Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Perspektif

pubs.acs.org/jmc

Obat Makrosiklik dan Kandidat Klinis: Apa yang Dapat

Dipelajari Ahli Kimia Obat dari Sifatnya?
Fabrizio Giordanetto*,†dan Jan Kihlberg*,‡
Area Penelitian Gangguan Kardiovaskular dan Metabolik, R&D AstraZeneca Mol̈ndal, SE-431 83 Mol̈ndal, Swedia

*Sinformasi pendukung

ABSTRAK:Macrocycles ideal dalam upaya untuk mengatasi target yang "sulit", tetapi pemahaman
kita tentang apa yang membuatnya dapat ditembus sel dan tersedia secara hayati secara oral
terbatas. Analisis sekitar 100 obat makrosiklik dan kandidat klinis mengungkapkan bahwa
Lihat https://pubs.acs.org/sharingguidelines untuk opsi tentang cara membagikan artikel yang dipublikasikan secara sah.

makrosiklik sebagian besar digunakan untuk penyakit menular dan onkologi dan sebagian besar
termasuk dalam kelas makrolida atau peptida siklik. Angka yang signifikan (N =34) dari siklus
makro ini diberikan secara oral, mengungkapkan bahwa bioavailabilitas oral dapat diperoleh pada
berat molekul hingga dan di atas 1 kDa dan luas permukaan polar berkisar 250 Å2. Selain itu,
wawasan dari kelompok makrosiklus oral “desain de novo” dalam studi klinis dan pemahaman
Diunduh melalui TUFTS UNIV pada 1 Juli 2018 pukul 11:32:37 (UTC).

tentang bagaimana siklosporin A dan model heksapeptida siklik melintasi membran sel dapat
membuka peluang yang lebih luas dalam penemuan obat. Namun, jumlah makrosiklus oral masih
rendah dan masih harus dilihat apakah mereka merupakan outlier atau apakah makrosiklus akan
membuka ruang obat oral yang baru.

1. PERKENALAN Sejumlah besar obat makrosiklik saat ini beredar di pasaran,

terutama yang berasal dari produk alami dengan struktur kompleks.
Telah terbukti sangat sulit untuk mengembangkan probe molekul
Kekhawatiran bahwa traktabilitas sintetik akan membatasi peluang
kecil dan obat-obatan terhadap target dengan situs pengikatan
optimalisasi timbal dan meningkatkan biaya untuk peningkatan
yang diperluas, yaitu reseptor berpasangan protein G kelas B
adalah alasan mengapa industri farmasi berhati-hati dalam
(GPCR), interaksi protein-protein, dan beberapa enzim.1Saat ini
mengembangkan obat makrosiklik. Kekhawatiran ini telah
"biologis" merupakan pendekatan yang paling umum untuk
mengakibatkan macrocycles dikeluarkan dari sebagian besar koleksi
modulasi target ini, dengan keterbatasan seperti biaya tinggi,
penyaringan akademik dan industri; misalnya, koleksi penyaringan
kepatuhan pasien yang berkurang, kurangnya penetrasi seluler, dan
throughput tinggi (HTS) AstraZeneca berisi <1000 siklus makro.
bioavailabilitas oral yang rendah. Salah satu alasan untuk kesulitan
Namun, kemajuan yang signifikan baru-baru ini dibuat yang telah
ini bisa jadi karena molekul kecil mengenai dan mengarah yang
meningkatkan traktabilitas sintetik macrocycles.9−12Kekhawatiran
sesuai dengan aturan lima Lipinski telah dicari untuk meningkatkan
lain dan berpotensi lebih serius adalah bahwa pemahaman kita
kemungkinan memperoleh sifat fisikokimia dan farmakokinetik
tentang penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan
yang menguntungkan.2dan untuk mengurangi risiko toksisitas
toksisitas makrosiklus (ADMET) sangat buruk dan membatasi upaya
terkait senyawa.3,4Namun, dengan melangkah sedikit di luar aturan
lima ruang kimia, keanekaragaman senyawa dan peluang untuk penemuan obat. KTT baru-baru ini menyoroti kebutuhan untuk

mengembangkan probe dan obat-obatan terhadap target yang
“sulit” dapat ditingkatkan.
Macrocycles memiliki beberapa fitur yang membuatnya menarik
dalam upaya mengatasi target “sulit” dengan situs pengikatan yang
diperluas.5,6Karena ukuran dan kompleksitasnya, mereka dapat
melibatkan target melalui interaksi pengikatan yang banyak dan
terdistribusi secara spasial, sehingga meningkatkan afinitas dan
selektivitas pengikatan. Selain itu, siklisasi memberikan tingkat
preorganisasi struktural yang dapat mengurangi biaya entropi
pengikatan reseptor dibandingkan dengan analog linier.5,7Namun,
harus ditunjukkan bahwa siklus makro tidak sepenuhnya kaku.
Sebaliknya mereka mungkin menawarkan kompromi yang sesuai
antara preorganisasi dan fleksibilitas yang cukup yang dapat
memfasilitasi interaksi dengan target protein dinamis. Selain itu
beberapa laporan menunjukkan bahwa siklisasi memiliki dampak
yang menguntungkan pada sifat penting lainnya yang diperlukan
untuk obat, seperti permeabilitas membran,8stabilitas metabolik,
dan farmakokinetik keseluruhan.5,6
menghasilkan wawasan yang jauh lebih baik tentang fitur apa yang
memberikan permeabilitas sel, termasuk permeabilitas pasif, serta
pengambilan dan pengambilan yang dimediasi transporter melalui
endositosis ke siklus makro.13Peningkatan pemahaman
bioavailabilitas oral, distribusi jaringan dan organel, dan faktor yang
mengatur stabilitas metabolisme, ekskresi, dan toksisitas juga
diperlukan. Akhirnya, pengetahuan yang lebih rinci tentang
bagaimana macrocycle melibatkan target mereka juga harus dicari.
Penelitian farmasi telah berjuang dengan penurunan efisiensi
selama beberapa dekade,14dan telah diperdebatkan bahwa
meningkatkan pemilihan target biologis yang mempengaruhi
penyakit adalah satu-satunya faktor terpenting untuk
menghasilkan obat-obatan inovatif.15Konsekuensi dari alasan ini
adalah meningkatnya minat untuk peluang memodulasi target
prioritas tinggi dengan kelas majemuk selain tradisional
Diterima: 14 Juni 2013
Diterbitkan: 28 Agustus 2013

© 2013 Masyarakat Kimia Amerika 278 dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
Gambar 1.Distribusi oral (bilah hijau,N =19) dan parenteral (batang merah,N =49) obat makrosiklik di berbagai indikasi terapeutik (a) dan kelas
kimia (b).
obat molekul kecil organik, seperti macrocycles.5,6,13Belajar dari
sifat-sifat obat makrosiklik yang sudah diluncurkan, atau dalam
pengembangan klinis, merupakan langkah penting dalam
upaya memanfaatkan peluang makrosiklik di masa depan. Oleh
karena itu, kami telah meninjau obat makrosiklik mana yang
dipasarkan untuk penggunaan manusia, untuk indikasi apa
obat tersebut didaftarkan, dan dari kelas kimia mana asalnya.
Kami juga telah menyelidiki siklus makro dalam pengembangan
klinis dengan cara yang sama. Penekanan khusus diberikan
pada rute pemberian obat makrosiklik dan kandidat klinis dan
pada analisis sifat mana yang memungkinkan pemberian oral
pada kelas kimia utama.
2. GENERASI SET DATA OBAT MAKROSIKLIK
Berbagai sumber informasi terstruktur tentang obat-obatan yang
dipasarkan tersedia saat ini yang menyediakan platform ideal untuk
analisis data, misalnya, DrugBank,16integritas Thomson Reuters,17
dan database hubungan struktur-aktivitas online GVK BIO (GOS-
TAR).18Dalam penelitian ini kami menambang GOSTAR, yang
menyediakan data yang dikumpulkan dan dikuratori dari literatur
tentang obat-obatan yang dipasarkan dan senyawa penelitian. Obat
makrosiklik (ukuran makrosiklus,≥12 atom) yang dipasarkan hari ini
untuk digunakan manusia dan data terkait yang terdiri dari
informasi kimia, farmakokinetik, farmakologi, dan hasil dari
pengembangan klinis diekstraksi. Biologis dan protein, yang
didefinisikan sebagai polipeptida dengan >30 asam amino, serta
agen kontras dan obat hewan dikeluarkan dari analisis lebih lanjut.
Kurasi ini menghasilkan kumpulan data yang terdiri dari 68 obat
makrosiklik, yang selanjutnya dianotasi dengan deskriptor
molekuler in silico.19dan informasi yang diperoleh dari literatur
tentang rute administrasi mereka,20bioavailabilitas, dan dosis pada
manusia (lihat Tabel S1 di Informasi Pendukung untuk struktur,
indikasi, sifat fisik kimia, dll.). Satu set data dari 35 siklus makro yang
saat ini dalam pengembangan klinis diperoleh dengan cara yang
analog dengan menambang Adis R&D Insight21dan literatur, diikuti
dengan kurasi dan anotasi seperti untuk kumpulan obat yang
dipasarkan (lihat Tabel S2 dalam Informasi Pendukung untuk
struktur, indikasi, sifat fisik kimia, dll.). Selain itu, senyawa yang
strukturnya tidak tersedia dikeluarkan dari kumpulan data terakhir.
Melalui upaya ini kami telah berusaha untuk membuat dua set data
macrocycles selengkap dan seakurat mungkin. Karena informasi
tentang obat yang diluncurkan sudah tersedia, kami berasumsi
bahwa kumpulan data obat makrosiklik yang dipasarkan pada
dasarnya sudah lengkap. Sebaliknya, kumpulan data makrosiklus
secara klinis
279
Perspektif
pengembangan kemungkinan besar kurang lengkap karena
beberapa perusahaan tidak mengungkapkan struktur, khususnya
untuk senyawa pada fase I tetapi juga pada studi fase II.
3. KLASIFIKASI DAN SIFAT OBAT MAKROSIKLIK
YANG DIPASARKAN
3.1. Ciri Umum Obat Makrosiklik. Pemeriksaan terhadap 68 obat
makrosiklik di pasaran mengungkapkan bahwa setengah dari obat
tersebut digunakan untuk mengobati infeksi (Gambar 1a). Sebagian
besar digunakan untuk infeksi yang berasal dari bakteri, dan
beberapa untuk parasit atau jamur. Onkologi adalah bidang
terapeutik terbesar kedua, dengan satu dari tujuh siklus makro
diterapkan untuk pengobatan berbagai jenis kanker. Beberapa obat
makrosiklik digunakan untuk mengelola penyakit kardiovaskular
(gagal jantung, trombosis, sindrom koroner akut, dan hipertensi),
serta dalam ginekologi (kesuburan, induksi atau penghambatan
persalinan) dan imunologi (imunosupresi untuk mencegah
penolakan transplantasi). Sisa dari obat makrosiklik telah ditemukan
digunakan dalam indikasi mulai dari anestesi hingga nyeri.
Sebagian besar obat makrosiklik didistribusikan hampir sama
antara hanya dua kelas kimia: peptida siklik dan makrolida (Gambar
1b). Peptida siklik diberikan secara parenteral, dengan pengecualian
siklosporin A. Kelas makrolida, bagaimanapun, mengandung 15
obat makrosiklik yang memungkinkan pemberian oral serta
tambahan sembilan makrolida yang diberikan secara parenteral.
Dari makrosiklus yang tersisa, beberapa termasuk dalam kelas
ansamisin dan porfirin, sedangkan kelas alkaloid, bicyclam,
siklodekstrin, dan epotillon masing-masing memiliki satu anggota
obat makrosiklik. Tiga dari empat ansamycin terdaftar diberikan
secara oral kepada pasien, sedangkan macrocycles dari lima kelas
minor yang tersisa semuanya adalah parenteral. Dengan demikian,
macrocycles oral sebagian besar berasal dari kelas macrolide,
dengan beberapa menjadi ansamycins dan satu peptida siklik.
Sebaliknya, macrocycles parenteral menjangkau ruang kimia yang
jauh lebih luas. Menariknya obat makrosiklik oral melayani hanya
dua indikasi, infeksi dan imunologi, sedangkan makrosiklik
parenteral menemukan aplikasi dalam rentang yang lebih luas dari
area terapeutik. Tinjauan lengkap tentang distribusi obat
makrosiklik yang dipasarkan lintas indikasi dan kelas kimia diberikan
dalam Informasi Pendukung (Tabel S1).
Seperti disebutkan di atas, hanya 19 dari 68 obat makrosiklik
yang diberikan secara oral, dan 15 di antaranya termasuk kelas
makrolida (Gambar 1b, batang hijau). Seperti yang diharapkan,
perbandingan sifat kimia fisik yang dihitung dari siklus makro
parenteral dan oral dengan obat molekul kecil oral memberikan
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat Perspektif

