembang
dan memiliki faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan TB [3]. Tinjauan sistematis yang
dilakukan oleh WHO dan International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases
menunjukkan bahwa hubungan LTBI dan TB aktif dengan asap tembakau (pasif atau aktif) tidak
tergantung pada penyalahgunaan alkohol, status sosial ekonomi, dan variabel perancu lainnya.
Selain itu, diperkirakan merokok dapat meningkatkan risiko penyakit TBC lebih dari dua setengah
kali lipat.1].
Meskipun tidak ada tes standar emas untuk diagnosis LTBI, Interferon (IFN)-gamma (γ)
Release Assays (IGRAs) lebih spesifik daripada tes kulit tuberkulin (TST) untuk tujuan ini
karena mereka tidak menunjukkan cross- reaksi dengan vaksin BCG atau mikobakteri non-
tuberkulosis. Namun, kinerja mereka pada anak-anak dapat dipengaruhi oleh usia, terutama
pada mereka yang berusia <5 tahun [5]. Oleh karena itu, diperlukan pembuktian di bidang ini
dengan menggunakan IGRAs, terutama pada anak-anak yang terpapar SHS [6–9]. Tembakau
dapat meningkatkan risiko infeksi dengan merusak mekanisme pertahanan kekebalan tubuh.
Merokok meningkatkan keadaan peradangan yang menyebabkan stres oksidatif, peradangan
mukosa, dan produksi sitokin pro-inflamasi.10,11]. Secara keseluruhan, lingkungan inflamasi
ini dapat menyebabkan efek negatif pada produksi sitokin spesifik yang berperan melawan
infeksi, seperti yang disebabkan olehMycobacterium tuberculosis. Telah dijelaskan bahwa
asap rokok menurun secara spesifikM.tuberkulosissitokin in vitro [12,13]. Selain itu, telah
ditunjukkan bahwa perokok mengalami penurunan jumlah sel yang mensekresi sitokin Th1,
dan akibatnya, dapat lebih rentan terhadap infeksi virus atau mikobakteri.14]. Menariknya,
tembakau juga dapat mengubah respons IFN-γ yang dideteksi oleh IGRA, merusak kinerja
pengujiannya [15]. Namun, hanya sedikit penelitian yang membahas dampak ini pada
individu yang terpapar SHS [16]. Di sini, kami menyelidiki pengaruh paparan asap rokok pada
anak-anak sebagai faktor risiko LTBI dan penyakit TB aktif, menganalisis kinerja diagnostik
IGRA dan menilai respons imun sitokin spesifik terhadap infeksi.

2. Bahan dan Metode

2.1. Desain Studi dan Pengumpulan Sampel
Ini adalah studi prospektif yang dilakukan pada anak-anak (<15 tahun) yang menghadiri
Unitat de Tuberculosi Vall d'Hebron-Drassanes (Barcelona, Spanyol) antara September 2013
dan September 2015. Pasien direkrut dari studi pelacakan kontak dengan indeks TB dewasa
kasus. Darah (<11 mL) diambil dari setiap pasien untuk melakukan tes T-SPOT.TB (Oxford
Immunotec, Abingdon, UK) dan QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFN-G-IT, Qiagen, Düsseldorf,
Jerman). Darah dikirim ke Institut d'InvestigaciHaiJerman Trias i Pujol (IGTP, Badalona,
Spanyol) untuk diuji oleh IGRA.
Studi ini telah disetujui oleh Komite Etika Institut d'InvestigaciHaien AtenciHaiFormalAria
(IDIAP) Jordi Gol (kode protokol P13/46). Informed consent ditandatangani oleh orang tua anak
atau wali yang sah sebelum pengambilan sampel darah. Kuesioner dikumpulkan dari semua
pasien yang merinci informasi demografis dan data klinis, serta data kasus indeks (keterlambatan
diagnosis, bakteriologi, dan kondisi merokok) dan tingkat kontak dengan kasus indeks (hidup
bersama, hari terpapar, dan jam kontak harian). Kriteria eksklusi adalah HIV-positif, imunosupresi
atau pengobatan TB sebelumnya untuk semua pasien yang terdaftar dalam penelitian ini.

2.2. Populasi Studi dan Prosedur Studi Pelacakan Kontak

Bagan alur yang merinci prosedur studi pelacakan kontak dan diagnosis akhir dari
anak-anak yang direkrut ditunjukkan pada Gambar1. Studi pelacakan kontak dilakukan
sesuai dengan pedoman Spanyol [17,18]. TST, IGRA, dan radiografi dada dilakukan pada
kunjungan pertama selama studi pelacakan kontak. Jika radiografi tidak normal, studi
klinis dan mikrobiologi untuk diagnosis TB aktif dilakukan. Pada anak-anak yang
terpajan dengan tes negatif untuk diagnosis infeksi tuberkulosis, Profilaksis Periode
Jendela (WPP, profilaksis primer) diresepkan hingga fase kedua penelitian.
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 3 dari 12

Pada fase kedua ini, IGRA dan/atau TST (hanya pada kasus dengan TST negatif awal) diulang
8-12 minggu setelah kunjungan awal. Gambar radiologis dan studi untuk TB aktif dilakukan
jika diperlukan. Kelompok pasien diklasifikasikan sebagai: (i) kontak LTBI dengan kasus TB
aktif dan rontgen dada normal. LTBI didiagnosis ketika hasil positif diperoleh dengan salah
satu dari dua IGRA (QFN-G-IT dan/atau T-SPOT.TB). (ii) Kasus TB aktif dengan aM.tuberkulosis
kultur positif (bakteriologi sputum atau aspirasi lambung) atau kemungkinan TB berdasarkan
evaluasi klinis, gambaran radiologis yang sesuai (ketika radiografi dada diragukan, dilakukan
tomografi terkomputerisasi toraks), dan respons klinis terhadap pengobatan. Memiliki TST/
IGRA positif atau terpapar dekat dengan kasus TB aktif juga digunakan sebagai dukungan
diagnostik. Terakhir, (iii) individu yang tidak terinfeksi dengan TST dan/atau IGRA negatif, dan
pencitraan rontgen dada normal.

Gambar 1. Bagan alir dengan diagnosis akhir dari 616 anak yang termasuk dalam penelitian.Secara
singkat, anak-anak yang datang dari studi pelacakan kontak dikelompokkan berdasarkan usia mereka (<5 tahun
dan 5-14 tahun) dan diklasifikasikan sebagai tidak terinfeksi, LTBI, dan TB aktif. Profilaksis Periode Jendela (WPP,
profilaksis primer) diindikasikan pada skrining pertama pada anak-anak dengan TST dan/atau IGRA negatif.
Kemudian, setelah 8-12 minggu, skrining kedua dilakukan. Pada fase kedua ini, TST dan/atau IGRA diulangi.
WPP tidak diresepkan dalam beberapa kasus karena penolakan.

