8/7/2023

Validasi Metode Analisis dan RIV

8 Agustus 2023
Widiastuti Adiputra

REGULASI

ICH Q10 PQS

SMIOT Sistim Mutu
Implementasi (Bab Industri Obat
Tradisional
SQuIPP perlu
1. ICH Q9 QRM
pemahaman
PQS/SMIOT CPOTB MRM
2021) CPOTB
Kegiatan
Pengem-
ICH Q8 Product
bangan
Development

1
 8/7/2023

REGULASI

 Pedoman CPOTB 2021.

 Bab 7 Pengawasan Mutu
 Bab 12 Kualifikasi dan Validasi

 Peraturan BPOM Nomor 17 Tahun 2019

Persyaratan Mutu Suplemen Kesehatan (draft
Perubahan)
 Peraturan BPOM Nomor 32 Tahun 2019
Tentang Persyaratan Keamanan Dan Mutu
Obat Tradisional (draft Perubahan)
3

RUJUKAN
 FI ED VI Lampiran <1381> VALIDASI
PROSEDUR DALAM FARMAKOPE
 FI ED VI Lampiran <1382> VERIFIKASI
PROSEDUR DALAM FARMAKOPE
 FI ED VI Lampiran <51> UJI BATAS
MIKROBA

 Q2 (R1) :Validation of Analytical

Procedures: Text and Methodology
4

2
 8/7/2023

RUJUKAN

 USP <1225> Validation of Compendial Procedures

 USP <1226> Verification of Compendial Procedures
 USP <1224> Transfer of Analytical Procedures
 USP <1210> Statistical Tools for Procedure Validation
 USP <61> Microbiological Examination of Non-sterile
Products: Microbial Enumeration Tests
 USP <62> Microbiological Examination of Non-sterile
Products: Test for Specified Microorganisms

RUJUKAN
 WHO TRS 961 Annex 7 WHO Guidelines on Transfer of
Technology in Pharmaceutical Manufacturing

 ASEAN Guidelines for Validation of Analytical Procedure

 Q14 :ANALYTICAL PROCEDURE DEVELOPMENT Draft

version,Endorsed on 24 March 2022

3
 8/7/2023

Pengorganisasian, Perencanaan

Penunjukan Koordinator
Kegiatan
Kualifikasi dan Validasi

Pengumpulan referensi
Pembuatan SOP beserta
lampiran Form Protokol dan
Lampiran yang relevan
Melalui Pelatihan

Membuat daftar peralatan

Buat Rencana Induk
pembuatan, pengujian
Validasi
serta proses

Bentuk Tim Organisasi tercantum di RIV 7

MATERI

4
 8/7/2023

RENCANA INDUK
VALIDASI

PENTINGNYA RIV

Pengorganisasian Assurance of Dokumen system

Kegiatan Validasi Dan Validated State mutu penting
Kualifikasi untuk internal dan
eksternal
10

5
 8/7/2023

PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN

KUALIFIKASI DAN VALIDASI
• Rencanakan semua
kegiatan • Dilakukan personel yang
• Terapkan pendekatan terlatih sesuai ketentuan
SMIOT
siklus hidup • Mengikuti prosedur yang
• Ruang Lingkup : ditetapkan
• Elemen program
• Peralatan kualifikasi dan validasi
• Fasilitas ditetapkan secara jelas
dan didokumentasikan
• Proses dalam Rencana Induk
• Produk Validasi (RIV) atau
dokumen ekuivalen 11
• Fasilitas

PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN

KUALIFIKASI DAN VALIDASI
 Dokumen RIV atau yang ekuivalen hendaklah menetapkan sistem
kualifikasi/validasi dan sekurang- kurangnya mencakup informasi berikut:
a) kebijakan kualifikasi dan validasi;
b) struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada kegiatan
kualifikasi dan validasi;
c) ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, dan proses di tempat serta status
kualifikasi dan validasi;
d) pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada kualifikasi
dan validasi;
e) pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan;
f) acuan dokumen yang digunakan; dan
g) strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, di mana berlaku
Untuk proyek berskala besar dan kompleks, perencanaan yang lebih detil
12
dan rencana validasi yang terpisah dapat membantu kejelasan

6
 8/7/2023

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

• Cara Dokumentasi yang Baik
• Penting untuk mendukung Knowledge Management untuk diimplementasikan di
seluruh siklus hidup produk
• Semua dokumen harus disetujui dan disahkan oleh personel yang tepat
sebagaimana ditetapkan dalam SMIOT.
• Tetapkan hubungan antar dokumen dalam proyek validasi yang
kompleks
• Tersedia protokol validasi yang mendefinisikan sistem kritis, atribut dan
parameter dan kriteria penerimaan

13

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

• Setiap perubahan signifikan pada protokol yang disetujui selama
pelaksanaan :
• Kriteria penerimaan
• Parameter operasi
didokumentasikan sebagai penyimpangan dan dijustifikasi secara ilmiah

14

7
 8/7/2023

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

• Pelulusan formal ke tahap berikut dalam kualifikasi dan validasi proses
 disahkan oleh personel yang bertanggung jawab.
• Persetujuan bersyarat untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi berikut
dapat diberikan jika kriteria keberterimaan tertentu atau penyimpangan
belum sepenuhnya ditangani namun tersedia penilaian yang
terdokumentasi bahwa tidak ada dampak signifikan untuk kegiatan
selanjutnya.

