3/22/2022

VALIDASI KUALIFIKASI
P E N I N G K ATA N K E M A M P UA N I OT
D A L A M R A N G K A M AT U R A S I S E R T I F I K A S I C P OT B T E R K I N I
23-24 MARET 2022
WIDIASTUTI ADIPUTRA

DAFTAR ISI Bab 12

•Prinsip •Validasi Proses
•Umum • Umum, Validasi Konkuren, Validasi
Proses Tradisional, Validasi Proses
•Pengorganisasian dan Perencanaan Kontinu, Pendekatan Proses On-Going
•Dokumentasi •Verfikasi Transportasi
•Tahap Kualifikasi untuk Peralatan •Validasi Pengemasan
◦ SKP, KD, FAT/SAT, KI, KO, KK
•Kualifkasi Sarana Penunjang
◦ Kualifikasi ulang
•Validasi Metode Analisis
•Validasi Pembersihan
•Pengendalian Perubahan
Perbedaan dengan CPOB 2012

1
 3/22/2022

DEFINISI
Tindakan memberi Tindakan pembuktian
persetujuan dan yang didokumentasikan
mendokumentasi bahwa proses yang
peralatan atau KUALIFIKASI dilaksanakan dalam
peralatan tambahan batas parameter yang
yang telah dipasang ditetapkan dapat secara
benar, berfungsi tepat efektif dan berulang
dan secara aktual menghasilkan produk
memberi hasil yang VALIDASI jadi yang memenuhi
diharapkan spesifikasi dan atribut
. mutu yang ditetapkan
sebelumnya

UMUM
Kualifikasi dan validasi yang diterapkan pada fasilitas, peralatan, sarana
penunjang, dan proses yang digunakan dalam pembuatan produk.

CPOTB : IOT mengendalikan aspek kritis kegiatan yang dilakukan melalui

kualifikasi dan validasi sepanjang siklus hidup produk dan proses.
Tiap perubahan terhadap fasilitas, peralatan, sarana penunjang, dan proses,
memengaruhi mutu produk, dampak terhadap status validasi atau strategi
pengendaliannya dinilai.

Sistem komputerisasi yang digunakan untuk pembuatan OT divalidasi

2
 3/22/2022

PRINSIP
Pendekatan manajemen risiko mutu diterapkan sepanjang siklus hidup
produk. keputusan mengenai cakupan dan luas kualifikasi-validasi dan
didokumentasikan

Validasi retrospektif tidak lagi dapat diterima.

Data pendukung kualifikasi dan studi validasi yang diperoleh dari pihak ke tiga
dapat digunakan, dengan syarat telah dijustifikasi dan ada jaminan
pengendalian telah dilakukan saat mengambil alih data tersebut

PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN

KUALIFIKASI DAN VALIDASI
•Rencanakan semua kegiatan •Dilakukan personel yang
terlatih sesuai ketentuan
•Terapkan pendekatan siklus SMIOT
hidup •Mengikuti prosedur yang
•Ruang Lingkup : ditetapkan
• Peralatan •Hasil pemeriksaan disatukan
• Fasilitas ke dalam hasil kualifikasi dan
• Proses
validasi  integritas semua
data yang diperoleh
• Produk
• Fasilitas
6

3
 3/22/2022

PENGORGANISASIAN DAN PERENCANAAN

KUALIFIKASI DAN VALIDASI
Dokumen RIV atau yang ekuivalen hendaklah menetapkan sistem
kualifikasi/validasi dan sekurang- kurangnya mencakup informasi berikut:
a) kebijakan kualifikasi dan validasi;
b) struktur organisasi termasuk peran dan tanggung jawab pada kegiatan
kualifikasi dan validasi;
c) ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, dan proses di tempat serta status
kualifikasi dan validasi;
d) pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan pada kualifikasi
dan validasi;
e) pedoman dalam pengembangan kriteria keberterimaan;
f) acuan dokumen yang digunakan; dan
g) strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi, di mana berlaku
7

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

•Cara Dokumentasi yang Baik
• Penting untuk mendukung Knowledge Management untuk diimplementasikan
di seluruh siklus hidup produk
•Semua dokumen harus disetujui dan disahkan oleh personel yang
tepat sebagaimana ditetapkan dalam SMIOT.
•Tetapkan hubungan antar dokumen dalam proyek validasi yang
kompleks
•Tersedia protokol validasi yang mendefinisikan sistem kritis, atribut
dan parameter dan kriteria penerimaan

4
 3/22/2022

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

•Dokumen dapat digabungkan bersama, jika sesuai
• misalnya KI dan KO
•Setiap perubahan signifikan pada protokol yang disetujui selama
pelaksanaan :
• Kriteria penerimaan
• Parameter operasi
didokumentasikan sebagai penyimpangan dan dijustifikasi secara
ilmiah

DOKUMENTASI, TERMASUK RIV

•Pelulusan formal ke tahap berikut dalam kualifikasi dan validasi
proses  disahkan oleh personel yang bertanggung jawab.
•Persetujuan bersyarat untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi berikut
dapat diberikan jika kriteria keberterimaan tertentu atau
penyimpangan belum sepenuhnya ditangani namun tersedia
penilaian yang terdokumentasi bahwa tidak ada dampak signifikan
untuk kegiatan selanjutnya.