Tabel 1. Sifat Kimia Fisik yang DihitungAuntuk Obat Molekul Kecil Oral, Berbagai Kelas Obat Macrocycle Terdaftar, dan
Macrocycles dalam Pengembangan Klinis
rute dari
status kelas administrasi N HBDa,b PSAa,c cLogPiklan MWa,e
terdaftar molekul kecil lisan 1589 2 (2−2) 74 (71−76) 2.2 (2.1−2.4) 322 (317−328)
lisan, MW > 500 89 2 (2−3) 139 (127−152) 4.2 (3.7−4.9) 602 (582−624)
macrocycle lisan 18 4 (3−5) 212 (200−225) 4.4 (3.0−5.8) 852 (805−901)
parenteral 45 14 (11−17) 417 (347−488) 0,6 (−1,2−2,3) 1126 (996−1257)
peptida siklik lisan 1 5 290 14.4 1203
parenteral 26 19 (15−22) 529 (444−614) − 0,8 (−3,0−1,4) 1294 (1128−1461)
makrolida lisan 14 4 (3−4) 205 (194−215) 3.7 (2.7−4.6) 831 (798−864)
parenteral 9 6 (3−9) 240 (194−286) 2.1 (−1.2−5.5) 867 (771−963)

klinis macrocycle lisan 15 3 (2−4) 171 (130−214) 6.9 (5.3−8.5) 775 (634−916)
perkembangan
parenteral 20 8 (5−11) 270 (189−351) 2.4 (0.5−4.2) 908 (751−1065)
peptida siklik lisan 3 5 (4−6) 277 (227−327) 11.3 (6.3−16.2) 1162 (946−1379)
parenteral 8 15 (10−20) 450 (339−561) − 0,1 (−2,7−2,7) 1176 (936−1416)
makrolida lisan 2 3 (2−3) 203 (190−215) 5.2 (1.2−9.1) 911 (755−1067)
parenteral 3 3 (2−4) 173 (87−260) 4.8 (0.9−8.8) 733 (402−1064)
“dirancang de novo” lisan 9 2 (1−2) 121 (78−165) 5.7 (4.9−6.4) 598 (494−701)
parenteral 1 4 173 6.1 937
ANilai rata-rata (margin bawah dan atas interval kepercayaan 95%).BDonor ikatan hidrogen.CLuas permukaan kutub.DLog yang dihitungP.eBerat molekul.

penjelasan untuk rute administrasi (Tabel 1). Makrosiklus parenteral

sebagai kelas secara signifikan lebih polar daripada makrosiklus oral
atau obat molekul kecil. Dengan demikian, parenteral memiliki lebih
banyak donor ikatan hidrogen, dan akibatnya luas permukaan kutub
lebih besar, daripada dua kelas oral. Perhitungan lipofilisitas (cLogP)
juga secara signifikan lebih rendah untuk makrosiklus parenteral
daripada kedua kelas obat oral. Selain itu, berat molekul rata-rata
makrosiklus parenteral lebih tinggi daripada makrosiklus oral.
Membandingkan siklus makro oral dengan obat molekul kecil oral
mengungkapkan bahwa rata-rata berat molekul, cLogP, luas
permukaan polar, dan jumlah donor ikatan hidrogen.≥2 kali lebih
tinggi untuk siklus makro oral. Sejumlah kecil (N =89, 5,6%) obat
molekul kecil oral memiliki berat molekul >500 dan bukan
makrosiklik. Perbandingan subset ini dengan obat makrosiklik oral
mengungkapkan bahwa polaritasnya lebih rendah (donor ikatan Gambar 2.Distribusi oral (batang hijau) dan parenteral (batang merah,N =
hidrogen lebih sedikit dan luas permukaan polar lebih kecil) untuk 29) obat peptida makrosiklik di berbagai subkelas.
subset obat nonmakrosiklik dengan berat molekul >500, bahwa
lipofilisitasnya serupa, dan bahwa obat makrosiklik memiliki berat
pada rantai samping asam amino (misalnya, pasireotide) masing-masing
molekul yang lebih tinggi. Sebagai kesimpulan, pemberian
memiliki tiga anggota, sedangkan beberapa obat peptida siklik yang
macrocycles parenteral tampaknya didorong oleh jumlah donor
tersisa termasuk dalam enam subkelas yang berbeda. Semua obat
ikatan hidrogen yang lebih tinggi yang ditunjukkan oleh kelas ini
peptida makrosiklik kecuali siklosporin A, sebuah undekapeptida N-
daripada macrocycles dan obat molekul kecil yang diberikan secara
metilasi, diberikan melalui berbagai rute parenteral, sejalan dengan
oral. Menariknya, meskipun relatif sedikit obat makrosiklik oral yang pengamatan umum bahwa bioavailabilitas oral yang tidak mencukupi
ada, berat molekulnya memang jauh lebih tinggi daripada molekul merupakan batasan utama untuk terapi peptida. Pemeriksaan sifat kimia
kecil oral, serta subset obat nonmakrosiklik dengan berat molekul fisik dari rangkaian obat peptida siklik parenteral ini menunjukkan bahwa
>500 (Tabel 1). Kemungkinan besar, ketersediaan oral di antara obat mereka sangat polar dengan sejumlah besar donor ikatan hidrogen,
makrosiklik dan obat nonmakrosiklik dengan berat molekul >500 menghasilkan luas permukaan kutub yang besar, dan cLogP yang
difasilitasi oleh lipofilisitasnya yang relatif tinggi dibandingkan rendah (Tabel 1). Berat molekul rata-rata juga tinggi. Secara bersama-
dengan obat molekul kecil oral “rata-rata”. sama, sifat kimia fisik obat peptida siklik nonoral memberikan alasan
yang jelas mengapa pemberian parenteral diperlukan.
3.2. Sifat Obat Makrosiklik dalam Kelas Cyclic Peptide.Tepat
30 obat makrosiklik adalah peptida siklik, yang dapat dibagi Seperti disebutkan di atas, siklosporin A adalah satu-satunya obat
lebih jauh menjadi beberapa subkelas (Gambar 2, Tabel S1). peptida makrosiklik yang dipasarkan yang diberikan secara oral.
Subkelas peptida siklik jembatan-disulfida adalah yang terbesar, Namun, penyerapan dalam saluran cerna sangat bervariasi,
dengan anggota seperti argipresin dan lanreotida. Subkelas menghasilkan bioavailabilitas mulai dari <5% sampai 60% pada
glikopeptida (misalnya, vankomisin hidroklorida), kelas penerima sumsum tulang dan ginjal, dengan rata-rata 30%.22,23
lipopeptida dari echinocandins (misalnya, anidulafungin), dan Setidaknya sebagian, variabilitas ini telah terbukti sebagai hasil dari
peptida siklik dengan modifikasi kimia proses bersaing untuk penyerapan melalui difusi pasif dan

280 dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295

Jurnal Kimia Obat
sekresi aktif oleh p-glikoprotein.24Namun, bioavailabilitas dapat
ditingkatkan dan variabilitasnya dikurangi dengan menggunakan
formulasi berbasis lipid.25Siklosporin A kurang polar daripada obat
peptida siklik parenteral (Tabel 1), tetapi memiliki lima donor ikatan
hidrogen (empat ikatan amida dan satu gugus hidroksil) masih
menempatkannya pada batas aturan Lipinski. Studi yang dilakukan oleh
spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) dan kristalografi sinar-X
serta pemodelan silico telah menunjukkan bahwa siklosporin A fleksibel
secara konformasi. Dalam media nonpolar, seperti membran fosfolipid,
donor dan akseptor ikatan hidrogen membentuk ikatan hidrogen
intramolekul yang menginternalisasi polaritas, sehingga berkontribusi
terhadap permeabilitas dan bioavailabilitas siklosporin A yang tinggi.26,27
Meskipun pemahaman umum kami tentang fitur struktural dan
konformasi apa yang memberikan ketersediaan oral untuk peptida
masih dalam masa pertumbuhan, beberapa studi komprehensif tentang
sistem model yang terdefinisi dengan baik memberikan wawasan umum
yang berharga. Sebuah studi tentang tetrapeptida linier dan
pentapeptida menunjukkan bahwa penggantian asam amino tunggal
yang meningkatkan kecenderungan untuk membentuk putaran β yang
lebih kompak menghasilkan peningkatan lipofilisitas dan permeabilitas
membran dalam sel Caco-2.28Dalam penelitian lain, siklisasi heksapeptida
linier ditemukan memberikan peningkatan permeabilitas membran yang
sederhana hingga dramatis.29,30Dalam studi ini, peningkatan lipofilisitas
dan permeabilitas membran diusulkan sebagai hasil dari ikatan hidrogen
intramolekul dari ikatan amida dalam putaran β atau peptida siklik.
Selain itu, transformasi konformasi yang diperluas menjadi yang kompak
juga diketahui menyebabkan peningkatan difusi melintasi membran.8,31
Studi stereoisomer dan turunan N-metilasi dari siklo[Leu4-Pro-Tyr]
memberikan contoh lain bahwa permeabilitas membran pasif seperti
obat dapat diperoleh untuk peptida siklik di mana ikatan amida dapat
membentuk ikatan hidrogen intramolekul, memberikan dukungan lebih
lanjut untuk hipotesis bahwa melindungi ikatan amida dari lingkungan
sekitarnya memfasilitasi transportasi melintasi membran sel.30,32
Sebaliknya, sebuah studi tentang perpustakaan cyclo [D- Ala-Ala5] peptida
dengan pola N-metilasi berbeda tidak mengungkapkan hubungan
seperti itu.33Sebaliknya disimpulkan bahwa permeabilitas membran,
yang diamati untuk beberapa anggota perpustakaan, adalah karena
permeasi yang dimediasi transporter. Singkatnya, studi tentang peptida
model ini menyoroti fakta bahwa molekul yang lebih kompak akan
memiliki permeabilitas membran yang lebih besar daripada yang
diperpanjang dengan berat molekul yang sama.8,31Selain itu, ikatan
hidrogen intramolekul dari ikatan amida dalam peptida siklik dapat
meningkatkan permeabilitas membran, seperti yang diamati pada
siklosporin A.
3.3. Sifat Obat Makrosiklik di Kelas Macrolide dan Ansamycin.
Beberapa subkelas yang berbeda ditampilkan di antara makrolida
yang diberikan secara oral (Gambar 3). Ini termasuk semua
eritronolida, mulai dari eritromisin prototipikal hingga turunan
generasi pertama yang ditujukan untuk meningkatkan
ketidakstabilan asamnya (misalnya, eritromisin etilsuksinat) dan
hingga obat generasi kedua dengan farmakokinetik dan spektrum
antibakteri yang lebih baik (misalnya, azitromisin dan klaritromisin).
34Leucomycins, seperti rokitamycin, dan rapamycins, seperti
everolimus, juga diberikan secara oral, sama seperti tacrolimus dari
subkelas ascomycin. Obat makrolida yang diberikan secara
parenteral menunjukkan variasi struktural tambahan, termasuk
makrolida poliena, misalnya amfoterisin B dan natamisin. Keempat
antibiotik ansamycin termasuk dalam subkelas kimia
naphtoquinone, dan tiga di antaranya diberikan secara oral.
Perhitungan sifat kimia fisik makrolida oral dan parenteral,
masing-masing, tidak mengungkapkan perbedaan yang
signifikan sehubungan dengan jumlah donor ikatan hidrogen,
281
Perspektif
Gambar 3.Distribusi obat ansamycin dan makrolida oral (batang hijau)
dan parenteral (batang merah) di berbagai subkelas.
luas permukaan polar, lipofilisitas, atau berat molekul yang dapat
menjelaskan mengapa beberapa diberikan secara oral dan yang lainnya
tidak (Tabel 1). Namun, jumlah obat dalam setiap kelompok kecil dan ada
kecenderungan yang tidak signifikan untuk parenteral menjadi lebih
polar, kurang lipofilik, dan memiliki berat molekul lebih tinggi. 18
makrolida oral dan ansamisin memiliki berat molekul mulai dari 700
hingga di bawah 1000 Da, dan korelasi ditemukan antara peningkatan
berat molekul dan lipofilisitas (Gambar 4a). Hal ini menunjukkan bahwa
peningkatan lipofilisitas diperlukan untuk mendapatkan serapan oral
yang cukup seiring dengan peningkatan berat molekul, sejalan dengan
penelitian sebelumnya untuk proyek obat molekul kecil oral.35
Menariknya, semua kecuali satu obat makrosiklik oral memiliki luas
permukaan kutub antara 180 dan 240 Å2(Gambar 4b), yang lebih tinggi
dari kisaran yang disukai≤140 Å2untuk obat molekul kecil.36,37Jumlah
maksimum donor ikatan hidrogen berkurang dari enam menjadi tiga
dengan meningkatnya berat molekul (Gambar 4c). Ada kemungkinan
bahwa penurunan donor ikatan hidrogen didorong oleh kebutuhan
untuk menjaga luas permukaan polar dalam kisaran yang diperbolehkan
untuk bioavailabilitas oral sebagai berat molekul, dan dengan demikian
jumlah heteroatom meningkat. Bioavailabilitas manusia dari makrolida
oral dan ansamisin berkisar antara 10% sampai 75%, dengan rata-rata
50%. Namun, tidak ada tren yang ditemukan ketika bioavailabilitas
dianalisis sebagai fungsi berat molekul, lipofilisitas, luas permukaan
kutub, dan jumlah donor ikatan hidrogen (Gambar S1 dalam Informasi
Pendukung). Sama sekali, ini menunjukkan bahwa Gambar 4 mungkin
mulai menentukan batas ruang kimia di mana siklus makro dibatasi agar
memiliki permeabilitas sel yang cukup untuk memungkinkan pemberian
oral. Seperti yang diilustrasikan oleh siklosporin A, outlier yang
melanggar aturan ada jauh di luar ruang kimia ini (Gambar 4).
Tiga subkelas menampilkan contoh makrosiklus oral dan
parenteral: makrolida askomisin dan rapamysin dan ansamisin
berbasis naphthoquinone. Berikut ini, kami membandingkan dan
membedakan obat-obatan yang termasuk dalam subkelas ini untuk
menyoroti perbedaan struktural dan pengaruhnya terhadap rute
pemberian. Berbeda dengan tiga antibiotik ansamycin lainnya yang
disetujui (rifampicin, rifabutin dan rifapentine, Tabel 2), rifaximin
diserap dengan buruk di usus,38yang membuatnya menjadi
pengobatan pilihan yang efektif untuk diare pelancong. Penyerapan
gastrointestinal yang rendah disebabkan oleh nukleus
pyridoimidazo yang ada dalam bentuk betaine mesomerik.39Fitur
zwitterionic ini, yang tidak ada pada tiga ansamycin lainnya,
ditambah dengan adanya gugus hidroksil fenolik anionik
memastikan bahwa rifaximin terionisasi di seluruh usus, sehingga
meminimalkan penyerapan sistemiknya.
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat Perspektif