Anak-anak diklasifikasikan berdasarkan kebiasaan merokok mereka: (i) tembakau yang tidak terpapar;
(ii) terkena SHS; dan (iii) perokok. Konsumsi tembakau dinilai oleh dua wawancara independen
seperti yang dijelaskan sebelumnya [6]. Rasio bungkus-tahun dihitung sebagai (jumlah rokok yang
dikonsumsi per hari/20)×(berapa tahun orang tersebut merokok) [19]. Paparan SHS dinilai pada
anak-anak yang kerabatnya saat ini merokok di rumah, memperkirakan paparan paket-tahun
untuk tahun sebelum pemeriksaan anak sebagai kontak.

2.3. Tes Kulit Tuberkulin, T-SPOT.TB dan QFN-G-IT

TST dilakukan dengan menggunakan 2 unit tuberkulin PPD RT23 (Statens Serum
Institut, Copenhagen, Denmark) dan dievaluasi dalam waktu 48-72 jam oleh perawat dan
dokter spesialis. Indurasi≥5 mm dianggap positif menurut pedoman Spanish
Pneumology and Thoracic Surgery Society [17,18]. T-SPOT.TB dan QFN-G-IT dilakukan
dan diinterpretasikan sesuai dengan instruksi pabriknya.
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 4 dari 12

2.4. Deteksi Sitokin dengan Cara Uji Multipleks Berbasis Bead

Deteksi sitokin dilakukan pada supernatan QFN-G-IT menggunakan uji multipleks
berbasis manik (kit sitokin Luminex 11-plex, Sistem R&D, Minneapolis, MN, USA) dan
dianalisis menggunakan perangkat lunak manajer Bioplex (versi 5.0, Bio-Rad, Hercules , CA,
AS). Sitokin dengan peran relevansi tinggi pada respon imun terhadapM.tuberkulosisdipilih:
faktor perangsang koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), IFN-γ, interleukin (IL)-2, IL-5, IL-10,
IL-13, IL-22, IL-17, tumor necrosis factor (TNF)-alpha (α), IL-1RA dan IFN-γ-induced protein
(IP)-10. Respons spesifik diukur pada plasma yang distimulasi antigen setelah pengurangan
konsentrasi sitokin yang tidak distimulasi.

2.5. Metode Statistik

Perbandingan antara variabel kualitatif dilakukan dengan menggunakan uji chi-square
dan uji eksak Fisher. Faktor risiko untuk (i) IGRA positif dan untuk (ii) LTBI dan TB aktif
ditentukan menggunakan Odds Ratio (aOR) yang disesuaikan. Sensitivitas, spesifisitas, dan
nilai prediktif (PV) dihitung untuk TST, QFN-G-IT, dan T-SPOT.TB. Data dianalisis
menggunakan Epi Info 7.1.2 (www.cdc.gov/epiinfo/). Grafik direpresentasikan menggunakan
GraphPad Prism versi 4 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA). Sel pembentuk titik
(SFC) yang dihitung dalam T-SPOT.TB dianggap sebagai respons RD1 keseluruhan (jumlah
SFC dalam ESAT-6 dan CFP-10). Perbedaan tingkat sitokin antara kelompok dinilai
menggunakan uji Mann-Whitney U dua sisi untuk perbandingan berpasangan. Perbedaan
dianggap signifikan secara statistik ketikaP-nilai adalah <0,05.

3. Hasil
3.1. Karakteristik Peserta dan Diagnosis Akhir
Sebanyak 616 anak dari studi pelacakan kontak dimasukkan. menunjukkan Bagan alur
diagnosis akhir dari anak-anak yang direkrut diwakili dalam Gambar1. Anak-anak
dikelompokkan menurut usia mereka (148 anak berusia <5 tahun dan 468 anak berusia
antara 5–14 tahun). LTBI dan TB aktif awalnya didiagnosis pada 8/148 (5,4%) dan 14/148
(9,5%) anak usia <5; dan pada 121/468 (25,9%) dan 30/468 (6,4%) anak-anak berusia
antara 5-14 tahun. Setelah WPP, total kasus LTBI dan TB aktif adalah 14/148 (9,5%) dan
17/148 (11,5%) pada anak < 5 tahun; dan 150/468 (32,1%) dan 36/468 (7,7%) masing-
masing pada anak usia 5–14 tahun. Secara global, TB aktif lebih tinggi pada anak < 5
tahun (11,5%) bila dibandingkan dengan kelompok anak usia antara 5-14 tahun (7,7%),
namun perbedaannya tidak signifikan.

3.2. Faktor Risiko Terkait dengan IGRA Positif

Kinerja IGRA dinilai secara global menurut kebiasaan merokok, menunjukkan bahwa tingkat
kepositifan QFN-G-IT atau T-SPOT.TB meningkat pada anak-anak yang terpapar SHS atau perokok
(untuk QFN-G-IT: 12,0% vs. 47,5% vs. 67,6% masing-masing pada tidak terpajan, SHS dan perokok,
untuk T-SPOT.TB: 12,3% vs 49,8% vs 76,5% masing-masing pada tidak terpajan, SHS dan perokok).
Sebaliknya, persentase negatif tertinggi diamati pada anak-anak yang tidak terpajan (untuk QFN-G-
IT: 88,0% vs. 52,5% vs. 32,4% pada masing-masing anak yang tidak terpajan, SHS dan perokok;
untuk T-SPOT.TB: 87,7% vs. 50,2% vs. 23,5% pada masing-masing tidak terpajan, SHS dan perokok)
(Gambar2). Meja1menunjukkan karakteristik demografi utama dan kemungkinan faktor risiko
yang terkait dengan IGRA positif (QFN-G-IT dan/atau T-SPOT.TB). Terpapar SHS dan/atau menjadi
perokok secara signifikan dikaitkan dengan IGRA [aOR dan 95% confidence interval (CI) positif: 8,7
(5,9–12,8) untuk SHS; dan 25,6 (9,95–70,5) untuk perokok; P<0,00001 untuk kedua kondisi; Meja1].
Risiko ini juga secara signifikan lebih tinggi ketika paparan paket-tahun meningkat [aOR (95% CI):
5,20 (3,4–8,0) untuk paparan 1–15 paket-tahun; dan 23,8 (13,7–41,4) untuk paparan >15 tahun
kemasan;P<0,00001]. Selain itu, kontak dengan kasus indeks merokok juga merupakan faktor
risiko penting [aOR (95% CI): 2,47 (1,72–3,53); P<0,00001].
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 5 dari 12

Gambar 2 Stratifikasi hasil IGRA positif atau negatif menurut kebiasaan merokok.T-SPOT.TB dan
QFN-G-IT menghasilkan 616 anak yang direkrut dalam penelitian ini, dan stratifikasi terkait paparan
tembakau mereka (tidak terpajan, SHS, atau perokok).

Tabel 1.Karakteristik demografi utama dan faktor risiko menurut hasil IGRA positif (QFN-G-IT dan/
atau hasil positif T-SPOT.TB) dalam studi pelacakan kontak anak-anak yang termasuk dalam studi.