10

5
 3/22/2022

Pengorganisasian, Perencanaan

Penunjukan Koordinator Kegiatan

Kualifikasi dan Validasi

Pengumpulan referensi
Pemahaman Validasi Kualifikasi
Pembuatan SOP beserta lampiran Form
Protokol dan Lampiran yang relevan
Melalui Pelatihan

Membuat daftar peralatan pembuatan,

Buat Rencana Induk Validasi
pengujian serta proses

Bentuk Tim Organisasi tercantum di RIV

11

DOKUMEN

DOKUMEN VALIDASI-KUALIFIKASI
Rencana Induk Validasi

• Rencana Validasi

Protap untuk melaksanakan Validasi

• Kualifikasi peralatan termasuk program kalibrasi alat ukur

• Validasi Proses dan Metode

Protokol untuk setiap item validasi

Laporan untuk setiap item validasi

12

6
 3/22/2022

DOKUMEN

DOKUMEN RIV
Rencana Induk
Rencana Induk
ATAU Validasi termasuk
Validasi
perencanaan

Rencana
validasi

DOKUMEN

RENCANA VALIDASI
WHAT

WHY
Rencana
RENCANA
RIV VALIDASI
Validasi
HOW

WHERE

WHEN

STATUS

14

7
 3/22/2022

EVALUASI PELAKSANAAN VALIDASI

Evaluasi pencapaian
secara periodis

RENCANA Revisi Rencana

VALIDASI berdasarkan capaian

Pemastian fasilitas tetap

tervalidasi dan bagian
dari Kajian Manajemen

15

ALUR VALIDASI KUALIFIKASI

Kualifikasi Sistem Tehnis

Kalibrasi Sistem/Alat Sarana Penunjang Alat Pengujian

Validasi Proses & Pengemasa Validasi Pengujian

Validasi Pembersihan Verifikasi Tranportasi

RUTIN
Re-validasi/Re-kualifikasi
PERUBAHAN

Kegiatan selesai
16

8
 3/22/2022

PRINSIP
Dilakukan sebelum
KUALIFIKASI
PERALATAN digunakan
rutin.
Content Here

Content Here

Dilakukan sebelum
PEMBUATAN dan VALIDASI
PENGUJIAN produk

KUALIFIKASI

18

9
 3/22/2022

TAHAP KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN,

FASILITAS, SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
Tahapan Engineering

Tahapan GMP

19

ALUR KUALIFIKASI

SPK KUALIFIKASI DESAIN KUALIFIKASI INSTALASI

Tentukan spesifikasi sesuai Periksa kesesuaian alat Periksa kebenaran
kebutuhan. dengan SPK pemasangan alat

KUALIFIKASI KINERJA KUALIFIKASI OPERASIONAL

Memastikan alat Periksa operasi fungsi alat.
menghasilkan produk sesuai
SPK dan ketentuan internal.

10
 3/22/2022

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
SPESIFIKASI KEBUTUHAN PENGGUNA (SKP)
◦ Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang atau sistem dituangkan
dalam SKP dan/atau spesifikasi fungsional.
◦ Unsur penting mutu perlu ditetapkan di SKP dan dilakukan mitigasi risiko
CPOTB sampai tingkat keberterimaan. (termasuk safety)
◦ SKP menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi

21

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
KUALIFIKASI DESAIN (KD)
• kepatuhan desain pada CPOTB dibuktikan dan didokumentasikan. Verifikasi terhadap
persyaratan SKP dilakukan pada saat kualifikasi desain

FACTORY ACCEPTANCE TESTING (FAT)/SITE ACCEPTANCE TESTING (SAT)

• Evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum pengiriman,
terutama menyangkut teknologi baru atau teknologi kompleks, bila perlu.
• Sebelum pemasangan peralatan, dilakukan konfirmasi kesesuaian peralatan dengan
SKP/spesifikasi fungsional di lokasi pemasok, bila perlu,
• Pengkajian dokumentasi dan beberapa pengujian dapat dilakukan saat FAT atau
tahap lain tanpa perlu mengulangi kembali di pabrik pada saat KI/KO, jika dapat
ditunjukkan bahwa fungsinya tidak terpengaruh oleh transportasi dan pemasangan.
• FAT dapat dilengkapi dengan pelaksanaan SAT setelah peralatan diterima di pabrik.