Gambar 4.Perhitungan lipofilisitas (a, cLogP), luas permukaan polar (b, PSA), dan jumlah donor ikatan hidrogen (c, HBD) sebagai fungsi berat molekul
(MW) untuk obat makrosiklik oral dari makrolida (sian) dan ansamisin ( Magenta) kelas. Siklosporin A (hitam) telah dimasukkan untuk perbandingan.

Tabel 2. Obat Makrosiklik Kelas Ansamycin

Subkelas makrolida ascomycin dari obat yang disetujui termasuk
tacrolimus (FK-506),40,41imunosupresan oral yang digunakan setelah
transplantasi organ alogenik, dan pimekrolimus, pengobatan topikal
untuk eksim atopik (Tabel 3). Perbedaan struktural antara kedua
obat itu kecil. Pimecrolimus menunjukkan etil
substituen di posisi 8 dari makrolaktam sebagai pengganti kelompok
propenyl. Selain itu, pimekrolimus memiliki atom klor yang
menggantikan posisi 4 dari cincin sikloheksil independen sebagai
pengganti gugus hidroksil dalam tacrolimus. Mencerminkan profil
fisikokimia yang serupa dari kedua ascomycins, pimecrolimus adalah

282 dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295

Jurnal Kimia Obat
Tabel 3. Obat Makrosiklik dari Subkelas Ascomycin Macrolide
ditemukan cepat diserap setelah dosis oral dalam uji klinis fase I dan
fase II,42seperti takrolimus. Ketika kedua obat dibandingkan dalam
bentuk topikalnya, tacrolimus sebagai salep terbukti lebih manjur
daripada krim pimecrolimus dalam mengobati dermatitis atopik.43,44
Perbedaan efikasi ini dapat dikaitkan dengan fakta bahwa
pimecrolimus topikal menampilkan permeasi yang lebih rendah
melalui kulit45karena afinitas yang lebih tinggi terhadap protein
kulit.46Kedua ascomycin dengan demikian menggambarkan bahwa
obat dapat diberikan melalui rute pemberian yang berbeda
meskipun memiliki sifat fisikokimia dan farmakokinetik yang sangat
mirip. Ini adalah peringatan yang harus diingat dalam analisis dan
diskusi dengan asumsi bahwa rute pemberian mencerminkan sifat
obat.
Sirolimus adalah obat pertama yang dipasarkan di kelas rapamycin
macrolide (Tabel 4). Ini diberikan secara oral untuk mencegah penolakan
transplantasi organ, terutama transplantasi ginjal.47
Temsirolimus, prodrug ester dihidroksipivalat dari sirolimus,
menawarkan peningkatan kelarutan dan pengurangan waktu paruh
sirolimus dan dengan demikian dapat diberikan secara intravena untuk
mengobati karsinoma sel ginjal secara efektif.48Sejalan dengan sifat
prodrugnya, temsirolimus menunjukkan bioavailabilitas oral minimal (1,5
− 2,5%) pada pasien kanker.49Gugus hidroksil pada posisi 43 (C-
43) dari sirolimus diganti dengan 1H-substituen tetrazol-1-yl di
zotarolimus, obat imunosupresan yang dimuat pada stent untuk
mengurangi restenosis arteri koroner. Peningkatan lipofilisitas dan
penurunan kelarutan zotarolimus memungkinkan pelepasan obat yang
lambat dan lama serta penetrasi yang efektif ke jaringan koroner,
menjadikannya ideal untuk stent yang mengelusi obat.50Everolimus, 40-
HAI- 2-hidroksietil eter sirolimus, dirancang untuk meningkatkan profil
farmakokinetik sirolimus. Ini dimetabolisme secara ekstensif in vivo, dan
akibatnya, waktu paruhnya lebih pendek daripada sirolimus (masing-
masing 28 dan 62 jam).47,51Everolimus terbiasa
283
Perspektif
mencegah penolakan transplantasi organ dan untuk pengobatan kanker
ginjal dan tumor lainnya. Sama seperti turunan rapamycin lainnya,
everolimus adalah substrat untuk p-glikoprotein, yang memengaruhi
bioavailabilitas oralnya. Namun demikian, bioavailabilitas oral everolimus
pada manusia agak lebih tinggi daripada sirolimus (masing-masing 20 vs
14%), kurang bervariasi, dan lebih proporsional dengan dosis yang
diberikan.47,51Makrolida rapamycin memiliki berat molekul tinggi, mulai
dari lebih dari 900 hingga sedikit di atas 1000. Mereka juga sangat
lipofilik, dan dua agen oral, sirolimus dan everolimus, menggambarkan
korelasi terhadap peningkatan lipofilisitas dengan peningkatan berat
molekul yang ditemukan untuk obat makrosiklik oral. (Gambar 4).
Dengan senyawa yang dekat dengan batas ruang kimia makrosiklus oral,
tidak mengherankan bahwa penambahan hidrofobisitas lebih lanjut,
seperti yang disumbangkan oleh bagian tetrazole zotarolimus,
menghasilkan penurunan kelarutan dan bioavailabilitas oral yang
rendah.
3.4. Dosis Manusia dan Bioavailabilitas Obat Makrosiklik.
Kompilasi dosis harian yang diberikan kepada manusia menyoroti
perbedaan yang jelas antara obat oral (makrolida, ansamisin, dan
siklosporin A) dan makrosiklik parenteral di seluruh kelas kimia.
Dosis harian untuk obat makrosiklik yang diberikan secara oral
secara signifikan lebih tinggi daripada obat makrosiklik yang
umumnya diberikan melalui rute parentaral (rata-rata/median:
633/500 mg versus 199/20 mg, masing-masing,p <0,05). Karena
sebagian besar obat makrosiklik yang diberikan secara oral
digunakan untuk mengobati infeksi bakteri, perbedaan ini mungkin
hanya karena persyaratan terapeutik, di mana dosis tinggi lebih
disukai untuk memaksimalkan aksi bakteriostatik dan/atau
bakterisidal daripada menghindari penyerapan dan/atau kewajiban
stabilitas metabolisme obat. Yang menarik dan mendukung
hipotesis ini, ketujuh outlier di antara obat makrosiklik parenteral
yang memiliki dosis harian
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
Tabel 4. Obat Makrosiklik dari Subkelas Rapamycin Macrolide
≥500 mg adalah obat antiinfeksi, mulai dari ramoplanin
depsipeptida (500 mg) hingga streptogramin dalfopristin (∼
1300 mg) dan glikopeptida vankomisin (2000 mg).
Dapat dibayangkan bahwa dosis tinggi akan digunakan untuk
mengkompensasi bioavailabilitas yang rendah di antara obat makrosiklik
oral. Namun, analisis dosis harian manusia dan bioavailabilitas oral untuk
obat makrosiklik oral tidak mengungkapkan ketergantungan tersebut
(Gambar 5). Contoh menarik dari peran formulasi diberikan oleh
ivermectin, agen antiparasit oral yang sangat manjur yang termasuk
dalam kelas makrolida avermectin. Karena potensinya yang tidak biasa,
ivermectin biasanya
284
Perspektif
dosis dalam kisaran 3−15 mg/hari dan menampilkan
bioavailabilitas sistemik dosis independen (60%).52Namun,
bentuk farmasi memainkan peran penting, dengan larutan
etanol ivermectin menawarkan bioavailabilitas dua kali lebih
tinggi daripada tablet dan kapsul.53
4. KLASIFIKASI DAN SIFAT
MAKROSIKLUS PADA STUDI KLINIS
4.1. Karakteristik Umum Macrocycles dalam Studi Klinis.
Lanskap perkembangan klinis saat ini mengandung setidaknya
35 siklus makro dalam berbagai fase, dengan jumlah aktual
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
Gambar 5.Dosis harian (mg) versus bioavailabilitas oral (%) untuk obat
makrosiklik yang diberikan secara oral. Warna menunjukkan kelas kimia yang
sesuai (hitam, peptida siklik = siklosporin A; sian, makrolida; magenta,
ansamisin).
diasumsikan lebih tinggi, sebagai senyawa yang strukturnya
tidak tersedia, misalnya POL6326 dan POL708012dikembangkan
oleh Polyphor, telah dikeluarkan dari analisis ini. Senyawa yang
telah dihentikan, misalnya TZP101 dan TZP102 yang
dikembangkan oleh Tranzyme hingga saat ini,9,54juga telah
dikecualikan. Kumpulan data saat ini mengungkapkan bahwa
macrocycles masih dikembangkan secara dominan untuk
digunakan dalam onkologi dan infeksi (Gambar 6a), sama
seperti obat makrosiklik terdaftar (Gambar 1a). Indikasi lain
mulai dari dermatologi hingga kencing juga ditangani melalui
macrocycles. Ketika sifat kimia dari macrocycles dalam studi
klinis dipertimbangkan, peptida siklik merupakan kelompok
terbesar (N =11), sedangkan porfirin, makrolida, epotilon, dan
ansamisin lebih kecil (Gambar 6b). Secara keseluruhan ini
menyerupai situasi obat makrosiklik yang dipasarkan (Gambar
1b). Menariknya, sejumlah besar kandidat klinis (N =10) tidak
termasuk dalam kelompok struktural obat makrosiklik yang
sudah mapan. Sebaliknya fitur struktural mereka baru dan
mereka dapat dicirikan sebagai makro yang dirancang de novo.
Daftar lengkap makrosiklus dalam uji klinis, lintas indikasi dan
kelas kimia, diberikan dalam Informasi Pendukung (Tabel S2).
Gambar 6.Distribusi oral (bilah hijau,N =15) dan parenteral (batang merah,N =20) senyawa makrosiklik dalam pengembangan klinis di berbagai
bidang terapi (a) dan kelas kimia (b).
285
Perspektif
Sebagian besar senyawa makrosiklik yang saat ini dalam uji klinis
diberikan secara oral (43%, Gambar 6). Ini merupakan peningkatan
dari obat terdaftar yang dijelaskan di atas, 28% di antaranya adalah
obat oral. Siklus makro oral yang saat ini sedang dikembangkan
sebagian besar ditujukan untuk melawan dua indikasi utama,
penyakit menular dan kanker. Menariknya, tiga dari peptida siklik
dan semua kecuali satu dari siklus makro "desain de novo" sedang
dievaluasi sebagai obat oral (Gambar 6b). Jadi, meskipun jumlahnya
kecil dan dapat dipengaruhi oleh penurunan klinis di masa depan,
jelas ada kecenderungan peningkatan pengembangan siklus makro
untuk pemberian oral.
Makrosiklus oral dalam perkembangan klinis memiliki lebih
sedikit donor ikatan hidrogen dan lipofilisitas yang lebih tinggi
daripada makrosiklus nonoral dalam pengembangan (Tabel 1).
Mereka juga memiliki nilai rata-rata yang lebih rendah untuk luas
permukaan kutub dan berat molekul dibandingkan dengan rekan
parenteral mereka, meskipun perbedaan ini tidak signifikan secara
statistik. Pola ini mencerminkan situasi obat makrosiklik yang
terdaftar. Namun, ketika obat makrosiklik dan kandidat klinis
dikumpulkan, keempat deskriptor berbeda secara signifikan antara
makrosiklus yang diberikan secara oral dan parenteral. Sama seperti
untuk macrocycles yang dipasarkan, berat molekul oral dalam studi
klinis berkisar hingga 1000 Da atau lebih dari 1200 Da ketika dua
peptida siklik, yang merupakan analog dari siklosporin A, disertakan
(Gambar 7). Satu perbedaan, jika dibandingkan dengan obat
makrosiklik, adalah adanya kelompok empat makrosiklus dalam
studi klinis yang memiliki berat molekul sekitar 400, yaitu dalam
kisaran obat molekul kecil. Kecenderungan peningkatan lipofilisitas
dengan berat molekul dan adanya batas atas untuk luas permukaan
kutub sekitar 250 Å2, ditemukan untuk siklus makro yang
dipasarkan, juga diamati untuk yang ada dalam studi klinis (Gambar
7a dan Gambar 7b). Namun, berbeda dengan obat makrosiklik yang
dipasarkan, tidak ada penurunan jumlah donor ikatan hidrogen
seiring dengan peningkatan berat molekul (Gambar 7c).
4.2. Properti Ansamycins dan Macrolides yang Diberikan Secara
Oral dalam Studi Klinis.Terbatasnya jumlah senyawa dari kelas
makrolida dan ansamisin (N =5 danN =2, masing-masing, Gambar 6)
mencegah diskusi umum tentang sifat kimia fisik yang berkaitan
dengan penyerapan oral. Namun demikian, tiga agen oral rifalazil,
ridaforolimus, dan solithromycin memberikan informasi kimia obat
yang menarik tentang bagaimana fitur struktural mempengaruhi
farmakokinetik. Rifalazil adalah antibiotik ansamycin baru yang
sedang dikembangkan untuk pengobatan klamidia dan
tuberkolosis. Dibandingkan dengan yang lain secara lisan
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat Perspektif