15

DOKUMEN

DOKUMEN VALIDASI-KUALIFIKASI

Rencana Induk Validasi

•Rencana Validasi

Protap untuk melaksanakan Validasi

•Kualifikasi peralatan termasuk program kalibrasi alat ukur

•Validasi Proses dan Metode

Protokol untuk setiap item validasi

•Rencana Uji

Laporan untuk setiap item validasi

16

8
 8/7/2023

DOKUMEN

DOKUMEN RIV

Rencana Induk
Rencana Induk
Validasi termasuk
Validasi ATAU
perencanaan

Rencana
validasi
17

DOKUMEN

RENCANA VALIDASI

WHAT
Rencana WHY
RENCANA
RIV VALIDASI
Validasi
HOW

WHERE

WHEN

STATUS
18

9
 8/7/2023

EVALUASI PELAKSANAAN VALIDASI

Evaluasi pencapaian
secara periodis

RENCANA Revisi Rencana

berdasarkan capaian
VALIDASI

Pemastian fasilitas
tetap tervalidasi dan
bagian dari Kajian
Manajemen
19

RENCANA VALIDASI
Rencana Validasi (RV)
KUALIFIKASI SARANA PENUNJANG

No. Alat/ Status

No Nama SARANA Jadwal Keterangan
Seri URS DQ IQ OQ PQ
Direct/Indirect Impact

KUALIFIKASI PERALATAN PRODUKSI & PENGAWASAN MUTU

No. Alat/ Status

No Nama Alat Jadwal Keterangan
Seri URS DQ IQ OQ PQ
Direct/Indirect Impact

20

10

UMUM
Realibilitas Hasil Analisis
 Personil yang kompeten (terlatih dan
terkualifikasi) dan melaksanakan prosedur
analisis dengan benar
 2.1 IOT hendaklah memiliki personel dalam jumlah
yang memadai yang terkualifikasi dan
berpengalaman praktis.
 Metode pengujian tervalidasi
 7.26 Metode analisis hendaklah divalidasi.
Laboratorium yang menggunakan metode analisis
tanpa melakukan validasi awal, hendaklah
melakukan verifikasi kesesuaian metode analisis
tersebut.
 12.76 Semua metode analisis yang digunakan
dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan
hendaklah divalidasi
8/7/2023
21
CPOTB
2021
 Alat yang terkualifkasi dan
terkalibrasi
 Bab 4. Prinsip. Peralatan untuk
pembuatan obat hendaklah memiliki
desain dan konstruksi yang tepat,
ukuran yang memadai serta
ditempatkan dan dikualifikasi
dengan tepat, agar mutu obat
terjamin
 4.10 Peralatan untuk mengukur,
menimbang, mencatat dan
mengendalikan hendaklah
dikalibrasi
22
11
 8/7/2023

Realibilitas Hasil Analisis

CPOTB
 Personil yang kompeten (terlatih dan 2021
terkualifikasi) dan melaksanakan prosedur
analisis dengan benar
 2.1 Industri farmasi hendaklah memiliki personel
dalam jumlah yang memadai yang terkualifikasi
dan berpengalaman praktis.
 Metode pengujian tervalidasi
 7.26 Metode analisis hendaklah divalidasi.
Laboratorium yang menggunakan metode analisis
tanpa melakukan validasi awal, hendaklah
melakukan verifikasi kesesuaian metode analisis
tersebut.
 12.76 Semua metode analisis yang digunakan
dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan
hendaklah divalidasi
 Alat yang terkualifkasi dan
terkalibrasi
 Bab 4. Prinsip. Peralatan untuk
pembuatan obat hendaklah memiliki
desain dan konstruksi yang tepat,
ukuran yang memadai serta
ditempatkan dan dikualifikasi
dengan tepat, agar mutu obat
terjamin
 4.10 Peralatan untuk mengukur,
menimbang, mencatat dan
mengendalikan hendaklah
dikalibrasi
23

DOKUMENTASI -
SPESIFIKASI
UU 36 thn 2009 psl 101

SUPLEMEN KESEHATAN (draft thn 2022)

 LAMPIRAN IV PERSYARATAN MUTU PRODUK
JADI
 Persyaratan mutu Produk Jadi Suplemen
Kesehatan sesuai yang tercantum dalam
monografi Farmakope Indonesia atau farmakope
internasional lainnya.

24

12
 8/7/2023

DOKUMENTASI -SPESIFIKASI
OBAT TRADISIONAL(draft thn 2023)
Persyaratan Keamanan dan Mutu Bahan Obat Tradisional (Pasal 4)
 (1) Persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Tradisionalsebagaimana dimaksud dalam Pasal 3 ayat
(3) huruf a tercantum dalam farmakope herbal Indonesia atau materia medika Indonesia yang diterbitkan
oleh menteri yang menyelenggarakan urusan pemerintahan di bidang kesehatan.
 (2) Dalam hal persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Tradisional belum diatur dalam farmakope
herbal Indonesia atau materi medika Indonesia sebagaimana dimaksud pada ayat (1), persyaratan
keamanan dan mutu yang digunakan dapat mengacu:
a) standar persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Tradisional dalam farmakope Indonesia atau
farmakope negara lain;
b) standar persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Tradisional yang berlaku secara internasional;
c) referensi ilmiah mengenai standar persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Trdisional yang
diakui; dan/atau
d) data ilmiah mengenai standar persyaratan keamanan dan mutu Bahan Obat Tradisional yang sahih.