QFN-G-IT dan/atau T-SPOT.TB Positif

0–4 Tahun: 148 Kontak 5–14 Tahun: 468 Kontak 0–14 Tahun: 616 Kontak
Variabel (IGRA Positif,N=31) (IGRA Positif,N=181) (IGRA Positif,N=212)
N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai
Jenis kelamin

Perempuan 18 (22.0) 1 79 (32.9) 1 97 (30.1) 1

Pria 13 (19.7) 0,87 (0,4–1,9)
NS 102 (44.7) 1,65 (1,1–2,4)
<0,001
115 (39.1) 1.49 (1.06–2.1)
<0,05
BCG
TIDAK 23 (19.0) 1 78 (33.8) 1 101 (28.7) 1
Ya 8 (29,6) 1.8 (0.7–4.6)
NS 103 (43,5) 1,51 (1,0–2,2)
<0,05
111 (42.0) 1,80 (1,3–2,5)
<0,005
Imigran
TIDAK 22 (18.3) 1 77 (33,5) 1 99 (28.3) 1
Ya 9 (32.1) 2.1 (0.8–5.3)
NS 104 (43.7) 1.5 (1.1–2.2)
<0,05
113 (42,5) 1,87 (1,33–2,62)
<0,0005
Kebiasaan Merokok
Tidak terpapar 7 (8.3) 1 34 (14.6) 1 41 (12.9) 1
SHS 24 (37,5) 6.6 (2.4–18.6) <0,00005 120 (59,7) 8.7 (5.31–14.1) <0,00001 144 (54.3) 8.7 (5.9–12.8) <0,00001
Perokok† – – – 27 (79,4) 22.6 (8.5–62.3) <0,00001 27 (79,4) 25.6 (9.95–70.5) <0,00001
Paket-tahun terbuka
Tidak ada 8 (9.4) 1 35 (14.8) 1 43 (13.4) 1
1ke15 10 (24.4) 3.1 (1.01–9.7) <0,05 71 (50.3) 5.8 (3.6–9.56) <0,00001 81 (44,5) 5.20 (3.4–8.0) <0,00001
> 15 13 (61.9) 13.9 (4.01–50.4) <0,00001 75 (83.3) 28.8 (14.9–55.8) <0,00001 88 (78.6) 23.8 (13.7–41.4) <0,00001
Berat badan kurang
TIDAK 28 (20.3) 1 165 (38.8) 1 193 (34.3) 1
Ya 3 (30,0) 1,68 (1,4–6,92)
NS 16 (37.2) 0,93 (0,5–1,78)
NS 19 (35.8) 1,07 (0,6–1,93)
NS
resisten obat IC
TIDAK 30 (21,4) 1 166 (38.4) 1 196 (34.3) 1
Ya 1 (12,5) 0,52 (0,06–4,4)
NS 15 (41,7) 1,14 (0,6-2,3)
NS 16 (36.4) 1,09 (0,6–2,07)
NS
Hidup bersama
TIDAK 7 (11.5) 1 72 (26,5) 1 79 (23.7) 1
<0,05 <0,00001 <0,00001
Ya 24 (27.6) 2.9 (1.2–7.35) 109 (55.6) 3.48 (2.4–5.14) 133 (47,0) 2,85 (2,02–4,02)
Hari Terkena
<50 19 (16.8) 1 115 (31.4) 1 134 (28.0) 1
<0,05 <0,00001 <0,00001
≥50 12 (34.3) 2.6 (1.01–6.6) 66 (64,7) 5.83 (3.6–9.5) 78 (56.9) 3.4 (2.26–5.14)
Jam kontak harian
<6 8 (11.4) 1 74 (25.3) 1 59 (23.0) 1
<0,01 <0,00001 <0,00001
≥6 23 (29,5) 3.24 (1.3–4.83) 107 (61.1) 4.7 (3.1–6.96) 153 (42.5) 2.47 (1.72–3.53)
Perokok IC
TIDAK 11 (14.1) 1 48 (27.0) 1 59 (23.0) 1
<0,05 <0,0001 <0,00001
Ya 20 (28.6) 2.44 (1.07–5.4) 133 (45.9) 2.29 (1.53–3.43) 153 (42.5) 2.47 (1.72–3.53)
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 6 dari 12

Tabel 1.Lanjutan

QFN-G-IT dan/atau T-SPOT.TB Positif

0–4 Tahun: 148 Kontak 5–14 Tahun: 468 Kontak 0–14 Tahun: 616 Kontak
Variabel (IGRA Positif,N=31) (IGRA Positif,N=181) (IGRA Positif,N=212)
N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai N(%) * ATAU (95% CI) P-Nilai
Penundaan Diagnostik IC
<50 hari 14 (17.7) 1 75 (32.1) 1 89 (28.4) 1
≥50 hari 17 (24.6) 1,52 (0,6–3,6)
NS 106 (45.3) 1,76 (1,18–2,6)
<0,005
123 (40.6) 1,72 (1,21–2,44)
<0,005
derajat sputum IC BTA
1 + (10–99/100 bidang) 3 (5.9) 1 32 (23.9) 1 35 (18.9) 1
2 + (1–10/bidang) 15 (20.3) 4.1 (1.05–23.0) <0,05 95 (41.3) 2.24 (1.4–3.7) <0,05 110 (36.2) 2.4 (1.5–3.8) <0,0001
3 + (>10/bidang) 13 (56.5) 20.8 (4.3–127.2) <0,00001 54 (40.3) 3.44 (2.0–6.0) <0,00001 67 (52.3) 4.7 (2.8–7.8) <0,00001

* Persentase dihitung atas jumlah total dari variabel yang diberikan.†Tidak ada anak < 5 tahun yang diklasifikasikan sebagai
perokok dalam penelitian ini. ATAU: Rasio Peluang; CI: Interval Keyakinan; SHS: Perokok pasif; IC: kasus indeks; AFB: basil tahan
asam; NS: tidak signifikan secara statistik.

3.3. Faktor Risiko LTBI dan TB Aktif

Terpapar SHS dan/atau menjadi perokok adalah salah satu faktor utama yang terkait dengan
LTBI, bersama dengan paparan asap tembakau selama bertahun-tahun. Faktor-faktor ini juga
terkait dengan TB aktif, kecuali pada kelompok perokok, di mana tidak ada perbedaan signifikan
yang teramati. Faktor risiko yang terkait dengan kelompok terakhir sulit ditetapkan karena
rendahnya jumlah anak dengan TB aktif yang tercatat sebagai perokok (N=7). Tingkat dahak basil
tahan asam dari kasus indeks, dan memiliki kontak harian> 6 jam adalah dua faktor risiko lain
yang terkait dengan LTBI dan TB aktif (Tabel2).

Meja 2.LTBI dan faktor risiko TB aktif pada anak yang dimasukkan dalam penelitian.