Gambar 7.Lipofilisitas (a, cLogP), luas permukaan kutub (b, PSA), dan jumlah donor ikatan hidrogen (c, HBD) sebagai fungsi berat molekul (MW)
untuk siklus makro oral dalam studi klinis. Kandidat klinis berasal dari kelas makrolida (cyan), ansamycin (magenta), “desain de novo” (hijau),
dan peptida siklik (hitam).

Tabel 5. Ansamycin dan Macrolides yang Diberikan Secara Oral dalam Perkembangan KlinisA

ATelithromycin ketolide yang disetujui disertakan untuk perbandingan dengan solithromycin.

diberikan obat ansamycin, mengandung cincin benzoxazine kelas ansamisin. Dengan demikian, pengobatan dengan rifalazil memberikan
tersubstitusi (lih. Tabel 5 dan 2), yang membuat rifalazil bioavailabilitas oral yang memadai memungkinkan tingkat intraseluler yang tinggi
menjadi senyawa yang sangat lipofilik dengan sifat unik di dan penetrasi jaringan yang tinggi pada kedua spesies praklinis.55dan manusia.56

286 dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295

Jurnal Kimia Obat
Tabel 6. Peptida Siklik yang Diberikan Secara Oral dalam Perkembangan Klinis
Menariknya, volume distribusi yang besar pada manusia dan
stabilitas metabolisme rifalazil menghasilkan waktu paruh sekitar
100 jam,57memungkinkan dosis sekali seminggu. Ridaforolimus
adalah anggota subkelas rapamycin dari antibiotik makrolida. Ini
adalah analog sirolimus nonprodrug, di mana gugus hidroksil pada
posisi C-43 sirolimus telah diturunkan menjadi dimethylphosphinate
(lih. Tabel 5 dan Tabel 4). Ini diberikan
287
Perspektif
analog sirolimus yang lebih larut, dengan farmakokinetik yang kurang
bervariasi dan lebih dapat diprediksi, cocok untuk pemberian oral dan
intravena.58,59Solitromisin termasuk dalam subkelas ketolida dari
makrolida, sekelompok turunan eritromisin yang, tidak seperti
eritromisin, stabil terhadap pH lambung dan karenanya dapat diberikan
secara oral. Mirip dengan ketolida lainnya, solithromycin diserap dengan
cepat dan efisien pada manusia.60
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat Perspektif

Tabel 7. De Novo Dirancang Makrosiklik HCV Protease NS3/4a dan Polymerase NS5b Inhibitor dalam Pengembangan Klinis dan
Progenitor Compound 2 dengan Elemen Struktural Beranotasi P1−P4

Atom fluoro pada posisi makrolida 2 dan rantai samping 4-(3- 4.3. Properti Peptida Siklik yang Diberikan Secara Oral dalam
aminofenil)-1,2,3-triazol-1-il membuat solithromycin menjadi alternatif yang Studi Klinis.Peptida siklik mewakili kelompok makrosiklus
jauh lebih aman daripada telithromycin, ketolide pertama yang disetujui yang terbesar dalam uji klinis (Gambar 6). Mereka menunjukkan
menunjukkan efek samping yang membatasi dosis (Tabel 5).61 variasi struktural dengan subklasifikasi berdasarkan sifat sisi