25

DOKUMENTASI -SPESIFIKASI
OBAT TRADISIONAL(draft thn 2023)
Persyaratan Keamanan dan Mutu Produk JadI
Pasal 9 AYAT 1
Dalam hal diperlukan pemastian terhadap pemenuhan persyaratan keamanan dan mutu Produk
Jadi selain sebagaimana dimaksud dalam Pasal 8, Pelaku Usaha harus melakukan pengujian
terhadap parameter uji Produk Jadi yang meliputi:
a) kadar senyawa penanda pada Bahan Obat Tradisional dan Produk Jadi obat herbal terstandar;
b) kadar senyawa penanda pada Bahan Obat Tradisional dan Produk obat Jadi fitofarmaka;
c) residu pelarut Bahan Obat Tradisional dan/atau Produk Jadi dengan pelarut ekstraksi selain
etanol dan/atau air yang ditetapkan penggunaannya berdasarkan persetujuan registrasi; dan
d) bahan dan/atau produk lain yang berdasarkan kajian membutuhkan uji kualitatif dan/atau
kuantitatif

LAMPIRAN II PARAMETER UJI PRODUK JADI 26

13
 8/7/2023

METODA ANALISIS
DEFINISI
FI ED VI LAMPIRAN <1381> dan USP <1225>
 Validasi suatu prosedur analisis adalah proses yang ditetapkan
 melalui kajian laboratorium
 bahwa karakteristik kinerja prosedur tersebut
 telah memenuhi persyaratan
 sesuai dengan tujuan penggunaannya

27

METODA ANALISIS

Metoda METODA
Standar
(Kompendial)
•Tidak baku
•Dimodifikasi VALIDASI
•Baku di luar
VERIFIKASI scope
•Pengembangan
28

14

Validasi selama siklus hidup metode
analisis
Pharmaceutical Development:
• Pengembangan metode
analisis
•Seleksi metode analisis,
optimasi, pre-validasi
•Validasi metode analisis,
(termasuk penentuan
performance characteristic
sesuai parameter uji)
• Change Management and
CAPA
• ACUAN :
•ICH Q2 (R1) dan (R2):
Validation of Analytical
Procedures: Text and
Methodology
•Q14 :Analytical Procedure
Development (Draft)
VALIDASI METODE ANALISIS
8/7/2023
Technology Transfer: Commercial Manufacturing: Product Discontinuation:
• Transfer metode analisis dari • Pelaksanaan metode analisis • Pelaksanaan pengujian untuk
Pengembangan ke untuk bahan awal, IPC, stabilitas dan non compliance
Operasional (Pengawasan pelulusan produk, stabilitas, quality
Mutu) mendukung kegiatan
kualifikasi, validasi
• Maintenace
•Change Management and • Maintenance
CAPA •Change Management and
• Enabler CAPA
• Enabler
• Continous improvement agar
senantiasa sesuai dengan
tujuan penggunaannya
(better understanding of CQA
and new impurities)
29
30
15
 8/7/2023

PRINSIP
 Validasi merupakan bagian penting dari Penjaminan Mutu, sehingga CPOTB
mempersyaratkan IOT melakukan :
 Identifikasi terhadap validasi yang perlu dilakukan
Sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan
 Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat
mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi  REVALIDASI (change
Management)
 Validasi juga diperlukan untuk registrasi obat baru maupun variasi  Proses
Validasi, Validasi Metode Analisis
 Penentuan kriteria keberterimaan

31

IMPLEMENTASI
METODE AKTIFITAS
 Non Kompendial  Validasi lengkap
 Kompendial yang dimodifikasi :  Validasi lengkap atau validasi
 Pereaksi yang kritis untuk beberapa parameter yang
 Alat/instrumen terkait Perubahan (QRM)
 Modifikasi prosedur
 Modifikasi sintesa bahan baku aktif;
 Komposisi Obat jadi;
 Metode di luar scope awal
 Kompendial  Verifikasi

32

16
 8/7/2023

SUBJEK VALIDASI
 Jenis Metode Analisis
 Pelulusan

 Studi stabilitas

 Pengujian sampel Validasi dan Kualifikasi

 IPC

33

JENIS KARAKTERISTIK KINERJA

ANALITIK
 Karakteristik kinerja analitik yang digunakan dalam validasi metode
 Akurasi
 Presisi
 Spesifisitas
 Batas Deteksi
 Batas Kuantitasi
 Linearitas
 Rentang
 Ketegaran
34

17
 8/7/2023

SKEMA VALIDASI UNSUR DATA

yang DIPERLUKAN
 Kategori I Prosedur analisis untuk penetapan kadar komponen utama
dalam bahan baku obat atau bahan aktif (termasuk pengawet) dalam
sediaan obat jadi.
 Kategori II Prosedur analisis untuk penetapan cemaran dalam bahan
baku obat atau senyawa hasil degradasi dalam sediaan obat jadi.
Prosedur ini terdiri dari penetapan kuantitatif dan uji batas.
 Kategori III Prosedur analisis untuk penetapan karakteristik kinerja
sediaan (misalnya disolusi, pelepasan obat).
 Kategori IV Prosedur analisis untuk identifikasi