LTBI * TBC aktif

Variabel
aOR (95% CI) P-Nilai aOR (95% CI) P-Nilai
Jenis Kelamin (Pria)
TIDAK 1 1
Ya 1,73 (1,13–2,64)
<0,05
1,64 (0,81–3,32)
NS
BCG
TIDAK 1 1
Ya 0,65 (0,15–2,79)
NS 1,68 (0,06–47,10)
NS
Kelompok usia
0–4 tahun 1 1
5–15 tahun 2.59 (1.47–4.57)
<0,05
0,46 (0,20–1,03)
NS
Imigran
TIDAK 1 1
Ya 2.25 (0.53–9.61)
NS 0,42 (0,03–6,01)
NS
Kebiasaan Merokok
Tidak terpapar 1 1
SHS 7.57 (4.79–11.94) <0,00001 3.40 (1.45–7.98) <0,005
Perokok 21.71 (8.18–57.60) <0,00001 3.31 (0.80–13.76) NS
Paket-tahun terbuka
Tidak ada 1 1
1ke5 3,54 (1,94–6,44) <0,00001 1,02 (0,20–5,19) NS
6ke15 10.30 (5.60–18.97) <0,00001 3.52 (1.19–10.36) <0,05
> 15 18.21 (9.80- 41.81) <0,00001 7.31 (2.61–20.49) <0,0005
Berat badan kurang
TIDAK 1 1
Ya 1,09 (0,52–2,29)
NS 3.64 (1.30–10.14)
<0,05
derajat sputum IC BTA
1 + (10–99/100 bidang) 1 1
2 + (1–10/bidang) 2,83 (1,66–4,80) <0,0001 7.49 (1.65–34.02) <0,005
3 + (>10/bidang) 4.93 (2.61–9.33) <0,00001 24,80 (5,31–115,5) <0,00001
Jam kontak harian
<6 1 1
<0,00001 <0,00001
≥6 4,00 (2,46–6,51) 7.65 (3.17–18.5)
Hari Terkena
≥50 1 1
<50 0,97 (0,55–1,71)
NS 1,18 (0,53–2,65)
NS

* LTBI didefinisikan memiliki IGRA positif (T-SPOT.TB dan/atau QFN-G-IT) dan radiografi dada tanpa perubahan.
ATAU: Rasio Peluang; CI: Interval Keyakinan; SHS: Perokok pasif; IC: kasus indeks; AFB: basil tahan asam; NS:
tidak signifikan secara statistik.

3.4. Nilai Sensitivitas TB Aktif Menurut Paparan Asap Tembakau

Seperti yang ditunjukkan pada Tabel3, Sensitivitas IGRA menurun pada anak dengan TB aktif
yang terpapar asap tembakau secara langsung atau tidak langsung, karena T-SPOT.TB lebih
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 7 dari 12

sensitif daripada QFN-G-IT. Semua data ini mungkin menunjukkan bahwa paparan tembakau
dapat dikaitkan dengan hasil IGRA negatif palsu saat mendiagnosis TB aktif. Persentase kasus TB
aktif secara signifikan lebih tinggi pada orang yang terpajan SHS atau perokok jika dibandingkan
dengan yang tidak terpajan [3,1% (10/317) pada anak yang tidak terpajan, vs. 13,6% (36/265; P<
0,000001) pada SHS yang terpajan, dan vs. 20,6% (7/34;P<0,001) pada perokok]. Terakhir,
prevalensi penyakit TB meningkat berdasarkan pajanan asap tembakau, lebih tinggi pada anak
yang terpajan SHS dan/atau menjadi perokok [% prevalensi penyakit (95% CI): 3,15 (1,52–5,72) pada
yang tidak terpajan vs. 13,48 (9,63–18,17) pada SHS terpajan vs. 20,59 (8,70–37,9) pada perokok].
Menariknya, persentase hasil IGRA positif meningkat dengan paparan tembakau karena tingginya
risiko infeksi. Akibatnya, spesifisitas untuk mendiagnosis TB aktif dalam pelacakan kontak
berkurang.

Tabel 3.Sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif TST, QFN-G-IT, dan T-SPOT.TB menurut paparan asap
tembakau langsung dan/atau tidak langsung pada 616 anak yang direkrut selama studi pelacakan kontak.

Asap tembakau TB Bukan TBC Kepekaan Kekhususan PPV % % NPV

Tes
Eksposisi Kasus Kasus (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI)
Tidak terpapar TST≥5 mm 10 95 100 69.1 10
100
N=317 TST<5 mm 0 212 (69.1–100) (63.6–74.2) (8.2–11.1)
QFN.G-IT pos 10 28 100 90.9 26.3
Prevalensi Penyakit % 100
QFN.G-IT neg 0 279 (69.1–100) (87.1–93.9) (20.1–33.7)
(95% CI)
3.15 (1.52–5.72) Pos T-SPOT.TB 10 29 100 90,5 25.6
100
T-SPOT.TB neg 0 278 (69.1–100) (87.2–94.3) (12.6–39.7)

SHS TST≥5 mm 36 136 100 40.6 21

100
N=265 TST<5 mm 0 93 (90,3–100) (34.2–47.3) (19.2–22.8)
QFN.G-IT pos 30 96 83.3 58.1 23.8 96
Prevalensi Penyakit %
QFN.G-IT neg 6 133 (67.2–93.6) (51.4–64.5) (20.2–27.8) (91.4–97.9)
(95% CI)
13.48 (9.63–18.17) Pos T-SPOT.TB 31 101 86.1 55.9 23 96.2
T-SPOT.TB neg 5 128 (74.8–97.4) (49.0–62.4) (20.1–27.2) (91.8–98.3)

Perokok TST≥5 mm 7 23 100 14.8 23

100
N=34 TST<5 mm 0 4 (59.0–100) (4.2–33.7) (20.6–26.3)
QFN.G-IT pos 4 19 57.1 29.6 17.4 72.7
Prevalensi Penyakit %
QFN.G-IT neg 3 8 (18.4–90.1) (13.7–50.2) (9.6–29.5) (48.7–88.2)
(95% CI)
20,59 (8,70–37,9) Pos T-SPOT.TB 7 19 100 29.6 26.9
100
T-SPOT.TB neg 0 8 (59.0–100) (13.7–50.2) (22.4–32.0)
SHS: Perokok pasif; pos: Positif; neg: Negatif; TBC: TBC; PPV: nilai prediksi positif; NPV: nilai prediksi negatif; CI:
Interval Keyakinan.