288 dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295

Jurnal Kimia Obat
Tabel 8. Inhibitor Kinase yang Didesain De Novo dalam Pengembangan Klinis
rantai ke siklisasi rantai samping, yaitu melalui laktam (N =3) atau
disulfida (N =2) jembatan, atau milik depsipeptida (N = 3) atau
subkelompok backbone-N-metilasi (N =3). Seperti yang diharapkan,
tiga peptida siklik oral di klinik memiliki lebih sedikit donor ikatan
hidrogen dan area permukaan kutub yang lebih rendah dan
akibatnya lebih lipofilik daripada yang diselidiki untuk pemberian
parenteral (Tabel 1). Berat molekul tinggi pada kedua kelompok
(1100−1200 Da), memberikan contoh lain bahwa berat molekul
dapat diregangkan hingga dan di atas 1000 Da dengan serapan oral
yang dapat diterima.
Dua dari tiga peptida siklik oral dalam perkembangan
klinis adalah analog dekat siklosporin A [SCY365 (1)dan
voclosporin, Tabel 6]. Peptida siklik1berbeda dari siklosporin
A pada posisi 3 dan 4; substituen dimethylaminoethylthio
dipasang pada α-karbon dariN-metilglisin pada posisi 3, dan
gugus hidroksil ditambahkan ke karbon-γN- metilvalin pada
posisi 4 (Tabel 6). Modifikasi struktural ini membuat1
penghambat kuat replikasi HCV,62
dan uji klinis baru-baru ini menetapkan aktivitas antivirusnya pada
pasien dengan infeksi HCV genotipe 1 kronis.63Peptida siklik1adalah
substrat yang buruk dan penghambat yang lemah dari transpor yang
dimediasi pglikoprotein, yang seharusnya berkontribusi pada permeasi
yang siap melalui membran sel, memberikan bioavailabilitas oral yang
signifikan (15−22%) pada spesies praklinis.62
Perpanjangan dari aslinya (4R)-4-[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-
LResidu -threonine (MeBMT) pada posisi 1 siklosporin A oleh
289
Perspektif
satu karbon untuk menghasilkan diena terminal dalam voclosporin
menghasilkan agen imunosupresif yang jauh lebih kuat.64
Menariknya, terlepas dari perbedaan kecil dalam struktur dibandingkan
dengan siklosporin A, voclosporin diserap dengan baik setelah
pemberian oral pada spesies praklinis dan manusia, menawarkan lebih
sedikit variabilitas dalam konsentrasi plasma dan hubungan
farmakokinetik / farmakodinamik (PK / PD) yang lebih dapat diprediksi
dibandingkan dengan siklosporin A.64,65Akibatnya, voclosporin sekarang
akan dievaluasi kemanjurannya dalam mengurangi penolakan akut
transplantasi ginjal. Sebagai analog dekat siklosporin A, dapat
diasumsikan demikian1dan voclosporin mengalami perubahan
konformasi dan membentuk ikatan hidrogen intramolekul dalam media
nonpolar dan ini menghasilkan permeabilitas sel yang tinggi dan
bioavailabilitas oral untuk keduanya.
NXL-103 terdiri dari dua antibiotik streptogramin dalam
kombinasi 30/70: linopristin, turunan pristinamycin IA yang
mengandung morpholino, dan flopristin, analog fluorinated dari
pristinamycin IIB (Tabel 6). Kombinasi sinergis ini menghasilkan
antibiotik Gram positif spektrum luas dengan aktivitas melawan
berbagai bakteri, tidak terpengaruh oleh mekanisme resistensi
beta-laktam atau makrolida.66Tidak seperti terapi antibiotik saat ini
dengan profil aktivitas serupa, kombinasi linopristin/flopristin ini
tersedia secara hayati dengan penyerapan cepat, terutama sebagai
larutan dan setelah konsumsi makanan. Sifat kimia fisik linopristin,
komponen peptida siklik dari kombinasi tersebut, seperti obat;
yaitu, jumlah hidrogen
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
donor ikatan rendah, dan lipofilisitas relatif tinggi; kemungkinan besar ini
berkontribusi untuk membuat linopristin tersedia secara oral. Selain itu,
linopristin menyerupai siklosporin A dengan memiliki sedikit donor
ikatan hidrogen pada tulang punggung peptida siklik. Studi konformasi
linopristin pada media yang berbeda belum pernah dilaporkan, tetapi
tidak dapat dikesampingkan bahwa linopristin, seperti siklosporin A,
mengadopsi konformasi ikatan hidrogen intramolekul pada media
nonpolar yang berkontribusi terhadap bioavailabilitas oral.
4.4. Properti Macrocycles "de Novo Dirancang" Lisan dalam
Studi Klinis.Menariknya, kelompok makrosiklus baru, yang
sebagian besar diberikan secara oral, ditampilkan dalam
analisis kami (N =10). Anggota kelompok ini telah
dikembangkan melalui pendekatan berbasis struktur dan
termasuk protease virus hepatitis C (HCV) yang diilhami peptida
dan inhibitor polimerase (N =5) dan inhibitor makrosiklik kinase
(N =4) (Tabel 7 dan 8). Sifat-sifat kimiawi fisik dari lima
penghambat protease dan polimerase HCV pada dasarnya
identik dengan obat makrosiklik yang dipasarkan; misalnya,
berat molekul mendekati 750 Da, dan luas permukaan kutub
sedikit di bawah 200 Å2(Tabel 7). Sebaliknya, inhibitor kinase
makrosiklik lebih terkait dengan obat molekul kecil oral dengan
berat molekul dalam kisaran 375−475 dan luas permukaan
polar mendekati 50 Å2(Tabel 8).
Penghambat HCV generasi pertama boceprevir67dan telaprevir68
berikatan secara kovalen dengan serin katalitik protease NS3/4A
virus dan digunakan untuk mengobati infeksi HCV genotipe 1
kronis. Saat ini, generasi kedua penghambat NS3/4a berbasis
makrosiklik reversibel, terinspirasi oleh penghambat makrosiklik
NS3 awal BILN206169(2,Tabel 7), sedang dievaluasi dalam studi
klinis. penghambat NS32memberikan bukti konsep klinis pertama
untuk penghambatan NS3 tetapi tidak dikembangkan lebih lanjut
karena toksisitas jantung.69Menariknya, rasional awal untuk desain2
adalah berbasis struktur dan farmakokinetik untuk menggunakan
makrosiklisasi untuk mengurangi kehilangan entropik saat
berikatan dengan NS3 sekaligus meningkatkan stabilitas
metabolisme dengan mengurangi sifat peptidik senyawa.70
Penghambat generasi kedua yang paling canggih ini adalah
simeprevir, sekarang dalam prapendaftaran, di mana tether olefin
menghubungkan apa yang disebut gugus P1 dan P3. Simeprevir
memiliki sifat permeabilitas pasif yang baik (Caco-2Paplikasi= 8×10−6
cm/s) dan bioavailabilitas oral rendah hingga sedang pada tikus (11
−44%).71,72Hasil uji klinis fase III awal menunjukkan bahwa
simeprevir meningkatkan tingkat respons untuk infeksi hepatitis C
genotipe 1 kronis yang sulit diobati. Danoprevir adalah penghambat
HCV NS3/4a lain yang disiklus P1−P3 dalam pengembangan klinis.
Sementara elemen makrosilat mirip dengan simeprevir, menarik
untuk dicatat keberadaan cincin pirolidin sebagai bagian sentral
menggantikan siklopentana trisubstitusi dari simeprevir. Setelah
pemberian oral pada subyek sehat, danoprevir diserap dengan baik
dan bioavailabilitasnya dapat ditingkatkan dengan pemberian
bersamaan dengan makanan.73Danoprevir dimetabolisme oleh
CYP3A4, tetapi profil farmakokinetiknya sangat meningkat ketika
digunakan bersamaan dengan ritonavir penghambat CYP3A4.74Oleh
karena itu sekarang dikembangkan sebagai kombinasi dengan
ritonavir, memungkinkan dosis manjur yang lebih rendah.
Vaniprevir adalah inhibitor NS3/4a lain yang poten dan selektif yang
sekarang sedang diuji dalam fase III dalam kombinasi dengan interferon
pegilasi dan ribavirin. Atas dasar pemodelan molekuler, strategi
makrosiklisasi yang berbeda direkayasa,75kali ini menghubungkan unit
P2 dan P4 dari inhibitor HCV NS3/4a tipikal (lihat Tabel 7).76Paparan
plasma setelah pemberian oral bervariasi secara signifikan lintas spesies
praklinis mulai dari yang buruk (tikus, anjing, dan rhesus, dosis 5 mg/kg
sebagai larutan PEG400) hingga
290
Perspektif
sangat baik (simpanse, 10 mg/kg sebagai larutan susu coklat).77
Bertujuan memperluas profil aktivitas vaniprevir untuk menyertakan
genotipe HCV tambahan, Merck memulai program cadangan
berdasarkan asumsi bahwa kendala strukturalnya akan membatasi
kemampuan vaniprevir untuk menjadi efektif secara luas.78Upaya
siklisasi P2−P4 yang berbeda dengan meminjam elemen struktural
dari vaniprevir dan danoprevir dan optimalisasi hubungan struktur
aktivitas (SAR) selanjutnya menghasilkan identifikasi MK-5172 (3),78
yang menunjukkan aktivitas kuat terhadap beberapa genotipe HCV
dan varian resisten. Meskipun menunjukkan bioavailabilitas oral
sederhana pada tikus dan anjing (masing-masing 1% dan 13%),
paparan hati yang sangat baik menghasilkan peningkatan
kemanjuran pada model simpanse infeksi HCV.78
dan sekarang sedang diuji di klinik. TMC647055 (4)79adalah penghambat
HCV lain yang menargetkan NS5b RNA-dependent RNA-polymerase, yang
saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis fase II sebagai kombinasi
dengan simeprevir. Mirip dengan2,desainnya ditujukan untuk (i)
meningkatkan potensi dengan "membekukan" konformasi terikat ligan
dan (ii) mengurangi metabolisme dengan mencegah pengenalan
molekuler pada sitokrom melalui struktur yang kaku.79
Sebagai akibat,4menunjukkan penghambatan HCV NS5b yang manjur, pembersihan
yang berkurang, dan bioavailabilitas optimal pada tikus dan anjing (masing-masing
66% dan 87%).79,80
Kelas yang terdiri dari empat inhibitor makrosiklik kinase, dengan sifat
kimia fisik yang mirip dengan obat molekul kecil oral, juga dalam
pengembangan klinis. Yang paling maju adalah pacritinib (Tabel 8),
diidentifikasi melalui pendekatan berbasis struktur.81Disini, ring closing
metathesis menggunakanHAI-prekursor alil berfungsi untuk
menghubungkan dua cincin fenil terminal dari hits asli. Studi praklinis
mengungkapkan bioavailabilitas sedang dan bervariasi pada tikus (39%),
tikus (24%), dan anjing (10%).81Pacritinib menunjukkan penyerapan oral
yang cepat dan ekstensif pada manusia82dan saat ini sedang dievaluasi
dalam uji klinis fase III pada pasien dengan mielofibrosis primer.
Penggantian isosterik salah satu cincin fenil pakritinib dengan furana
menghasilkan SB1578 (5),penghambat Jak2, FLT3, dan c-Fms kinase novel
dengan bioavailabilitas rendah hingga sedang pada tikus dan mencit,
saat ini diuji di klinik untuk pengobatan rheumatoid arthritis.83Studi SAR
pada elemen siklisasi dalam kemotipe pakritinib menunjukkan bahwa
penggabungan kelompok dasar memberikan makrosiklus dengan profil
selektivitas kinase yang luas.84
Optimalisasi ukuran siklus makro dan pola substitusi
mengidentifikasi SB1317 (6),84yang menampilkan bioavailabilitas
oral variabel pada spesies praklinis (4−37%) meskipun difusi
pasifnya relatif tinggi pada Caco-2 monolayer (Paplikasi= 28×10−6 cm/
dtk).85Penghambat kinase6sedang menjalani uji klinis fase I untuk
keganasan hematologi lanjut/refraktori. JNJ-26483327 (7)86adalah
penghambat makrosiklik tirosin kinase multitarget yang kuat dalam
studi fase I. Ketika diberikan secara oral dan dua kali sehari pada
tikus, bioavailabilitasnya sekitar 80%.86Sebuah studi pada pasien
dengan tumor padat stadium lanjut menunjukkan penyerapan oral
yang cepat dan signifikan. Di sini, paparan plasma keseluruhan7
tidak sebanding dengan dosis pada dosis tertinggi, menunjukkan
keterbatasan dalam proses penyerapan.86
5. PERSPEKTIF
5.1. Gambaran Umum Obat Makrosiklik dan Kandidat Klinis.Dengan
menambang GOSTAR dan Adis R&D Insight, masing-masing, 68 obat
makrosiklik yang disetujui dan 35 makrosiklus dalam berbagai fase
pengembangan klinis diidentifikasi. Kemungkinan besar jumlah kandidat
klinis sebenarnya lebih tinggi, karena hanya siklus makro yang
strukturnya telah diungkapkan yang dimasukkan dalam kumpulan data.
Setengah dari obat yang disetujui digunakan untuk mengobati berbagai
jenis infeksi, dan 15% lainnya
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
Angka 8.Lipofilisitas (a, cLogP), luas permukaan kutub (b, PSA), dan jumlah donor ikatan hidrogen (c, HBD) sebagai fungsi berat molekul (MW) untuk makrosiklus
dalam pengembangan klinis dan obat makrosiklik terdaftar. Macrocycles yang diberikan secara oral berwarna hijau, dan yang diberikan secara parenteral berwarna