35

UNSUR DATA yang DIBUTUHKAN

untuk VALIDASI METODE ANALISIS

36

18
 8/7/2023

UNSUR DATA yang DIBUTUHKAN

untuk VALIDASI METODE ANALISIS

Source : ICH Q2
37
(R2)

SELEKTIVITAS / SPESIFISITAS
 SPESIFISITAS sebagai kemampuan menguji secara tepat suatu analit
dengan adanya komponen lain dan diperkirakan ada sebagai cemaran,
hasil degradasi, dan matriks sampel.
 Berlaku untuk :
 Uji identifikasi : menjamin identitas analit
 Penentuan kemurnian: menjamin dalam penetapan akurat kandungan
cemaran dalam analit
 Penentuan kadar : menjamin dan memberikan pernyataan akurat
pada kadar atau potensi analit dalam sampel.
38

19
 8/7/2023

SELEKTIVITAS / SPESIFISITAS
PENETAPAN
 Uji identifikasi
 dikonfirmasi dengan memperoleh hasil positif dari sampel yang mengandung
analit dibandingkan dengan hasil negatif dari sampel yang tidak mengandung
analit, dan dikonfirmasi bahwa hasil positif tersebut tidak diperoleh dari bahan-
bahan yang berstruktur sama atau berdekatan dengan analit
 Penentuan kemurnian
 Spesifisitas ditetapkan dengan membubuhkan zat obat atau produk obat dengan
konsentrasi pengotor yang sesuai dan menunjukkan hasil yang terpisah dari
pengotor ini secara individual dan/atau dari komponen lain dalam matriks
sampel
39

SELEKTIVITAS / SPESIFISITAS
PENETAPAN
 Penentuan kadar/potensi
 Spesifisitas analit ditetapkan dengan pembuktian pemisahan terhadap
“pengotor” dan/atau eksipien.
 dapat dilakukan dengan spiking zat aktif atau produk obat dengan tingkat
pengotor dan/atau eksipien yang sesuai dan menunjukkan bahwa hasil uji tidak
terpengaruh oleh adanya bahan ini (misalnya, dengan membandingkan hasil uji
yang diperoleh pada sampel yang tidak dispiked).
 KRITERIA KEBERTERIMAAN
 Rs > 1.5 (atau sesuai monografi atau puncak berbeda secara signifikan)
40

20
 8/7/2023

SELEKTIVITAS / SPESIFISITAS

Overlaid chromatograms of dissolution medium, placebo in

Source : Development and Validation of New Discriminative
dissolution medium, API in dissolution medium and tablet in Dissolution Method for Carvedilol Tablets
dissolution medium 41

RENTANG
 adalah interval antara batas tertinggi dan batas terendah dari kadar
analit yang telah dibuktikan,
 dapat ditentukan dengan presisi, akurasi dan linearitas yang sesuai
menggunakan prosedur analisis yang ditetapkan

42

21
 8/7/2023

RENTANG

Source : ICH Q2 43
(R2)

LINEARITAS
LINEARITAS:
 kemampuan metode analisis untuk memberikan hasil pengukuran yang secara langsung
proporsional dengan rentang konsentrasi senyawa yang diberikan (FI ED VI)
 Linearitas menunjukkan kemampuan prosedur analisis untuk menghasilkan hasil uji yang secara
langsung, atau melalui transformasi matematis yang propotional terhadap konsentrasi analit
dalam sampel pada rentang tertentu (USP <1225>)

 Dalam beberapa kasus, untuk mencapai linearitas, konsentrasi atau

hasil pengukuran dapat ditransformasi dalam bentuk logaritma, akar
kuadrat, resiprokal, atau bentuk transformasi lainnya.
 Jika linearitas (immunoassays or cell-based assays) tidak dicapai, maka
hubungan non-linear dapat digunakan {ICH Q2 (R2)} 44

22
 8/7/2023

LINEARITAS
 Hubungan linier antara konsentrasi analit dan respon harus dievaluasi di seluruh
rentang kerja prosedur analitis untuk mengkonfirmasi kesesuaian prosedur untuk
penggunaan yang dimaksud.
 Respon dapat didemonstrasikan secara langsung pada
 bahan obat (misalnya dengan pengenceran larutan stok standar) atau
 penimbangan terpisah dari campuran sintetik komponen produk obat,
 Dibuat minimum 5 conc. sesuai RENTANG , misal untuk kadar : 80% - 120% dari
conc.uji (80% ; 90% ; 100% ; 110% ; 120%)
 Evaluasi dengan plot sinyal terhadap konsentrasi analit. Hasil tes dievaluasi dengan
metode statistik (misalnya, dengan perhitungan linear regresi dengan metode least
square
45

LINEARITAS
 Data yang disajikan :  Kriteria Keberterimaan
 Plot data (grafik response vs conc)  Koefisien korelasi :
 Y-intercept dan slope (y=ax + b)  (disarankan) : r = 0.999 (assay)
 Koefisien determinasi = mengetahui  VMA uji disolusi r = 0.98 <USP 1092>
sejauh mana hub variable x dan y (r2)  visual inspection of a plot of signals
atau Koefisien korelasi = as a function of analyte
menunjukan arah hubungan variabel concentration or content
x dan y (r) (ICHQ2(R1)
 Confidence interval (A Confidence Interval
is a range of values we are fairly sure our true
value lies in = X ± Zs√n.)
 Residual sum of squares (ICHQ2(R1) 46