3.5. Respon Sitokin pada Anak yang Terpapar SHS

Kami menyelidiki apakah SHS dapat mempengaruhi respons sitokin (selain IFN-γ).M.tuberkulosis
infeksi. Untuk tujuan ini, tanggapan sitokin dianalisis dalam subkelompok pasien yang tidak terpapar dan
terpapar SHS, diklasifikasikan sebagai kontrol yang tidak terinfeksi atau LTBI. Anak-anak yang tidak
terpajan tembakau memiliki sekresi IL-22, GM-CSF, dan IL-5 yang jauh lebih tinggi saat terinfeksi
daripada saat mereka tidak terinfeksi.P<0,05 untuk IL-22; DanP<0,01 untuk GM-CSF dan IL-5). Sebaliknya,
anak-anak LTBI yang terpapar SHS gagal mensekresikan lebih banyak IL-22, GM-CSF, dan IL-5
dibandingkan mereka yang terpapar SHS yang tidak terinfeksi. Selain itu, kadar IL-5 secara signifikan
lebih tinggi pada LTBI tembakau yang tidak terpapar dibandingkan dengan individu LTBI yang terpapar
SHS (P<0,01). Meskipun perbedaan TNF-α pada anak yang tidak terpajan dan SHS tidak signifikan ketika
membandingkan kontrol dan individu yang terinfeksi, tingkat sitokin ini cenderung menurun pada anak
yang terpajan SHS [median (pg/mL) dan kisaran interkuartil (IQR): 174,8 (0–828,5) untuk individu LTBI
yang tidak terpapar tembakaumelawan 0 (0–173,7) untuk individu LTBI yang terpapar SHS]. Untuk IP-10
dan IL-13, respons sitokin secara signifikan lebih tinggi pada individu LTBI daripada kontrol yang tidak
terinfeksi untuk kedua kondisi (tidak terpajan:P<0,01 untuk IP-10 dan IL-13; dan SHS terpapar:P<0,05
untuk IP-10 dan
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 8 dari 12

P<0,01 untuk IL-13) (Gambar3). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk
IL-1RA, IL-10, dan IFN-γ. Produksi sitokin IL-2 dan IL-17 yang rendah diamati (data tidak
ditampilkan).

Gambar 3. Respon sitokin spesifik terhadapM.tuberkulosismengenai kebiasaan merokok.Tingkat

sitokin GM-CSF, IFN-γ, IL-2, IL-5, IL-10, IL-13, IL-22, IL-17, TNF-α, IL-1RA dan IP-10 (pg/mL) dianalisis dalam
subkelompok kontrol yang tidak terinfeksi (tidak terpaparN=10 dan SHN=7) dan individu LTBI (tidak
terpajanN=5 dan SHN=9). Nilai yang diperoleh dari tabung kontrol negatif dikurangi dari tabung khusus
antigen. Batang menggambarkan median dengan rentang interkuartil. Perbedaan antara kondisi
dihitung menggunakan uji Mann-Whitney U dua sisi. Hanya perbedaan signifikan antara perbandingan
yang ditunjukkan dalam grafik. *P<0,05; Dan **P<0,01.

Tidak ada pengurangan dalam produksi IFN-γ yang dikaitkan dengan paparan SHS menggunakan
uji multipleks berbasis manik. Hasil ini sesuai dengan yang diperoleh oleh IGRA (QFN-G-IT dan T-
SPOT.TB). Dalam hal ini, tidak ada perbedaan signifikan yang diperoleh pada IFN-γ yang dirilis pada QFN-
G-IT atau SFC (respons RD1 keseluruhan) yang dihitung dalam T-SPOT.TB antara individu yang tidak
terpapar dan individu yang terpapar SHS dengan LTBI [median dan IQR untuk IFN -γ dirilis dalam QFN-G-
IT (IU/mL): 2.29 (0.96–14.58) untuk tidak terpapar dan 3.55 (1.02–9.57) untuk SHS; untuk SFC di T-SPOT.TB:
46.00 (20.00–94.00) untuk tidak terpapar dan 42.50 (21.00–82.50) untuk SHS].

4. Diskusi
Tembakau mempengaruhi kesehatan paru-paru, menyebabkan dampak negatif pada
perkembangan penyakit seperti kanker, penyakit paru kronis, atau penyakit menular seperti TBC.
Selain itu, tidak ada konsensus tentang apakah paparan SHS mempengaruhi kerentanan TB. Di
sini, kami menyelidiki pengaruh asap tembakau langsung dan paparan SHS sebagai faktor risiko
TB pada anak. Selain itu, penelitian ini menilai respon imun pasien melalui IGRA dan mengukur
beberapa sitokin yang terlibat dalam respon terhadap basil. Hasil kami menunjukkan bahwa
terpapar SHS dan/atau perokok merupakan salah satu faktor risiko utama yang terkait dengan
LTBI dan TB aktif. Menariknya, anak-anak dengan penyakit TB aktif yang merupakan perokok atau
terpapar SHS memiliki jumlah IGRA negatif palsu yang lebih tinggi, yang menunjukkan bahwa
tembakau dapat mengubahM.tuberkulosisdimediasi respon imun mendukung perkembangan
penyakit. Akhirnya, sitokin seperti IL-22, GM-CSF, IL-5, TNF-α, IP-10, dan IL-13 kurang disekresikan
pada anak-anak yang terpapar SHS dengan LTBI.
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 9 dari 12

Dalam studi sebelumnya dari grup yang diterbitkan pada tahun 2017 [6], kami menilai pengaruh
asap tembakau pada gejala TB, konversi kultur, dan respon imun. Hasil dari penyelidikan ini
membuktikan bahwa (i) merokok pada orang dewasa merupakan faktor risiko LTBI, (ii) pasien dewasa TB
aktif yang merokok memiliki tingkat IGRA negatif palsu yang tinggi, dan (iii) respons imun IFN-γ yang
diukur dengan IGRA. menurun pada perokok. Respons yang melemah terhadap bakteri ini juga dikaitkan
dengan peningkatan paket-tahun. Melanjutkan garis penelitian ini, penelitian ini memberikan langkah
menuju pemahaman yang lebih baik tentang dampak asap tembakau, menyelidiki pengaruh SHS pada
616 anak dari studi pelacakan kontak TB. Menariknya, kami menemukan bahwa SHS juga terkait dengan
LTBI dan TB aktif pada anak usia <5 dan antara 5-14 tahun. Meskipun hubungan SHS dengan TB aktif
telah disarankan oleh orang lain, penyelidikan lebih lanjut ke arah ini diperlukan. Satu studi, yang
mengikuti lebih dari 15.000 wanita yang tidak pernah merokok, menemukan bahwa wanita dengan TB
aktif lebih mungkin terkena SHS dibandingkan wanita tanpa penyakit tersebut.20]. Selain itu, meta-
analisis yang dilakukan oleh Patra J. et al. [21] menyimpulkan bahwa anak-anak yang terpajan SHS
memiliki peningkatan risiko 3 kali lipat untuk memiliki TB aktif; risiko ini lebih tinggi pada anak-anak
dibandingkan pada orang dewasa. Ke arah ini, penelitian lain yang dilakukan oleh Adetifa I. et al. [22]
menemukan peningkatan risiko infeksi pada anak-anak yang terpajan dekat dengan kasus indeks
merokok TB jika dibandingkan dengan kasus yang tidak merokok. Akhirnya, sebuah studi baru-baru ini
juga menunjukkan pada 9810 anak sekolah di Mongolia bahwa kepositifan QFN dikaitkan dengan
paparan asap tembakau lingkungan [23]. Hasil kami mengkonfirmasi bahwa kontak dengan kasus indeks
merokok merupakan faktor risiko penting untuk memiliki IGRA positif. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta
bahwa penggunaan tembakau dapat meningkatkan risiko penularan penyakit karena beberapa alasan
seperti (i) batuk yang meningkat, (ii) penyakit yang lebih parah, dan (iii) batuk kronis yang menyebabkan
penularan penyakit dalam waktu lama. . Secara keseluruhan penting untuk dicatat bahwa pekerjaan kami
mengamati hubungan yang jelas antara paparan SHS dan risiko LTBI atau TB aktif pada anak-anak,
dengan hasil yang sejalan dengan yang diamati pada penelitian sebelumnya. Menariknya, temuan kami
juga menyatakan bahwa risiko ini terkait dengan peningkatan paparan SHS selama bertahun-tahun.