merah. Kotak hitam padat menunjukkan ruang properti molekul yang disukai untuk molekul kecil oral (MW <500, cLogP <5, PSA <140, HBD <5). Kotak hitam putus-
putus menunjukkan ruang properti molekuler yang disukai untuk siklus makro oral (MW <1000, cLogP <10, PSA <250, HBD <5). Siklosporin A dan dua analog dalam
perkembangan klinis adalah satu-satunya makrosiklus oral di luar ruang putus-putus.
aplikasi dalam onkologi. Infeksi dan onkologi terhitung sekitar
70% di antara kandidat klinis makrosiklik, tetapi telah terjadi
pergeseran sehingga onkologi menjadi indikasi utama. Sisa
obat dan kandidat klinis didistribusikan antara sekitar 10
indikasi lainnya. Peptida siklik dan makrolida ditemukan
mendominasi kelas kimia untuk obat yang dipasarkan dan
kandidat klinis, yang mencerminkan asal produk alami mereka.
Faktanya, tiga dari empat siklus makro yang disetujui termasuk
dalam salah satu dari dua kelas ini, dengan jumlah obat yang
kira-kira sama di setiap kelas. Di antara separuh kandidat klinis
adalah peptida siklik atau makrolida, dengan peptida siklik
menjadi kelas yang lebih besar. Menariknya, sebuah kelas baru
dari macrocycles “desain de novo”, membuat tepat di bawah
30% dari total dan bekerja pada target enzim, telah muncul
dalam kelompok dalam studi klinis. Ini mengungkapkan
pergeseran dari dominasi produk alami tradisional menuju obat
makrosiklik yang juga berasal dari desain berbasis struktur.
Sebagian besar obat makrosiklik terdaftar diberikan melalui
berbagai rute parenteral, tetapi 28% ditemukan diberikan
secara oral untuk aktivitas sistemik. Yang menggembirakan,
proporsi yang dimaksudkan untuk pemberian oral dan tindakan
sistemik telah meningkat menjadi 43% di antara kandidat klinis,
dengan sebagian besar termasuk dalam kelas makrosiklus
“desain de novo”. Proporsi oral yang meningkat dengan
demikian menggambarkan bahwa perpindahan ke ruang kimia
baru juga telah disertai dengan peningkatan sifat kimia fisik
yang memungkinkan pemberian oral. Namun,
5.2. Implikasi untuk Desain Macrocycles yang Tersedia Secara
Oral.Sebagian besar macrocycles yang diberikan secara oral,
yaitu, 30 dari 34 obat dan kandidat klinis, termasuk dalam kelas
macrolide, ansamycin, dan "desain de novo". Berat molekul
mereka mencapai hingga di bawah 1000 Da, sementara polar
291
Perspektif
luas permukaan berkisar hingga sekitar 250 Å2(Angka 8). Yang
menggembirakan, ini menggambarkan bahwa siklus makro dengan
bioavailabilitas oral dapat ditemukan jauh di luar batas yang
umumnya lebih disukai untuk obat molekul kecil oral, yaitu berat
molekul <500−600 Da dan luas permukaan polar <140−150 Å2.36,37
Namun, jumlah makrosiklus oral saat ini rendah dan anggotanya hanya
berasal dari beberapa kelas kimia. Oleh karena itu masih harus dilihat
apakah macrocycles oral saat ini adalah outlier atau jika macrocycles
akan membuka ruang druggable oral baru. Ditekankan bahwa
peningkatan lipofilisitas tampaknya diperlukan untuk mendapatkan
serapan oral yang cukup karena berat molekul meningkat untuk siklus
makro, seperti yang dilaporkan untuk molekul kecil oral dari berbagai
proyek penemuan obat.35Untuk obat molekul kecil oral, peningkatan
lipofilisitas diketahui berkorelasi dengan tingkat promiskuitas target
yang lebih tinggi,3serta peningkatan risiko toksisitas hewan in vivo.87
Mungkin berspekulasi bahwa makrosiklus yang secara struktural lebih
kompleks mungkin lebih selektif, dan oleh karena itu, risiko peningkatan
lipofilisitas bisa lebih rendah daripada obat molekul kecil oral.
Meskipun analisis saat ini mungkin mulai menentukan
batas ruang kimiawi fisik di mana makrosiklus yang tersedia
secara oral dapat ditemukan, sejumlah besar parenteral
juga ditemukan di dalam ruang ini (lihat Gambar 8 dan
Tabel 1). Temuan bahwa obat makrosiklik yang diberikan
secara oral memiliki dosis harian yang jauh lebih tinggi
daripada parenteral pertama kali menunjukkan bahwa dosis
tinggi mungkin telah digunakan untuk mengkompensasi
bioavailabilitas yang rendah, sehingga memengaruhi rute
pemberian. Namun, analisis lebih lanjut mengungkapkan
bahwa dosis harian yang tinggi mencerminkan fakta bahwa
obat ini digunakan untuk mengobati infeksi bakteri, di mana
dosis tinggi lebih disukai untuk memaksimalkan
kemanjuran.
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
administrasi (lih. rifaximin vs rifabutin pada Tabel 2 dan
zotarolimus vs sirolimus pada Tabel 4). Variasi kimia obat yang
dipamerkan di kelas makrolida obat makrosiklik dengan
demikian menyoroti tantangan memprediksi profil penyerapan
dari struktur molekul bahkan modifikasi kecil dapat memiliki
efek substansial. Kelas makrosiklus "desain de novo" dalam
pengembangan klinis, dengan 9 dari 10 anggota adalah oral,
menunjukkan bahwa ahli kimia obat mungkin dapat
merekayasa makrosiklus yang memiliki sifat farmakodinamik
dan farmakokinetik yang diinginkan, termasuk bioavailabilitas
oral. Penting untuk ditunjukkan bahwa makrosiklus “desain de
novo” lisan ini menargetkan protease, kinase, dan polimerase
dan bahwa pendekatan berbasis struktur berperan penting
dalam perkembangannya.
Siklik peptida siklosporin A26,27dan dua analognya162
dan voclosporin,64yang sedang dalam pengembangan klinis,
mengungkapkan bahwa outlier yang melanggar aturan mungkin ada di
luar ruang kimia fisik yang ditentukan oleh sebagian besar siklus makro
oral (Gambar 8). Ketiga obat oral ini berbeda dari sebagian besar obat
peptida makrosiklik parenteral dan kandidat klinis dengan memiliki
donor ikatan hidrogen yang jauh lebih sedikit dan lipofilisitas yang lebih
tinggi (lihat Tabel 1). Selain itu, siklosporin A telah ditemukan fleksibel
secara konformasi memungkinkan internalisasi polaritas melalui ikatan
hidrogen intramolekul yang memfasilitasi transportasi melintasi
membran fosfolipid, sehingga berkontribusi terhadap bioavailabilitas
tinggi yang tidak terduga.26,27Kemungkinan besar, ikatan hidrogen
intramolekul juga menjelaskan alasannya1dan voclosporin dapat
diberikan secara oral. Menariknya, studi terbaru mengungkapkan bahwa
adalah mungkin untuk merancang heksapeptida siklik dengan
permeabilitas membran seperti obat dan potensi bioavailabilitas oral.32,33
Ini dapat menghasilkan aplikasi yang lebih luas dari peptida makrosiklik
dalam penemuan obat, asalkan juga memungkinkan untuk merekayasa
farmakologi yang diinginkan dalam peptida tersebut.
5.3. Masa Depan Macrocycles dalam Penemuan Obat.Seperti
yang dirangkum dalam ulasan saat ini dan ulasan lainnya,5,6
macrocycles, terutama yang berasal dari produk alami, telah
membuktikan nilainya sebagai agen farmasi. Secara khusus
makrolida dan peptida siklik telah dikembangkan untuk pengobatan
penyakit menular dan untuk digunakan dalam onkologi. Kehadiran
alur klinis macrocycles yang signifikan dan peningkatan jumlah
publikasi dan ulasan juga mengungkapkan minat yang bertahan
lama dan meningkat di lapangan. Kemajuan terbaru dalam
metodologi sintetik telah berkontribusi pada peningkatan yang
stabil dalam akses sintetik ke siklus makro, mulai dari kumpulan
peptida siklik besar hingga oligopeptida tertambat yang lebih kecil
dan beragam produk alami seperti kumpulan makrosiklus.9−12
Akibatnya, sejumlah perusahaan penemuan obat bermunculan yang
mendasarkan upaya penelitian mereka secara eksklusif pada siklus
makro, misalnya, Tranzyme (sekarang Ocera Therapeutics),
Ensemble, Polyphor, Aileron, Peptidream, Bicycle Therapeutics, dan
Ra Pharmaceuticals.
Saat ini 34 siklus makro, dipasarkan sebagai obat atau dalam
pengembangan klinis, diberikan secara oral. Ini mungkin tampak sedikit tetapi
harus dilihat dalam konteks bahwa hanya sekitar 90 dari 1600 obat molekul
kecil oral nonmakrosiklik yang memiliki berat molekul dalam kisaran yang
sama dengan makrosiklus (>500 Da). Pemberian parenteral dapat menjadi
pilihan, tetapi peluang makrosiklus masa depan yang sebenarnya dalam
penemuan obat bergantung pada kemampuan kami untuk merancang
senyawa yang dapat ditembus sel dan tersedia secara hayati secara oral,
sehingga memberikan diferensiasi versus "biologis". Dengan demikian, ada
kebutuhan yang jelas untuk menghasilkan pemahaman yang jauh lebih baik
tentang fitur yang memberikan permeabilitas sel, bioavailabilitas oral, dan
distribusi jaringan dan organel ke siklus makro.13Dengan semangat, sebagai
292
Perspektif
terungkap dalam gambaran saat ini, macrocycles dengan sifat
kimia fisik, yaitu, berat molekul dan luas permukaan kutub, jauh
melampaui ruang obat molekul kecil oral memang dapat
ditemukan dan digunakan untuk pemberian oral. Dalam
konteks ini munculnya sekelompok kandidat klinis makrosiklus
oral “desain de novo”, yang dikembangkan melalui pendekatan
berbasis struktur, sangat menarik. Selain itu, informasi dari
peptida siklik oral, yaitu siklosporin A dan analog,26,27,62,64serta
pemahaman terbaru dari heksapeptida siklik permeabel sel32,33
juga dapat menghasilkan aplikasi yang lebih luas dari peptida
makrosiklik dalam penemuan obat. Obat makrosiklik dan agen
klinis saat ini juga mengungkapkan bagaimana modifikasi kimia
kecil secara signifikan memengaruhi sifat senyawa utama
seperti farmakokinetik dan toksikologi. Akibatnya, untuk
menuai buah dari ruang kimia makrosiklik, kebutuhan kimia
obat yang ketat untuk disampaikan
■
optimalisasi ultiparameter tetap ada.
M KONTEN TERKAIT
*Sinformasi pendukung
Penjelasan tentang metode yang digunakan untuk menyusun
kumpulan data obat makrosiklik dan makrosiklus yang dipasarkan
dalam pengembangan klinis; tabel yang mencantumkan nama,
struktur, kelas kimia dan subkelasnya, area terapeutik, rute
pemberian (oral atau parenteral), rata-rata dosis harian manusia,
bioavailabilitas manusia dan sifat kimia fisik (HBD, PSA, MW dan
cLogP) untuk anggota dari dua kumpulan data; gambar yang
menggambarkan hubungan antara bioavailabilitas oral manusia
dan MW, cLogP, PSA, dan jumlah HBD, masing-masing, untuk
makrolida, ansamycin, dan obat makrosiklik peptida siklik. Materi ini
■
tersedia gratis melalui Internet di http://pubs.acs.org.
A INFORMASI PENULIS
Penulis yang Sesuai
* Untuk FG: telepon, +49 (0)231 9742-7211; faks, +49 (0)231
9742-7219; email, fgiordanetto@taros.de.
* Untuk JK: telepon, +46 (0)18 4713801; email, jan.kihlberg@
kemi.uu.se.
Alamat Sekarang
†FG: Kimia Obat, Taros Chemicals GmbH & Co. KG, Emil-
Figge-Strasse 76a, 44227 Dortmund, Jerman.
‡JK: Departemen Kimia, Universitas Uppsala, BMC, Box 576,
SE-751 22 Uppsala, Swedia.
Kontribusi Penulis
Naskah ditulis melalui kontribusi dari semua penulis. Semua
penulis telah memberikan persetujuan untuk versi final
naskah.
Catatan
Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan finansial yang bersaing.
Biografi
Fabrizio Giordanettolulus dengan penghargaan kelas satu dalam Kimia Obat
pada tahun 2000 dari Universitas Genoa, Italia). Dia menyelesaikan gelar Ph.D.
dalam Computational Medicinal Chemistry pada tahun 2003 di University of
London, UK saat bekerja untuk unit kimia Pharmacia (Pfizer) di Nerviano, Italia.
Pada tahun 2004 ia bergabung dengan Departemen Kimia Obat AstraZeneca
di Mol̈ndal (Swedia) di mana ia berkembang secara profesional ke posisi
Ilmuwan Utama dan Pemimpin Proyek Praklinis. Sejak 2013, dia menjabat
sebagai Director of Medicinal Chemistry untuk Taros Gmbh, sebuah UKM
berbasis penelitian di Dortmund, Jerman, di mana dia memimpin kegiatan
kimia medisinal pihak ketiga dan milik sendiri. Selama karirnya, dia
mengerjakan beberapa proyek penemuan obat yang menghasilkan banyak
kandidat klinis
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
indikasi onkologi dan kardiovaskular dan >80 publikasi peer-