23
 8/7/2023

AKURASI
 AKURASI SUATU PROSEDUR ANALISIS : tingkat kedekatan antara hasil
pengujian dengan prosedur yang sedang divalidasi terhadap nilai yang
benar. Akurasi prosedur analisis harus ditetapkan meliputi rentang nilai
benar tersebut.
 PENETAPAN
 Dilakukan untuk 3 konsentrasi dan 3 pengulangan (9 pengujian)
 Dapat dipakai matrix atau obat jadi yang telah diketahui kadarnya
 SERI 1 : Ditimbang sejumlah matrix (atau obat jadi) dan zat aktif sehingga
konsentrasi akhir total zat aktif adalah 80%, demikian pula untuk seri 2 (100%)
dan seri 3 (120%)
47

AKURASI
 DATA YANG DISAJIKAN &
KRITERIA KEBERTERIMAAN
 Mean percent recovery
 Confidence Interval

48

24
 8/7/2023

PRESISI
PRESISI prosedur analisis adalah tingkat kedekatan diantara hasil uji
individu bila prosedur diterapkan berulangkali terhadap sampling ganda
atau sampel yang homogen (FI ED VI)
3 pendekatan :
a) Repeatability (Keberulangan)
Mengukur variabilitas pada kondisi pengujian yang sama pada waktu
pendek (intra assay precison)
 Dilakukan 6 pengujian sample (kadar 100%) atau 9 pengujian dalam
rentang pengujian, misal 3 conc dengan 3 replikasi
49

PRESISI
b) Intermediate Precision (Presisi Antara) : mengukur variabilitas dengan
variasi di laboratorium (beda hari, analis, peralatan)
Test 1 Test 2 Test 3 Test 4
Analis A A B B
HPLC X Y X Y

c) Reprodusibilitas : mengukur variabilitas dari beberapa laboratorium

yang berbeda ≈ transfer metoda
 Data yang disajikan
 Rata-rata, SD, RSD, CI

50

25
 8/7/2023

PRESISI
 DATA YANG DISAJIKAN DAN
KRITERIA KEBERTERIMAAN
 Rata-rata, SD, RSD, CI

51

VARIABEL PRESISI
Intermediate
Repeatability Reproducibility
Precision
Instrument same different different
Batches of accessories e.g.
same different different
chrom. columns
Operators same different different
Sample matrices different different different
Concentration different different different
Batches of material, e.g.,
same different different
reagents
Environmental conditions, e.g.,
same different different
temperature
Laboratory same same different

26
 8/7/2023

BATAS DETEKSI & BATAS

KUANTITASI
BATAS DETEKSI
 Jumlah terkecil dari analit dalam
sample yang masih dapat dideteksi
tapi tidak perlu dikuantifikasi.
 Prosedur non-instrumental,
ditetapkan dengan analisis sampel
yang mengandung analit dalam
kadar yang diketahui dan
menentukan kadar analit terendah
yang dapat dideteksi dengan baik
 Metoda instrumental diestimasikan
dengan Signal to Noise Ratio of 3:1.
BATAS KUANTITASI
 Jumlah terkecil dari analit dalam sample
yang bisa dikuantifikasikan dan
memenuhi syarat akurasi dan persisi.
 Prosedur non-instrumental, ditetapkan
dengan melakukan analisis sampel yang
mengandung analit dalam jumlah yang
diketahui dan menetapkan kadar
terendah analit yang dapat ditentukan
dengan presisi dan akurasi yang dapat
diterima
 Metoda instrumental diestimasikan
dengan Signal to Noise Ratio of 10:1.
53

BATAS DETEKSI & BATAS KUANTITASI

Dilakukan dengan 3 cara :
1. Visual Evaluation, dengan memeriksa contoh pada tingkat minimum
yang masih bisa dipercaya (untuk LOQ perlu diperiksa akurasi dan
presisinya)
2. Dengan standar deviasi dari response dan slope (dari kurva kalibrasi),
Data diambil dari studi linearity dengan conc. terkecil. Dengan
persamaan regresi didapat y = mx + b dan standar deviasi
 LOQ = (10 S)/b
 LOD = (3.3 S)/b

54

27
 8/7/2023

BATAS DETEKSI & BATAS KUANTITASI

3. Signal to noise ratio, Penentuan rasio signal-to-noise dilakukan dengan
membandingkan sinyal terukur dari sampel dengan konsentrasi analit
rendah yang diketahui dengan blanko dan menetapkan konsentrasi
minimum di mana analit dapat dideteksi dengan andal. Rasio signal-to-
noise antara 3 atau 2:1 umumnya dianggap dapat diterima untuk
memperkirakan batas deteksi (ICH Q2 (R1)
Cara : Inject blank dan conc. LOQ sebanyak 6 kali (biasa dipakai untuk metoda
prosedur pembersihan)

55

BATAS DETEKSI & BATAS KUANTITASI

 Signal to noise ratio,
 Syarat SST terpenuhi Peak
B
Reproducibility RSD ≤5%
LOQ
Tailing factor : ≤ 2
Ratio S/N = 10 : 1 Peak
A
LOD
Baseline noise

 Formula menurut EU Pharmacopoeia : S/N = 2H/h

𝑐𝑜𝑛𝑐 .𝑠𝑖𝑔𝑛𝑎𝑙 𝑢𝑔 /𝑚𝑙 𝑥 10
LOQ =
𝑚𝑒𝑎𝑛 𝑆/𝑁
𝑐𝑜𝑛𝑐 .𝑠𝑖𝑔𝑛𝑎𝑙 𝑢𝑔 /𝑚𝑙 𝑥 3
LOD =
𝑚𝑒𝑎𝑛 𝑆/𝑁 56