Sensitivitas IGRA dikompromikan ketika dilakukan pada TB aktif, namun ditunjukkan di sini bahwa
sensitivitas ini bahkan lebih rendah karena paparan asap tembakau. Temuan ini sesuai dengan penelitian
kami sebelumnya pada orang dewasa yang merokok [6]. Kami juga menemukan bahwa anak-anak yang
terpapar SHS atau perokok langsung memiliki kemungkinan lebih besar untuk memiliki IGRA negatif
dengan adanya penyakit tersebut. Oleh karena itu, hasil IGRA dapat diinterpretasikan secara hati-hati
pada individu yang terpapar asap rokok, terutama pada anak-anak. Secara keseluruhan, sebagai
konsekuensi dari kinerja pengujian yang dikompromikan ini, akan menarik juga untuk berspekulasi
tentang memodifikasi ambang batas IGRA ketika dilakukan pada perokok atau individu yang terpapar
SHS, seperti yang telah disarankan dalam skenario lain seperti individu yang mengalami imunosupresi.24
].
Beberapa penelitian in vitro menunjukkan bahwa asap rokok atau uap rokok elektrik dapat
mengurangi spesifikM.tuberkulosissitokin seperti TNF-α [12,13,25]; namun, pengaruh paparan SHS
pada respon imun masih kurang dipahami. Di sini kami menemukan bahwa anak-anak LTBI yang
terpapar SHS mengeluarkan lebih sedikit sitokin IL-22, GM-CSF, IL-5, TNF-α, IP-10, dan IL-13.
Penting untuk menunjukkan bahwa sitokin ini memiliki peran penting dalam infeksi mikobakteri,
dan pengurangannya mungkin menunjukkan sistem kekebalan yang melemah. Sementara peran
TNF-α sebagai efektor sitokin Th1, dan IP-10 sebagai kemokin yang terlibat dalam perdagangan sel
monosit dan sel Th1 ke dalam fokus inflamasi telah diketahui dengan baik pada TB.26–28]; sitokin
lain seperti IL-22, GM-CSF, IL-5, dan IL-13 kurang dipelajari. IL-22 diproduksi oleh sel imun adaptif
termasuk limfosit Th1 dan Th17. Beberapa investigasi menunjukkan peran protektif IL-22 pada
infeksi pernapasan, namun hubungannya dengan TB masih belum sepenuhnya dipahami.29]. GM-
CSF sangat penting untuk membatasi pertumbuhan bakteri dalam model eksperimental [30]. IL-5
dan IL-13 adalah sitokin terkait Th2. Keduanya ditemukan diM.tuberkulosis-anak yang terinfeksi
pada tingkat yang lebih tinggi daripada yang tidak terinfeksi, memiliki peran modulasi
M.tuberkulosis-tanggapan sel-T spesifik [31,32]. Secara keseluruhan, data ini dapat menunjukkan
hal yang spesifikM.tuberkulosisImunologi inang Th1/Th2/Th17
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 10 dari 12

mungkin diubah oleh paparan SHS. Keseimbangan antara respons spesifik ini sangat penting untuk
mencapai pengendalian penyakit yang efektif, merangsang dan memodulasi peradangan, serta
meningkatkan pembentukan granuloma.16].
Terlepas dari temuan ini, keterbatasan harus diatasi. Pertama, paparan SHS dapat
berhubungan dengan faktor risiko lain seperti penggunaan bahan bakar biomassa, tingkat
kontak dengan kasus TB aktif, faktor genetik, infeksi lain, dan kerugian sosial ekonomi yang
juga dapat berdampak pada penyakit atau gangguan respons imun sitokin. Akhirnya, dalam
penelitian kami, paparan SHS dinilai pada tahun sebelum pemeriksaan kontak anak.
Meskipun data yang diperoleh di sini kuat, hasil kemungkinan dapat dipengaruhi oleh
paparan SHS tahun-tahun sebelumnya sebelum kontak anak dengan kasus indeks.
Temuan dalam penelitian ini dapat menyiratkan pertimbangan kesehatan masyarakat yang penting,
terutama pada anak-anak yang terpapar SHS di rumah atau negara dengan larangan merokok yang buruk dan
kejadian TB yang tinggi. Selain itu, penelitian di masa depan tentang hubungan paparan asap rokok atau uap
rokok elektrik dengan penyakit paru-paru juga harus dilakukan. Singkatnya, penelitian kami memiliki nilai
tambah untuk penelitian tentang paparan SHS dan hubungannya dengan LTBI dan risiko TB aktif pada anak-
anak. Intervensi harus dilakukan untuk mempromosikan penghentian merokok atau menghilangkan kebiasaan
merokok di dalam ruangan, dan sebagai konsekuensinya mengurangi LTBI atau penularan penyakit pada anak-
anak yang terpapar asap tembakau.

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, NA, IL dan JD; metodologi, NA, IL, RV-H., PR-F., BM-M., PC-d.-B.,
PG, J.-PM, CAJ-R. dan JD; analisis formal, NA, IL dan JD; penyelidikan,
RV-H., PR-F., BM-M., PC-d.-B., M.A.J.-F., AS-A., CM, MLdS-G. dan IL; kurasi data, NA,
IL dan JD; tulisan—persiapan draf asli, NA, IL dan JD; menulis—ulasan & penyuntingan, NA,
IL, RV-H., PR-F., BM-M., PC-d.-B., M.A.J.-F., AS-A., CM, MLdS-G., PG, J.-PM, CAJ-R. Dan
JD; visualisasi, IL dan JD; administrasi proyek, NA, IL dan JD; dan akuisisi pendanaan,
NA dan JD Semua penulis menyetujui manuskrip akhir seperti yang diserahkan dan setuju untuk bertanggung jawab
atas semua aspek pekerjaan. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:Penelitian ini didukung oleh: (i) hibah dari Instituto de Salud Carlos III (PI 13/01546,
PI16/01912, dan PI18/00411), terintegrasi dalam Plan Nacional I+D+I dan didanai bersama oleh
Subdirektori ISCIIIHain General de EvaluaciHain dan Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) dan
Program CERCA/Generalitat de Catalunya; dan (ii) hibah dari Sociedad Española de NeumologSayaay
CirugSayasebuah TorAcica (SEPAR; Barcelona, Spanyol) (Panggilan Program Riset Terpadu Merokok).