reviewed, bab buku, dan paten internasional.
Jan Kihlbergmemperoleh gelar Ph.D. dalam Kimia Organik pada tahun
1988 dari Lund Institute of Technology, Swedia. Setelah penelitian
postdoctoral di National Research Council Canada, ia mendirikan
kelompok penelitiannya di Institut Teknologi Lund pada tahun 1991 dan
kemudian menjadi Profesor Kimia Organik di Universitas Umeå, Swedia,
pada tahun 1996. Pada tahun 2003 ia bergabung dengan AstraZeneca
R&D Mol̈ndal sebagai Direktur Kimia Medisinal , kemudian pindah peran
sebagai Director of Competitive Intelligence and Business Foresight
Analysis pada tahun 2009. Sejalan dengan itu, ia mempertahankan
penelitian akademik pertama di Umeå University dan kemudian di
Uppsala University, Swedia. Pada 2013 ia menjadi Profesor Kimia Organik
di Universitas Uppsala. Minat penelitiannya berfokus pada biologi kimia
makrosiklus, peptida, glikopeptida, dan mimetiknya. Dia telah
menerbitkan 150 publikasi peer-review,
■
UCAPAN TERIMA KASIH
Pekerjaan ini didanai oleh AstraZeneca R&D Mol̈ndal. Kami berterima
kasih kepada Dr. Nicola Detta atas penambangan Adis R&D Insight
sebagai titik awal untuk pembuatan kumpulan data makrosiklus dalam
studi klinis. Kami juga berterima kasih kepada Drs. Adrian Gill dan David
Rees di AstraZeneca R&D dan Astex Pharmaceuticals, untuk
pembacaan kritis naskah ini.
■
SINGKATAN YANG DIGUNAKAN
GOSTAR, database hubungan struktur-aktivitas online
GVK BIO; MeBMT, (4R)-4-[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-
hreonin; PK/PD, farmakokinetik/farmakodinamik
■
T REFERENSI
(1) Surade, S.; Blundell, TL Biologi struktural dan penemuan obat dari
target yang sulit: batas kemampuan ligan.kimia Biol.2012,19,42−50.
(2) Lipinski, CA; Lombardo, F.; Dominy, BB; Feeney, PJ Pendekatan
eksperimental dan komputasi untuk memperkirakan kelarutan dan
permeabilitas dalam pengaturan penemuan dan pengembangan obat.Lanjut
Pengiriman Obat Pdt.1997,23,3−25.
(3) Leeson, PD; Springthorpe, B. Pengaruh konsep seperti obat pada
pengambilan keputusan dalam kimia obat.Nat. Pendeta Penemuan Obat
2007,11,191−200.
(4) Hann, MM; Keseru, GM Menemukan sweet spot: peran alam dan
pengasuhan dalam kimia medisinal.Nat. Pendeta Penemuan Obat 2012,
11,355−365.
(5) Mallinson, J.; Collins, I. Macrocycles dalam penemuan obat baru.Kedokteran
Masa Depan kimia2012,4,1409−1438.
(6) Pengemudi, EM; Hale, SP; Lee, J.; Terrett, NF Eksplorasi macrocycles untuk
penemuan obat-kelas struktural yang kurang dimanfaatkan.Nat. Pendeta
Penemuan Obat2008,7,608−624.
(7) DeLorbe, JE; Clements, JH; Whiddon, BB; Martin, SF Efek
termodinamika dan struktural kendala makrosiklik dalam
interaksi protein-ligan.ACS Med. kimia Lett.2010,1,448−452.
(8) Bogdan, AR; Davies, NL; James, K. Perbandingan koefisien difusi
untuk pasangan molekul makrosiklik dan linier yang cocok pada
kisaran berat molekul seperti obat.Org. Biomol. kimia2011,9,7727−
7733.
(9) Marsault, E.; Peterson, ML Macrocycles adalah siklus yang
hebat: aplikasi, peluang, dan tantangan makrosiklus sintetik dalam
penemuan obat.J.Med. kimia2011,54,1961−2004.
(10) Schreiber, SL Keanekaragaman molekul berdasarkan desain.Alam2009,457, 153
−154.
(11) Terrett, NF Metode untuk sintesis perpustakaan macrocycle untuk
penemuan obat.Penemuan Obat Hari Ini: Technol.2010,7,e97−e104.
(12) Obrecht, D.; Chevalier, E.; Moehle, K.; Robinson, teknologi mimetik
epitop protein JA β-Hairpin dalam penemuan obat.Penemuan Obat Hari
Ini: Technol.2011,9,e63−e69.
293
Perspektif
(13) Kotz, J. Membawa siklus makro dalam lingkaran penuh.SciBX2012,5,DOI:
10.1038/scibx.2012.1176.
(14) Scannell, JW; Blancley, A.; Boldon, H.; Warrington, B.
Mendiagnosis penurunan efisiensi Litbang farmasi.Nat. Pendeta
Penemuan Obat2012,11,191−200.
(15) Bunnage, ME Mendapatkan R&D farmasi kembali ke jalurnya.Nat.
kimia Biol.2011,7,335−339.
(16) Knox, C.; Hukum, V.; Jewison, T.; Liu, P.; Ly, S.; Frolkis, A.; Pon, A.;
Banco, K.; Mak, C.; Neveu, V.; Djoumbou, Y.; Eisner, R.; Guo, AC; Wishart,
DS DrugBank 3.0: sumber komprehensif untuk penelitian "omics"
tentang obat-obatan.Asam Nukleat Res.2011,39,D1035−D1041.
(17) Integritas Thomson Reuters. http://integrity.prous.com.
(18) Tentang GOSTAR. http://gostardb.com/gostar/doc/
HyperlinkDownloadPDF.pdf (diakses pada April 2013).
(19) Cumming, JG; Musim dingin, J.; Poirrette, A. Senyawa yang lebih baik
lebih cepat: pengembangan dan eksploitasi perangkat kimia prediktif desktop.
Penemuan Obat Hari Ini2012,17,923−927.
(20) Dalam analisis ini obat dianotasi sebagai oral jika diberikan secara oral
dan membutuhkan paparan sistemik untuk memberikan efeknya. Obat yang
diberikan melalui semua rute lain diklasifikasikan sebagai parenteral. Obat
yang diberikan secara oral yang mengerahkan aksi farmakologisnya di saluran
pencernaan, tanpa memerlukan penyerapan sistemik, termasuk dalam kelas
parenteral.
(21) Adi. http://www.springer.com/adis/databases?SGWID=0-
1749113-0-0-0.
(22) Ptachcinski, RJ; Burckart, GJ; Venkataramanan, R.
Siklosporin.Intel Narkoba. Klinik. Farmasi.1985,19,90−100.
(23) Fahr, A. farmakokinetik klinis Siklosporin.Klinik.
Farmakokinet.1993,24,472−495.
(24) Fricker, G.; Drewe, J.; Huwyler, J.; Gutmann, H.; Beglinger, C.
Relevansi p-glikoprotein untuk penyerapan enteral siklosporin A:
korelasi in vitro−in vivo.Sdr. J. Pharmacol.1996,118,1841−1847.
(25) Fatouros, DM; Karpf, DM; Nielsen, FS; Mullertz, A. Studi klinis
dengan formulasi berbasis lipid oral dari senyawa yang sulit larut. Ada.
Klinik. Manajemen Risiko.2007,3,591−604.
(26) El Tayar, N.; Tandai, AE; Vallat, P.; Brunne, RM; Testa, B.;
van Gunsteren, WF Konformasi tergantung pelarut dan
kapasitas ikatan hidrogen siklosporin A: bukti dari koefisien
partisi dan simulasi dinamika molekul.J.Med. kimia1993,36,3757
− 3764.
(27) Alex, A.; Millan, DS; Perez, M.; Wakenhut, F.; Whitlock, GA Ikatan
hidrogen intramolekul untuk meningkatkan permeabilitas dan
penyerapan membran di luar aturan lima ruang kimia.Kedokteran kimia
Komunal.2011,2,669−674.
(28) Knipp, GT; Vander Velde, GD; Siahaan, TJ; Borchardt, RT
Pengaruh struktur β-turn pada difusi pasif peptida melintasi lapisan
tunggal sel Caco-2.Farmasi. Res.1997,14,1332−1340.
(29) Okumu, FW; Pauletti, GM; Vander Velde, GD; Siahaan, TJ;
Borchardt, RT Pengaruh fleksibilitas konformasi terbatas pada
perembesan model hexapeptides di seluruh monolayer sel Caco-2.
Farmasi. Res.1997,14,169−175.
(30) Rezai, T.; Bock, JE; Zhou, MV; Kalyanaraman, C.; Loki, RS;
Jacobsen, MP Fleksibilitas konformasi, ikatan hidrogen internal, dan
permeabilitas membran pasif: berhasil dalam prediksi silico dari
permeabilitas relatif peptida siklik.Selai. kimia Soc.2006,128, 14073
−14080.
(31) Guimaraes, CRW; Mathiowetz, AM; Shalaeva, M.; Goetz, G.; Liras, S.
Penggunaan properti 3D untuk mengkarakterisasi di luar ruang properti
aturan-of-5 untuk perembesan pasif.J.Chem. Inf. Model.2012,52,882−890.
(32) Putih, TR; Renzelman, CM; Rand, AC; Rezai, T.; McEwen,
CM; Gelev, VM; Turner, RA; Linington, RG; Leung, SSF; Kalgutkar,
AS; Bauman, JN; Zhang, Y.; Liras, S.; Harga, DA; Mathiowetz, AM;
Jacobsen, MP; Lokey, RS On-resin Nmetilasi peptida siklik untuk
penemuan perancah yang tersedia secara hayati.Nat. kimia Biol.
2011,7,810−817.
(33) Beck, JG; Chatterjee, J.; Laufer, B.; Kirana, MU; Frank, AO; Neubauer,
S.; Ovadia, O.; Greenberg, S.; Gilon, C.; Hoffman, A.; Kessler, H.
Permeabilitas usus peptida siklik: motif tulang punggung kunci yang
umum diidentifikasi.Selai. kimia Soc.2012,134,12125−12133.
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
(34) Zhanel, GG; Dueck, M.; Hoban, DJ; Vercaigne, LM; Embil, J.
M.; Gin, SEBAGAI; Karlowsky, JA Tinjauan makrolida dan ketolida. Fokus
pada infeksi saluran pernapasan.Narkoba2001,61,443−498.
(35) Waring, MJ Mendefinisikan lipofilisitas optimal dan rentang berat molekul
untuk kandidat obat-berat molekul tergantung batas logD yang lebih rendah
berdasarkan permeabilitas.Bioorg. Kedokteran kimia Lett.2009,19, 2844−2851.
(36) Egan, WJ; Merz, J., KM; Baldwin, JJ Prediksi penyerapan obat
menggunakan statistik multivariat.J.Med. kimia2000,43,3867− 3877.
(37) Veber, DF; Johnson, SR; Cheng, H.-Y.; Smith, BR; Ward, K .
W.; Kopple, KD Sifat molekuler yang mempengaruhi bioavailabilitas
oral kandidat obat.J.Med. kimia2002,45,2615−2623.
(38) Marchi, E.; Montecchi, L.; Venturini, AP; Mascellan, G.; Brufani,
M.; Cellai, L.4-Deoxypyrido[1′,2′:1,2]imidazo[5,4-C]turunan rifamycin
SV. Serangkaian baru rifamycin semisintetik dengan aktivitas
antibakteri tinggi dan penyerapan gastroenterik rendah.J.Med.
kimia 1985,28,960−963.
(39) Brufani, M.; Cellai, L.; Cerrini, S.; Fedeli, W.; Marchi, E.; Segre,
A.; Vaciago, A. Struktur kristal sinar-X 4-deoksi-3′-bromopirido[1′,2′-
1,2]imidazo[5,4-C]rifamycin SV.J. Antibiotik.1984,37,1623−1627.
(40) Pirsch, JD; Miller, J.; Deierhoi, MH; Vincenti, F.; Filo, RS
Perbandingan tacrolimus (Fk506) dan siklosporin untuk
imunosupresi setelah transplantasi ginjal kadaver.Transplantasi
1997,63, 977−983.
(41) Tada, H.; Tsuchiya, N.; Satoh, S.; Kagaya, H.; Li, Z.; Sato, K.;
Miura, M.; Suzuki, T.; Kato, T.; Habuchi, T. Dampak polimorfisme
CYP3A5 dan MDR1 (ABCB1) C3435T pada farmakokinetik tacrolimus
pada penerima transplantasi ginjal.Transplantasi. Proses2005,37,
1730−1732.
(42) Gottlieb, AB; Griffiths, CEM; Ho, VC; Lahfa, M.; Mrowietz,
AS; Murrell, DF; Ortonne, J.-P.; Todd, G.; Cherill, R.; Marks, saya.;
Emady-Azar, S.; Paul, CF Oral pimecrolimus dalam pengobatan
psoriasis tipe plak kronis sedang hingga berat: uji coba penemuan
dosis double-blind, multisenter, acak.Sdr. J. Dermatol.2005,152, 1219
−1227.
(43) Kirsner, RS; Heffernan, MP; Antaya, R. Keamanan dan kemanjuran
salep tacrolimus versus krim pimecrolimus dalam pengobatan pasien
dengan dermatitis atopik yang sebelumnya diobati dengan
kortikosteroid. Acta Derm.-Venereol.2010,90,58−64.
(44) Ashcroft, DM; Dimmock, P.; Garside, R.; Stein, K.; Williams, H.
C. Khasiat dan tolerabilitas pimecrolimus topikal dan tacrolimus dalam
pengobatan dermatitis atopik: meta-analisis uji coba terkontrol secara acak.
Sdr. Kedokteran J.2005,330,516−522.
(45) Billich, A.; Aschauer, H.; Aszod́i, A.; Stuetz, A. Penyerapan perkutan obat
yang digunakan pada eksim atopik: pimecrolimus menyerap lebih sedikit
melalui kulit daripada kortikosteroid dan tacrolimus.Int. J. Farmasi.2004,
269,29−35.
(46) Weiss, HM; Fresneau, M.; Moenius, T.; Stuetz, A.; Billich, A.
Pengikatan pimecrolimus dan tacrolimus ke protein kulit dan plasma:
implikasi paparan sistemik setelah aplikasi topikal.Metabolisme Obat.
Dispos.2008,36,1812−1818.
(47) Mahalati, K.; Kaha, BD Farmakokinetik klinis sirolimus.
Klinik. Farmakokinet.2001,40,573−585.
(48) Hudes, GR Menargetkan mTOR pada karsinoma sel ginjal.Kanker
2009,115,2313−2320.
(49) Buckner, JC; Forouzesh, B.; Erlichman, C.; Hidalgo, M.; Boni, J.
P.; Dukart, G.; Berkenblit, A.; Rowinsky, EK Fase I, studi farmakokinetik
temsirolimus yang diberikan secara oral kepada pasien dengan kanker
stadium lanjut.Menginvestasikan. Obat Baru2010,28,334−342.
(50) Burke, SE; Kuntz, RE; Schwartz, LB Zotarolimus (ABT-578)
eluting stent.Lanjut Pengiriman Obat Pdt.2006,58,437−446.
(51) Kirchner, GI; Meier-Wiedenbach, I.; Manns, MP Farmakokinetik
klinis everolimus.Klinik. Farmakokinet.2004,43,83−95.
(52) Canga, AG; Prieto, AMS; Liebana, MJD; Martinez, NF;
Vega, MS; Vieitez, JJG Farmakokinetik dan interaksi
ivermectin pada manusia-ulasan mini.AAPS J.2008,10,42−46.
(53) Edwards, G.; Dingsdale, A.; Helsby, N.; Orme, ML;
Breckenridge, A. Ketersediaan relatif sistemik ivermectin setelah
294
Perspektif
administrasi sebagai kapsul, tablet, dan larutan oral.eur. J.Clin.