28
 8/7/2023

ROBUSTNESS
 Definisi :
 Kehandalan metode analisis yang tidak terpengaruh terhadap variasi kecil yang
dibuat, sehingga memberikan indikasi kehandalan selama penggunaan normal
 Dilakukan pada saat “development”
 Contoh
 Kestabilan larutan analit
 Pengaruh pH pada fasa gerak
 Suhu, flow rate
 dll

57

UJI KESESUAIAN SISTEM (SST)

 Uji Kesesuaian Sistem merupakan bagian integral dari prosedur analitis
(system khromatogafi). Dilakukan pada saat development MA dan rutin
 Pengujian didasarkan pada
 peralatan, system operasi analitis, dan sampel yang akan dianalisis
merupakan satu kesatuan sistem yang dapat dievaluasi. Parameter uji
kesesuaian sistem yang akan ditetapkan untuk prosedur tertentu bergantung
pada jenis prosedur yang divalidasi.
Lihat Farmakope untuk informasi tambahan : USP Chapter 621

58

29
 8/7/2023

UJI KESESUAIAN SISTEM (SST)

“No sample analysis is acceptable unless the requirements for system
suitability have been met.” (USP Chapter 621)
 Yang DIPERIKSA
 Reprodusibilita (%RSD)  dapat memakai data PRESISI Ripitabilitas
Penyuntikan ulang larutan baku sebanyak 5 atau 6 kali. Syarat : %RSD < 2% (bila
tidak diterakan dalam monografi)
 Akan bermanfaat bila ditentukan juga
 Tailing factor (T ≤ 2)
 Resolusi (Rs ≥ 2)
 Plate Count (N> 2000)
59

PERSYARATAN SEBELUM KEGIATAN

 Peralatan/Instrument
 Terkualifikasi dan terkalibrasi
 Material
 Ketersediaan & status Baku Pembanding, Pereaksi, Placebo Lots
 Analis
 Terlatih dan terkualifikasi (tercatat), paham metode analisis yang akan divalidasi

60

30
 8/7/2023

PERSYARATAN SEBELUM KEGIATAN

 Dokumen
 Kegiatan Validasi Metode Analisis merujuk ke RIV
 Tersedia PROTAP Validasi Metoda Analisis yang sah
 Tersedia Metode analisis serta ketentuan parameter yang akan divalidasi
 Protokol Validasi Metode Analisis dan kriteria penerimaannya

61

LANGKAH VMA
 Tentukan penggunaan dan lingkup metoda analisis.
 Buat Metode Analisis produk terkait (sesuai tujuan penggunaan)
 Kualifikasi instrumen
 Kualifikasi/latih analis
 Kualifikasi material yang akan dipakai
 Buat Protokol Validasi
 Lakukan percobaan pre-validation
 Sesuaikan parameter metode dan kriteria penerimaan bila perlu
 Lakukan validasi lengkap sesuai protokol
 Dokumentasikan kegiatan validasi dalam laporan validasi
 Buat Metode Analisis sebagai Prosedur Kerja untuk melakukan analisa rutin atau
penggunaan khusus sesuai tujuan. 62

31
 8/7/2023

Protokol Validasi

 Dibuat sesuai dengan ICH Q2B :

 Tujuan
 Ruang Lingkup
 Tanggung jawab
 Prosedur, Karakteristik Kinerja Aanlitik dan Kriteria Keberterimaan

63

Laporan Validasi Metoda Analisis

 Laporan berisi
 Ringkasan hasil (disarankan dalam bentuk tabel)
 Ringkasan prosedur
 Hasil
 Disarankan penyajian data dalam bentuk tabel
 Linearitas menyajikan grafik hubungan konsentrasi dan response
 Selektivitas , dicantumkan overlaid chromatogram
 Dalam appendix dicantumkan rangkuman hasil yang diberikan oleh sistem
 Kesimpulan

64

32
 8/7/2023

UJI BATAS MIKROBA <51>

A. UJI ENUMERASI MIKROBA
 UJI FERTILITAS, KESESUAIAN METODE PENGHITUNGAN DAN KONTROL
NEGATIF : KETENTUAN
 Kemampuan metode untuk mendeteksi mikroba pada produk harus ditetapkan.
 Jika terjadi perubahan kinerja pengujian pada produk yang mempengaruhi hasil
uji, maka harus dilakukan verifikasi terhadap kesesuaian metode

B. PENGUJIAN MIKROBA SPESIFIK

65

VERIFIKASI PROSEDUR KOMPENDIA

66

33
 8/7/2023

VERIFIKASI PROSEDUR KOMPENDIA

 Proses verifikasi membuktikan bahwa metode farmakope dapat
digunakan untuk pengujian rutin dengan sarana yang ada (hasil yang
dapat diterima dengan menggunakan penguji, peralatan dan pereaksi
yang tersedia). (USP : The verification process for compendial test
procedures is the assessment of whether the procedure can be used for its
intended purpose, under the actual conditions of use for a specified drug
substance and/or drug product matrix)
 Tidak berlaku untuk metoda umum  kadar air, LOD, Logam berat, pH
dll
 Referensi : USP <1226> dan FI ED VI <1382>
67