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:Studi ini dilakukan sesuai dengan pedoman

Deklarasi Helsinki dan disetujui oleh Institutional Review Board (atau Komite Etika) dari Institut
d'InvestigaciHaien AtenciHaiFormalAria (IDIAP) Jordi Gol (kode protokol P13/46 dan tanggal 26 Juni
2013).

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:Informed consent diperoleh dari orang tua atau wali sah dari semua
anak yang terlibat dalam penelitian ini.

Pernyataan Ketersediaan Data:Data berisi informasi pasien yang berpotensi mengidentifikasi/sensitif

dan membagikan data secara publik akan melanggar kerahasiaan pasien. Namun, kutipan data akan
tersedia atas permintaan Komite Etika Penelitian Institut d'InvestigaciHaien AtenciHai FormalAria (IDIAP)
Jordi Gol di Barcelona (email kontak: pmoreno@idiapjgol.org ), yang akan memastikan bahwa data yang
dibagikan sesuai dengan persetujuan pasien.

Ucapan terima kasih:PII Merokok Kelompok Kerja SEPAR: Granda JI (Hospital Universitario 12 de Octubre,
Madrid, Spanyol), Lorza JJ (Complejo Hospitalario de Navarra, Spanyol), Ramos A. (Hospital de AlarcHain, Madrid,
Spanyol), Riesco JM (Complejo Hospitalario de CAceres, Spanyol), Ruiz-Manzano J (Rumah Sakit Universitari
Jerman Trias i Pujol. Badalona. Spanyol), Signes-Costa J. (Rumah Sakit ClSayanico de Valencia, Valencia, Spanyol)
dan Soteras J. (Serveis ClSayanics, Unitat ClSayanica de Tractament Directament Observat de la Tuberculosi,
Barcelona. Spanyol).

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 11 dari 12

Referensi
1. Organisasi Kesehatan Dunia; Persatuan Internasional Melawan Tuberkulosis dan Penyakit Paru-Paru.Monograf WHO/The Union tentang Tuberkulosis dan
Pengendalian Tembakau: Menggabungkan Upaya untuk Mengendalikan Dua Epidemi Global Terkait; WHO: Jenewa, Swiss, 2007.
2. Organisasi Kesehatan Dunia.Laporan Tuberkulosis Global; Organisasi Kesehatan Dunia: Jenewa, Swiss, 2021; ISBN 978-92-4-003702-1.
(versi elektronik).
3. Organisasi Kesehatan Dunia.Laporan WHO tentang Epidemi Tembakau Global; Organisasi Kesehatan Dunia: Jenewa, Swiss, 2019; ISBN
978-92-4-151620-4.
4. Kolaborator Faktor Risiko GBD 2017. Penilaian risiko komparatif global, regional, dan nasional dari 84 risiko perilaku, lingkungan
dan pekerjaan, dan metabolisme atau kelompok risiko untuk 195 negara dan wilayah, 1990–2017: Analisis sistematis untuk
Studi Beban Penyakit Global.Lanset2018,392, 1923–1994.
5. Velasco-Arnaiz, E.; Soriano-Arandes, A.; Latorre, saya.; Altet, N.; Dominguez, J.; Fortuny, C.; Monsonis, M.; Tebruegge, M.; Noguera-
Julian, A. Performa Tes Kulit Tuberkulin dan Tes Pelepasan Interferon-gamma pada Anak di Bawah 5 Tahun. Pediatr. Menulari.
Dis. J.2018,37, 1235–1241. [CrossRef] [PubMed]
6. Altet, N.; Latorre, saya.; Jimenez-Fuentes, MA; Maldonado, J.; Molina, I.; Gonzalez-Diaz, Y.; Mila, C.; Garcia-Garcia, E.; Muriel, B.; Villar-
Hernandez, R.; et al. Penilaian pengaruh asap tembakau langsung terhadap infeksi dan penatalaksanaan TB aktif.PLo SATU 2017,12,
e0182998. [CrossRef] [PubMed]
7. Lin, HH; Ezzati, M.; Murray, M. Asap tembakau, polusi udara dalam ruangan dan tuberkulosis: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS
Med.2007,4, e20. [CrossRef] [PubMed]
8. Padrao, E.; Oliveira, O.; Felgueiras, O.; Gaio, AR; Duarte, R. Tuberkulosis dan tembakau: Apakah ada hubungan epidemiologi? eur.
Bernafas. J.2018,51, 1702121. [CrossRef] [PubMed]
9. Jayes, L.; Haslam, PL; Terima kasih, CG; Powell, P.; Britton, J.; Vardavas, C.; Jimenez-Ruiz, C.; Leonardi-Bee, J.; Komite Pengendalian
Tembakau dari Masyarakat Pernafasan Eropa. SmokeHaz: Tinjauan sistematis dan meta-analisis efek merokok pada kesehatan
pernapasan.Dada2016,150, 164–179. [CrossRef]
10.Strzelak, A.; Ratajczak, A.; Adamiec, A.; Feleszko, W. Asap Tembakau Menginduksi dan Mengubah Respons Kekebalan Tubuh di Paru-paru yang
Memicu Peradangan, Alergi, Asma, dan Penyakit Paru-paru Lainnya: Tinjauan Mekanistik.Int. J.Lingkungan. Res. Kesehatan masyarakat 2018,15
, 1033. [CrossRef] [PubMed]
11. Elisia, I.; Lam, V.; Cho, B.; Hay, M.; Li, SAYA; Yeung, M.; Bu, L.; Jia, W.; Norton, N.; Lam, S.; et al. Efek merokok pada peradangan kronis,
fungsi kekebalan tubuh dan komposisi sel darah.Sains. Reputasi.2020,10, 19480. [CrossRef] [PubMed]
12. O'Leary, SM; Coleman, MM; Kunyah, WM; Morrow, C.; McLaughlin, AM; Gleeson, LE; O'Sullivan, MP; Keane, J. Merokok merusak
kekebalan paru-paru manusia terhadap Mycobacterium tuberculosis.Saya. J. Respir. Kritik. Perawatan Medis.2014,190, 1430–1436. [
CrossRef] [PubMed]
13. van Zyl-Smit, RN; Binder, A.; Meldau, R.; Semple, PL; Evans, A.; Smith, P.; Bateman, ED; Dheda, K. Asap rokok merusak respons
sitokin dan penahanan BCG dalam makrofag alveolar.Dada2014,69, 363–370. [CrossRef] [PubMed]
14. Hagiwara, E.; Takahashi, KI; Okubo, T.; Ohno, S.; Ueda, A.; Aoki, A.; Odagiri, S.; Ishigatsubo, Y. Merokok sigaret menghabiskan sel-sel yang secara
spontan mengeluarkan sitokin Th(1) di jalan napas manusia.Sitokin2001,14, 121–126. [CrossRef] [PubMed]
15. Aabye, MG; Hermansen, TS; Ruhwald, M.; Praygod, G.; Faurholt-Jepsen, D.; Yeremia, K.; Faurholt-Jepsen, M.; Kisaran, N.; Friis, H.;
Changalucha, J.; et al. Efek negatif merokok pada kinerja tes tabung emas QuantiFERON TB.
Infeksi BMC. Dis.2012,12, 379. [CrossRef]
16. Bai, X.; Aerts, SL; Verma, D.; Ordway, DJ; Chan, ED Bukti epidemiologis dan mekanisme potensial dimana perokok pasif
menyebabkan predisposisi tuberkulosis laten dan aktif.Jaringan kekebalan2018,18, e22. [CrossRef] [PubMed]
17. Ruiz-Manzano, J.; Blanquer, R.; Calpe, JL; Caminero, JA; Cayla, J.; Dominguez, JA; Garcia, JM; Vidal, R. Diagnosis dan pengobatan
tuberkulosis.Lengkungan. Bronkoneumol.2008,44, 551–566. [CrossRef] [PubMed]
18. Gonzalez-Martin, J.; Garcia-Garcia, JM; Anibarro, L.; Vidal, R.; Esteban, J.; Blanquer, R.; Moreno, S.; Ruiz-Manzano, J. Konsensus dokumen
diagnosis, pengobatan dan pencegahan tuberkulosis.Lengkungan. Bronkoneumol.2010,46, 255–274. [CrossRef] [PubMed]
19. Manejo DiagnHaistico y Tratamiento del Tabaquismo en la PrActica ClSayanica Diaria.Manual SEPAR de Procedimientos 2015, KoordinasiHain: Eva
Belén de Higes MartSayanez y Lidia Perera LHaipez; Respira-FundaciHain Española del PulmHain-Separ: Barcelona, Spanyol, 2015; ISBN
84-7989-152-1.
20. Leung, CC; Lam, TH; Ho, KS; Ya, WW; Tam, CM; Chan, WM; Hukum, WS; Chan, CK; Chang, KC; Au, KF Perokok pasif dan
tuberkulosis.Lengkungan. Magang. Kedokteran2010,170, 287–292. [CrossRef]
21. Patra, J.; Bhatia, M.; Suraweera, W.; Morris, SK; Patra, C.; Gupta, PC; Jha, P. Paparan asap rokok dan risiko TBC pada anak-anak
dan orang dewasa: Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari 18 studi observasional.PLoS Med.2015,12, e1001835. [CrossRef]