Pharmacol.1988,35,681−684.
(54) Hoveyda, SDM; Marsault, E.; Gagnon, R.; Mathieu, AP; Veźina,
M.; Landry, A.; Wang, Z.; Benakli, K.; Beaubien, S.; Saint-Louis, C.;
Brassard, M.; Pinault, J.-F.; Ouellet, L.; Bhat, S.; Ramaseshan, M.; Peng, X.;
Foucher, L.; Beauchemin, S.; Bheŕer, P.; Veber, DF; Peterson, M.
L.; Fraser, GL Optimalisasi potensi dan sifat farmakokinetik
agonis reseptor ghrelin makrosiklik (bagian I): pengembangan
ulimorelin (TZP-101) dari hit ke klinik.J.Med. kimia2011,54, 8305
−8320.
(55) Hosoe, K.; Mae, T.; Konishi, E.; Fujii, K.; Yamashita, K.; Yamane,
T.; Hidaka, T.; Ohashi, T. Farmakokinetik KRM-1648,
benzoxazinorifamycin baru, pada tikus dan anjing.Antimikroba.
Agen Kemoterapi. 1996,40,2749−2755.
(56) Chen, Y.-X.; Caban, B.; Robertson, L. Meningkatkan keamanan dosis
tunggal dan farmakokinetik rifalazil pada sukarelawan sehat.AAPS J.
2004,6,M1103.
(57) Chen, Y.-X.; Cabana, B.; Kivel, N.; Michaelis, A. Pengaruh makanan
pada farmakokinetik rifalazil, antibakteri baru, pada sukarelawan pria
sehat.J.Clin. Pharmacol.2007,47,841−849.
(58) Mita, MM; Mita, AC; Chu, QS; Rowinsky, EK; Terbelenggu, G.
J.; Goldston, M.; Patnaik, A.; Mathews, L.; Ricart, AD; Mays, T.;
Knowles, H.; Rivera, VM; Kreisberg, J.; Bedrosian, CL; Tolcher, AW
Fase I uji coba target mamalia novel deforolimus inhibitor
rapamycin (AP23573; MK-8669) diberikan secara intravena setiap
hari selama 5 hari setiap 2 minggu untuk pasien dengan keganasan
lanjut.J.Clin. Oncol.2008,26,361−367.
(59) Terbelenggu, GJ; Mita, MM; Britten, CD; Poplin, E.; Ketuk, WD;
Carmona, A.; Yonemoto, L.; Bedrosian, CL; Rubin, EH; Tolcher, AW
Farmakokinetik deforolimus oral (AP23573, MK-8669).J.Clin. Oncol.
2008,26 (15S), 14555.
(60) Tetap saja, JG; Schranz, J.; Degenhardt, TP; Scott, D.; Fernandes, P.;
Gutierrez, MJ; Clark, K. Farmakokinetik solithromycin (CEM-101) setelah dosis
oral tunggal atau ganda dan efek makanan pada bioavailabilitas dosis tunggal
pada subjek dewasa yang sehat.Antimikroba. Agen Kemoterapi. 2011,55,1997
−2003.
(61) Ross, DB FDA dan kasus Ketek.N.Engl. J.Med.2007,
356,1601−1604.
(62) Hopkins, S.; Scorneaux, B.; Huang, Z.; Murray, MG; Peras, S.;
Smitley, C.; Haris, R.; Erdmann, F.; Fischer, G.; Ribeill, Y. SCY-635,
analog siklosporin nonimunosupresif baru yang menunjukkan
penghambatan ampuh replikasi RNA virus hepatitis C secara in vitro.
Antimikroba. Agen Kemoterapi.2010,54,660−672.
(63) Hopkins, S.; DiMassimo, B.; Rusnak, P.; Heuman, D.; Lalezari, J.;
Sluder, A.; Scorneaux, B.; Mosier, S.; Kowalczyk, P.; Ribeil, Y.; Baugh, J.;
Gallay, P. Penghambat cyclophilin SCY-635 menekan replikasi virus dan
menginduksi interferon endogen pada pasien dengan infeksi HCV
genotipe 1 kronis.J.Hepatol.2012,57,47−54.
(64) Aspeslet, L.; Freitag, D.; Trepanier, D.; Abel, M.; Naicker, S.;
Kneteman, N.; Foster, R.; Yatscoff, R. ISATX247: penghambat kalsineurin
baru.Transplantasi. Proses2001,33,1048−1051.
(65) Wasel, N.; Gupta, A.; Tomi, Z.; Kunynetz, R.; Guenther, L.;
Bourcier, M.; Yatscoff, RW; Mayo, P.; Freitag, D.; Foster, RT
Farmakokinetik dan farmakodinamik ISA247 dalam studi fase III
acak, multisenter, double-blind, terkontrol plasebo.Selai. Acad.
Dermatol.2006,54,P36.
(66) Politano, AD; Sawyer, RG NXL-103, kombinasi flopristin dan
linopristin, untuk pengobatan potensial infeksi bakteri termasuk
pneumonia yang didapat masyarakat dan MRSA.Kur. Opin.
Menginvestasikan. Narkoba2010,11,225−236.
(67) Malcom, BA; Liu, R.; Lahser, F.; Agrawal, S.; Belanger, B.; Butkiewicz,
N.; Chase, R.; Gheyas, F.; Hart, A.; Hesk, D.; Ingravallo, P.; Jiang, C.; Kong,
R.; Lu, J.; Pichardo, J.; Prongay, A.; Skelton, A.; Tong, X.; Venkatraman, S.;
Xia, E.; Girijavallabhan, V.; Njoroge, FG SCH 503034, penghambat berbasis
mekanisme virus hepatitis C NS3 protease, menekan pematangan
poliprotein dan meningkatkan aktivitas antivirus interferon alfa dalam sel
replika.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2006,
50,1013−1020.
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295
Jurnal Kimia Obat
(68) Perni, RB; Almquist, SJ; Byrn, RA; Chandorkar, G.; Chaturvedi,
Humas; Courtney, LF; Decker, CJ; Dinehart, K.; Gerbang, CA;
Harbeson, SL; Heiser, A.; Kalkeri, G.; Kolaczkowski, E.; Tautan.;
Luong, YP; Rao, BG; Taylor, WP; Thomson, JA; Tung, RD; Wei, Y.;
Kwong, AD; Lin, C. Profil praklinis VX-950, penghambat yang kuat,
selektif, dan tersedia secara hayati dari virus hepatitis C NS3-4A
protease serin.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2006,50,899−909.
(69) Lamarre, D.; Anderson, PC; Bailey, M.; Beaulieu, P.; Bolger, G.;
Bonneau, P.; Boes, M.; Cameron, DR; Cartier, M.; Cordingley, MG Protease
inhibitor NS3 dengan efek antivirus pada manusia yang terinfeksi virus
hepatitis C.Alam2003,426,186−189.
(70) Tsantrizos, YS; Bolger, G.; Bonneau, P.; Cameron, DR;
Goudreau, N.; Kukolj, G.; LaPlante, SR; Llinas̀-Brunet, M.; Nar, H.;
Lamarre, D. Penghambat makrosiklik protease NS3 sebagai agen
terapi potensial infeksi virus hepatitis C.Angew. Kimia, Int. Ed. 2003,
42,1356−1360.
(71) Raboisson, P.; de Kock, H.; Rosenquist, Å.; M. Nilsson, M.; Salvador-
Oden, L.; Lin, T.-I.; Roue, N.; Ivanov, V.; Wahling, H.; Wickstrom̈, K.;
Hamelink, E.; Edlund, M.; Vrang, L.; Vendeville, S.; Van de Vreken, W.;
McGowan, D.; Tahri, A.; Hu, L.; Boutton, C.; Lenz, O.; Delouvroy, F.; Pille,
G.; Surleraux, D.; Wigerinck, P.; Samuelsson, B.; Simmen, K. Studi
hubungan struktur-aktivitas pada serangkaian novel inhibitor makrosiklik
yang mengandung siklopentana dari protease NS3 virus hepatitis C yang
mengarah pada penemuan TMC435350.Bioorg. Kedokteran kimia Lett.
2008,18,4853−4858.
(72) Lin, TI; Lenz, O.; Mengipasi, G.; Verbinnen, T.; Delouvroy, F.;
Scholliers, A.; Vermeiren, K.; Rosenquist, A.; Edlund, M.; Samuelsson, B.;
Vrang, L.; de Kock, H.; Wigerinck, P.; Raboisson, P.; Simmen, K. Aktivitas in
vitro dan profil praklinis TMC435350, penghambat protease virus
hepatitis C yang manjur.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2009,53,1377−
1385.
(73) Bradford, WZ; Rubino, C.; Porter, S.; Forrest, A.; Blatt, LM; Patat, A.
Sebuah studi fase 1 tentang keamanan, tolerabilitas, dan farmakokinetik
dari dosis oral naik tunggal NS3/4A protease inhibitor ITMN-191 pada
subyek sehat.Hepatologi2008,48,1146A.
(74) Reddy, MB; Chen, Y.; Haznedar, JO; Fretland, J.; Blotner, S.; Smith, P.;
Tran, JQ Dampak ritonavir dosis rendah pada farmakokinetik danoprevir:
hasil simulasi berbasis komputer dan studi interaksi obat-obat klinis.
Klinik. Farmakokinet.2012,51,457−465.
(75) Liverton, NJ; Holloway, MK; McCauley, JA; Rudd, MT; Jagal, JW;
Carrol, SS; DiMuzio, J.; Fandozzi, C.; Gilbert, KF; Mao, S.-S.; McIntyre,
CJ; Nguyen, KT; Romano, JJ; Stahlhut, M.; Wan, B.-L.; Olsen, DB;
Vacca, JP Pendekatan berbasis pemodelan molekul untuk inhibitor
makrosiklik P2−P4 yang kuat dari hepatitis CNS3 / 4a protease.Selai.
kimia Soc.2008,130,4607−4609.
(76) McCauley, JA; McIntyre, CJ; Rudd, MT; Nguyen, KT; Romano, JJ;
Jagal, JW; Gilbert, KF; Bush, KJ; Holloway, MK; Sweestock, J.; Wan, B.-
L.; Carrol, SS; DiMuzio, JM; Graham, DJ; Ludmerer, SW; Mao, S.-S.;
Stahlhut, MW; Fandozzi, CM; Pelatih, N.; Olsen, DB; Vacca, JP;
Liverton, NJ Penemuan vaniprevir (MK-7009), penghambat protease
virus hepatitis C makrosiklik NS3/4a.
J.Med. kimia2010,53,2443−2463.
(77) Liverton, NJ; Carrol, SS; DiMuzio, JM; Fandozzi, C.; Graham,
DJ; Hazuda, DJ; Holloway, MK; Ludmerer, SW; McCauley, JA;
McIntyre, CJ; Olsen, DB; Rudd, MT; Stahlhut, M.; Vacca, JP
MK-7009, inhibitor ampuh dan selektif virus hepatitis C NS3/4a
protease.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2010,54,305−311.
(78) Summa, V.; Ludmerer, SW; McCauley, JA; Fandozzi, C.; Burlein,
C.; Claudio, G.; Coleman, PJ; DiMuzio, JM; Ferrara, M.; Di Filippo, M.;
Gerbang, AT; Graham, DJ; Harper, S.; Hazuda, DJ; McHale, C.;
Monteagudo, E.; Pucci, V.; Rowley, M.; Rudd, MT; Soriano, A.;
Stahlhut, MW; Vacca, JP; Olsen, DB; Liverton, NJ; Carroll, SS MK-5172,
penghambat selektif protease virus hepatitis C NS3/4a dengan
aktivitas luas lintas genotipe dan varian resisten. Antimikroba. Agen
Kemoterapi.2012,56,4161−4167.
(79) Vendeville, S.; Lin, TI; Hu, L.; Tahri, A.; McGowan, D.; Cummings, MD;
Amsoms, K.; Canard, M.; Terakhir, S.; Van den Steen, I.; Devogelaere, B.;
Rouan, MC; Vijgen, L.; Berke, JM; Dehertogh, P.; Fransen, E.; Cleiren, E.;
van der Helm, L.; Mengipasi, G.; Van Emelen, K.;
295
Perspektif
Nyanguile, O.; Simmen, K.; Raboisson, P. Finger loop inhibitors dari HCV
NS5b polimerase. Bagian II. Optimalisasi makrosiklus berbasis indole
tetrasiklik mengarah pada penemuan TMC647055.Bioorg. Kedokteran
kimia Lett.2012,22,4437−4443.
(80) Devogelaere, B.; Berke, JM; Vijgen, L.; Dehertogh, P.; Fransen,
E.; Cleiren, E.; van der Helm, L.; Nyanguile, O.; Tahri, A.; Amsoms, K.;
Lenz, O.; Cummings, MD; Clayton, RF; Vendeville, S.; Raboisson, P.;
Simmen, KA; Mengipasi, GC; Lin, TI TMC647055, virus hepatitis C
nonnukleosida NS5B polimerase inhibitor ampuh dengan cakupan
lintas genotipik.Antimikroba. Agen Kemoterapi.2012,56,4676− 4684.
(81) William, AD; Lee, ACH.; Blanchard, S.; Poulsen, A.; Teo, E.
L.; Nagaraj, H.; Tan, E.; Chen, D.; Williams, M.; Matahari, ET; Astaga,
KC; Ong, WC; Astaga, SK; Hart, S.; Jayaraman, R.; Pasha, MK;
Ethirajulu, K.; Kayu, JM; Dymock, BW Penemuan macrocycle 11-(2-
pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1-
(2,6).1(8 ,12)]heptakosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene
(SB1518), Janus kinase 2/Fms-like tyrosine yang kuat kinase-3 (JAK2/
FLT3) inhibitor untuk pengobatan myelofibrosis dan limfoma.J.Med.
kimia2011,54,4638−4658.
(82) Younes, A.; Romaguera, J.; Fanale, M.; McLaughlin, P.; Hagemeister,
F.; Copeland, A.; Neelapu, S.; Kwak, L.; Syah, J.; de Castro Faria, S.; Hart, S.;
Kayu, J.; Jayaraman, R.; Ethirajulu, K.; Zhu, J. Fase I mempelajari inhibitor
Janus kinase 2 oral baru, SB1518, pada pasien dengan limfoma yang
kambuh: bukti aktivitas klinis dan biologis pada beberapa subtipe
limfoma.J.Clin. Oncol.2012,30,4161−4167.
(83) Madan, B.; Astaga, KC; Hart, S.; William, AD; Jayaraman, R.;
Ethirajulu, K.; Dimock, BW; Wood, JM SB1578, penghambat baru
JAK2, FLT3, dan c-Fms untuk pengobatan rheumatoid arthritis.J.
Imunol.2012,189,4123−4134.
(84) Poulsen, A.; William, A.; Blanchard, S.; Nagaraj, H.; Williams, M.;
Wang, H.; Lee, A.; Sun, E.; Teo, EL; Tan, E.; Astaga, KC; Dymock, B.
Desain berbasis struktur inhibitor makrosiklik kinase terkait-
nitrogen yang mengarah ke kandidat klinis SB1317/TG02, inhibitor
kuat kinase bergantung siklin (CDK), Janus kinase 2 (JAK2), dan
tirosin kinase-3 seperti Fms (FLT3).J Mol. Model.2013,19,119−130.
(85) Pasha, MK; Jayaraman, R.; Reddy, VP; Yeo, P.; Goh, E.; Williams,
A.; Astaga, KC; Kantharaj, E. Metabolisme praklinis dan
farmakokinetik SB1317 (TG02), penghambat CDK/JAK2/FLT3 yang
manjur.Metabolisme Obat. Lett.2012,6,33−42.
(86) Konings, IRHM; de Jonge, MJA; Burger, H.; van der Gaast,
A.; van Beijsterveldt, LEC; Winkler, H.; Verweij, J.; Yuan, Z.; Hellemans,
P.; Eskens, FALM Fase I dan studi farmakologis dari penghambat
tirosin kinase spektrum luas JNJ-26483327 pada pasien dengan
tumor padat lanjut.Sdr. J. Kanker.2010,103,987−992.
(87) Hughes, JD; Blagg, J.; Harga, DA; Bailey, S.; DeCrescenzo, G.
A.; Devraj, RV; Ellsworth, E.; Fobian, YM; Gibbs, SAYA; Gilles, RW;
Greene, N.; Huang, E.; Krieger-Burke, T.; Loesel, J.; Taruhan, T.;
Whiteley, L.; Zhang, Y. Sifat obat fisiokimia terkait dengan hasil
toksikologi in vivo.Bioorg. Kedokteran kimia Lett.2008,18,4872−
4875.
dx.doi.org/10.1021/jm400887j |J.Med. kimia2014, 57, 278−295