VERIFIKASI PROSEDUR KOMPENDIA

 Verifikasi yang dilakukan : METODA VERIFIKASI
Kadar Akurasi
Presisi
Selektivitas
Impurity, Related Akurasi
substance Presisi
Selektivitas
Limit of Detection
Identifikasi Selektivitas

 Atau berdasarkan kompleksitas prosedur dan bahan uji

68

34
 8/7/2023

VERIFIKASI PROSEDUR KOMPENDIA

 Jika verifikasi prosedur farmakope tidak berhasil , disimpulkan bahwa
prosedur yang digunakan tidak sesuai dengan sampel yang sedang diuji
di laboratorium tersebut.
 Selanjutnya perlu dilakukan pengembangan dan validasi prosedur
alternatif mengikuti ketentuan umum.

69

VALIDASI METODE ANALISIS CPOTB

2021

Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan
divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat, jika perlu. ICH Q2
VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES:TEXT AND METHODOLOGY

Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis divalidasi untuk memastikan

bahwa produk tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.

Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang bersih, dilakukan validasi

terhadap metode analisis untuk memastikan bahwa bahan sanitasi tidak
memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme

70

35
 8/7/2023

TRANSFER METODE ANALISIS

71

DEFINISI MENURUT USP <1224>

is the documented process that qualifies a laboratory

(the receiving unit) to use an analytical test procedure
that originated in another laboratory (the transferring
unit),

in ensuring that the receiving unit has the procedural

knowledge and ability to perform the transferred
analytical procedure as intended

72

36
 8/7/2023

TRANSFER METODE ANALISIS

REFERENSI  R & D laboratorium Q.C

 WHO TRS 961 Annex 7 WHO
Guidelines on Transfer of
Technology in Pharmaceutical
Manufacturing
 USP Chapter 1224 Transfer of
Analytical Procedure
untuk kegiatan analisis rutin
maupun khusus
 Lead site related
manufacturing site
 Kontrak analisis, pemberi
kontrak  penerima kontrak
73

Verifikasi bahwa
metode analisis Validasi metode
sesuai dengan analisis yang valid
01 02
yang tercantum dipastikan
TRANSFER METODE dalam Izin Edar memenuhi
atau dokumen persyaratan ICH
ANALISIS registrasi yang yang berlaku
relevan.
PRASYARAT

Identifikasi
Analisis perbedaan dari
kesenjangan sistem maupun
hendaklah prosedur, misal
dilakukan dan perbedaan 03
03 didokumentasikan. kompetensi analis,
instrument

74

37
 8/7/2023

TRANSFER METODE ANALISIS

JENIS
TRANSFER
• Comparative • Untuk atribut mutu kritis
• Covalidation
• Revalidation
• Transfer waiver
USP 1224
DESKRIPSI PELAKSANAAN
Aktifitas dan strategi
transfer metode
(antara lain dan tidak
hendaklah berdasar
terbatas pada
analisis risiko yang
penetapan kadar, uji
mempertimbangkan :
degradasi) dan metode
• Pengalaman terdahulu
uji yang komplek maka
dan pengalaman
diperlukan jenis transfer
/pengetahuan dari
yang lebih kompleks
penerima transfer
pula, misal uji
• Kompleksitas dari
komparatif Sedang
prosedur serta
untuk metode yang
spesifikasi produk
sangat sederhana misal
pengukuran pH, dapat
digunakan transfer
waifer
75

JENIS TRANSFER
COMPARATIVE
 Pendekatan yang sering dipakai
 Metode telah divalidasi
 Tipikal tidak semua parameter ; parameter kritis
 Protokol yang disahkan kedua belah pihak
 2-5 lot (3) dianalisis oleh kedua laboratorium
 Metode pengujian dan kriteria keberterimaan yang sah
 Hasil dibandingkan sesuai persyaratan yang ditentukan

76

38
 8/7/2023

JENIS TRANSFER
Co-validation
 Received lab merupakan bagian dari kegiatan validasi metode analisis
 Transferring dan receiving lab melakukan kegiatan validasi yang sama
 Metode belum (belum semua) divalidasi
 USP/ICH validation parameters
 SYARAT USP 1224
 A site that performs validation studies is qualified to run the method

77

JENIS TRANSFER
Revalidation
 Received lab mengulang semua atau sebagian karakteristik kinerja
analitik
 Dilakukan setelah VMA awal
 Parameter sama dengan verifikasi metode kompendial

78

39
 8/7/2023

JENIS TRANSFER
Transfer Waiver
 USP Chapter 1224 :

 Waiver dijustifikasi dan didokumentasikan

79

DESKRIPSI TUGAS
 PELAKSANA TRANSFER
 provide method-specific training for analysts and other quality control staff, if
required;
 assist in analysis of QC testing results;
 define all methods to be transferred for testing a given product, starting, material
or cleaning sample;
 define experimental design, sampling methods and acceptance criteria;
 provide any validation reports for methods under transfer and demonstrate their
robustness;
80

40
 8/7/2023

DESKRIPSI TUGAS
 PELAKSANA TRANSFER (lanj.)
 provide details of the equipment used, as necessary (part of validation report, if
available), any standard reference and samples;
 provide approved procedures used in testing; and
 review and approve transfer reports