22. Adetifa, IMO; Kendall, L.; Donkor, S.; Lugos, MD; Hammond, AS; Owiafe, PK; Ota, MOC; Brookes, kanan; Hill, PC Infeksi Mycobacterium
tuberculosis pada kontak masa kanak-kanak yang dekat dengan orang dewasa dengan tuberkulosis paru meningkat akibat paparan tembakau
secara langsung.Saya. J. Trop. Kedokteran Hyg.2017,97, 429–432. [CrossRef]
23. Ganmaa, D.; Khudyakov, P.; Buyanjargal, U.; Jargalsaikhan, B.; Baigal, D.; Munkhjargal, O.; Yansan, N.; Bolormaa, S.; Lkhagvasuren, E.;
Sempos, CT; et al. Prevalensi dan Penentu Infeksi Tuberkulosis yang Didiagnosis QuantiFERON pada 9810 Anak Sekolah Mongolia.
Klinik. Menulari. Dis.2019,69, 813–819. [CrossRef]
J.Clin. Kedokteran2022,11, 2000 12 dari 12

24. Dominguez, J.; Latorre, saya.; Altet, N.; Mateo, L.; De Souza-Galvao, M.; Ruiz-Manzano, J.; Ausina, V. IFN-gamma-release assays untuk
mendiagnosis infeksi TB pada individu dengan gangguan kekebalan.Pakar Pdt. Respir. Kedokteran2009,3, 309–327. [CrossRef] [PubMed]
25. Gomez, AC; Rodriguez-Fernandez, P.; Villar-Hernandez, R.; Gibert, I.; Muriel-Moreno, B.; Lacoma, A.; Prat-Aymerich, C.;
Dominguez, J. E-rokok: Efek pada fagositosis dan respons sitokin terhadap Mycobacterium tuberculosis.PLo SATU2020, 15,
e0228919. [CrossRef] [PubMed]
26. Ruhwald, M.; Bodmer, T.; Maier, C.; Jepsen, M.; Haaland, MB; Eugen-Olsen, J.; Ravn, P. Mengevaluasi potensi IP-10 dan MCP-2
sebagai biomarker untuk diagnosis tuberkulosis.eur. Bernafas. J.2008,32, 1607–1615. [CrossRef]
27. Harari, A.; Rozot, V.; Enders, FB; Perreau, M.; Stalder, JM; Nicod, LP; Cavassini, M.; Calandra, T.; Blanchet, CL; Jaton, K.; et al. Respons sel T
CD4+ TNF-alpha+ spesifik Mycobacterium tuberculosis yang dominan membedakan antara infeksi laten dan penyakit aktif.Nat.
Kedokteran2011,17, 372–376. [CrossRef] [PubMed]
28. Latorre, I.; Fernandez-Sanmartin, MA; Muriel-Moreno, B.; Villar-Hernandez, R.; Vila, S.; Souza-Galvao, ML; Stojanovic, Z.; Jimenez-
Fuentes, MA; Centeno, C.; Ruiz-Manzano, J.; et al. Kajian penanda CD27 dan CCR4 pada sel T CD4 (+) spesifik sebagai alat imun
untuk penatalaksanaan tuberkulosis aktif dan laten.Depan. Imunol.2019,9, 3094. [CrossRef] [PubMed]
29. Ronacher, K.; Sinha, R.; Cestari, M. IL-22: Pemain yang diremehkan dalam resistensi alami terhadap tuberkulosis?Depan. Imunol.2018,9, 2209. [
CrossRef] [PubMed]
30. Robinson, produksi sel T RT dari GM-CSF melindungi inang selama percobaan tuberkulosis.mBio2017,8, e02087-17. [CrossRef] [
PubMed]
31. Domingo-Gonzalez, R.; Pangeran, O.; Cooper, A.; Khader, SA Sitokin dan kemokin pada infeksi Mycobacterium tuberculosis.
Mikrobiol. Spektr.2016, 4. [CrossRef] [PubMed]
32.Averbakh, MM; Ergeshow, A. Interaksi antara Mycobacterium tuberculosis dan inang manusia: Peran sitokin dalam patogenesis dan
pemantauan pengobatan. Di dalamTBC; Jean-Marie, NK, Ed.; IntechOpen: London, Inggris, 2018.