81

DESKRIPSI TUGAS
 PENERIMA TRANSFER
 review analytical methods provided by the TU, and formally agree on acceptance
criteria before execution of the transfer protocol
 ensure that the necessary equipment for QC is available and qualified at the RU
site. The equipment used by the RU during the analytical transfer should meet
appropriate specifications to ensure the requirements of the method or
specification are met;
 ensure that adequately trained and experienced personnel are in place for
analytical testing;

82

41
 8/7/2023

DESKRIPSI TUGAS
 PENERIMA TRANSFER (lanj.)
 provide a documentation system capable of recording receipt and testing of
samples to the required specification using approved test methods, and of
reporting, recording and collating data and designation of status (approved,
rejected, quarantine);
 execute the transfer protocol;
 perform the appropriate level of validation to support the implementation of the
methods; and
 generate and obtain approval of transfer reports
83

TRANSFER METODE ANALISIS

a) identifikasi analisis yang akan dilakukan dan
metode uji yang relevan yang akan ditransfer;
b) identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan;
c) identifikasi baku pembanding dan sampel
yang akan diuji;
d) identifikasi kondisi pengiriman dan
penyimpanan khusus sampel uji; dan
e) kriteria keberterimaan hendaklah didasarkan
pada hasil validasi metode terkini dan sesuai
persyaratan ICH yang berlaku
Butir 7.62
a) Laporan transfer metode analisis
mendokumentasikan hasil komparatif
dan mengidentifikasi area yang
memerlukan revalidasi metode analisis
lebih lanjut, jika perlu;
b) Penyimpangan dari protokol diinvestigasi
sebelum proses transfer dinyatakan
selesai
84

42
 8/7/2023

CONTOH DESIGN TRANSFER

Prosedur alternatif dan kriteria penerimaan dapat diterapkan berdasarkan sains dan karakteristik metode analitik dan analit 85
WHO TRS 961

Yang harus diperhatikan

 Penerima transfer harus memverifikasi bahwa semua peralatan / sistem yang
diperlukan untuk melakukan pengujian metode tersedia
 Penerima transfer harus memverifikasi bahwa semua peralatan dikualifikaSi
dan dikalibrasi
 Baku pembanding, metode, dan sampel yang dikirim pemberi transfer ke
penerima transfer, termasuk laporan validasi, dan dokumen tambahan yang
diperlukan
 Pemberi transfer harus memberikan pelatihan yang diperlukan ke penerima
transfer untuk metode non-kompendia.
 Penerima transfer harus menjalankan prosedur, metode,yang diterima dan
mengidentifikasi setiap masalah sebelum pelaksanaan protokol transfer.
 Semua staf di laboratorium penerima transfer harus dilatih dengan benar dan
memenuhi syarat untuk menjalankan metode analitis.
86

43
 8/7/2023

Yang harus diperhatikan

 Protokol telah disetujui kedua belah pihak dan harus mengikuti prosedur
yang sesuai - minimal, protokol harus mencakup prosedur metode, bahan /
instrumen yang diperlukan, kriteria penerimaan transfer, karakteristik kinerja
analitis spesifik, dan apa akan dievaluasi untuk hasil transfer yang dapat
diterima
 Metode Analisa harus mencakup rincian yang cukup dan secara jelas
menguraikan prosedur yang harus diikuti.
 Pertemuan diadakan untuk meninjau data transfer metode, mengklarifikasi
masalah yang belum diselesaikan, dan untuk koreksi/korektif setiap
penyimpangan yang dihadapi, jika berlaku
 Laporan Transfer berisi hasil yang diperoleh dan menyertakan pernyataan
kesimpulan yang mengkonfirmasikan kualifikasi metode analisa di penerima
transfer
87

TMA CPOTB 2021

 7.60 Sebelum melakukan transfer metode analisis pemberi transfer
hendaklah memverifikasi bahwa metode analisis sesuai dengan yang
tercantum dalam Izin Edar atau dokumen registrasi yang relevan.
Validasi metode analisis yang valid hendaklah ditinjau untuk
memastikan memenuhi persyaratan ICH yang berlaku. Analisis
kesenjangan hendaklah dilakukan dan didokumentasikan untuk
mengidentifikasi validasi tambahan yang hendak dilakukan, sebelum
memulai proses transfer teknis

88

44
 8/7/2023

TMA CPOTB 2021

 7.61 Transfer metode analisis dari satu laboratorium (laboratorium
pemberi transfer) ke laboratorium lain (laboratorium penerima)
hendaklah dijelaskan dalam protokol yang rinci.
 7.62 Protokol transfer hendaklah mencakup, namun tidak terbatas
pada, parameter berikut:
a) identifikasi analisis yang akan dilakukan dan metode uji yang relevan yang akan
ditransfer;
b) identifikasi kebutuhan pelatihan tambahan;
c) identifikasi baku pembanding dan sampel yang akan diuji;
d) identifikasi kondisi pengiriman dan penyimpanan khusus sampel uji; dan
e) kriteria keberterimaan hendaklah didasarkan pada hasil validasi metode terkini
89
dan sesuai persyaratan ICH yang berlaku.

TMA CPOTB 2021

 7.63 Penyimpangan dari protokol hendaklah diinvestigasi sebelum
proses transfer dinyatakan selesai. Laporan transfer metode analisis
hendaklah mendokumentasikan hasil komparatif dari proses tersebut
dan mengidentifikasi area yang memerlukan revalidasi metode analisis
lebih lanjut, jika perlu

90

45