22

11
 3/22/2022

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
KUALIFIKASI INSTALASI (KI)
KI mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) Verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi, peralatan,
pemipaan, dan peralatan sarana penunjang sesuai dengan gambar
teknis dan spesifikasi;
b) verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan;
c) pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi
pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari pemasok;
d) kalibrasi instrumen; dan
e) verifikasi bahan konstruksi
23

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
KUALIFIKASI OPERASIONAL (KO)
•KO umumnya dilakukan setelah KI, namun bergantung pada kompleksitas peralatan,
bisa saja dilakukan sebagai kombinasi Kualifikasi Instalasi/Operasional (KIO).
•KO hendaklah mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses, sistem, dan peralatan
untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain; dan
b) pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas operasi bawah,
dan/atau kondisi "terburuk".
•Penyelesaian KO yang berhasil digunakan untuk memfinalisasi
• prosedur operasional dan prosedur pembersihan,
• pelatihan operator, dan persyaratan perawatan berkala

24

12
 3/22/2022

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
KUALIFIKASI KINERJA (KK)
•KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil. Namun, mungkin dalam beberapa kasus,
pelaksanaannya bersamaan dengan KO atau Validasi Proses.
•KK mencakup, namun tidak terbatas pada hal-hal berikut:
a) Pengujian menggunakan
o bahan yang dipakai di produksi,
o bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau
o produk simulasi yang terbukti mempunyai sifat yang setara pada kondisi operasional normal
dengan ukuran bets pada kondisi terburuk.
Dilakukan justifikasi frekuensi pengambilan sampel yang digunakan untuk mengonfirmasi
pengendalian proses; dan
b) Pengujian mencakup rentang operasional proses yang diinginkan, kecuali tersedia bukti
terdokumentasi dari tahap pengembangan yang telah mengonfirmasikan rentang
operasional.

25

KUALIFIKASI UNTUK PERALATAN, FASILITAS,

SARANA PENUNJANG DAN SISTEM
KUALIFIKASI ULANG
•Evaluasi terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem
secara berkala untuk memastikan bahwa status kualifikasi tetap
terkendali.
•Bila diperlukan kualifikasi ulang,
• dilakukan pada periode waktu tertentu,
• periode dijustifikasi dan
• kriteria untuk evaluasi ditetapkan.
Selanjutnya, kemungkinan perubahan minor dari waktu ke waktu juga dinilai.

27

13
 3/22/2022

28

VALIDASI PROSES

29

14
 3/22/2022

VALIDASI PROSES
DEFINISI
• Process validation: The collection and evaluation of data, from the process
design stage through commercial production, which establishes scientific
evidence that a process is capable of consistently delivering quality
products (FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles
and Practices )
• Validasi Proses : Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa
proses yang dilaksanakan dalam batas parameter yang ditetapkan dapat
secara efektif dan berulang menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya (CPOTB 2021)

30

VALIDASI PROSES
•Berlaku untuk pembuatan semua bentuk sediaan produk.
•Mencakup • Membuktikan ketangguhan
• validasi awal dari proses baru, proses
• validasi bila terjadi perubahan proses, • Dilakukan sebelum produk
• transfer lokasi pembuatan, dan dipasarkan
• verifikasi proses on-going selama siklus hidup produk.

31

15
 3/22/2022

VALIDASI PROSES
Validasi Proses diterapkan
ountuk memberikan panduan mengenai informasi dan data yang
diperlukan dalam pengajuan izin ke regulator (persyaratan CPOTB
untuk validasi proses berlanjut sepanjang siklus hidup produk)
omemastikan proses pembuatan skala komersial tervalidasi dan
oagar proses produksi skala komersial rutin selalu dalam keadaan
terkendali terjaga
dengan menautkan pengembangan produk dan proses

32

VALIDASI PROSES
• Membutuhkan
JENIS PENDEKATAN pengetahuan
mengenai QbD (ICH
Tradisional Q8 Product
PROSPEKTIF
Development)
Verifikasi Proses Kontinu (CPV) • Perangkat Process
KONKUREN Analytical Technology
Hibrida (PAT) dan
pengendalian proses
secara statistik
multivariate
Verifikasi Proses On-going sepanjang
siklus hidup (OPV)

16
 3/22/2022

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES -1
•Semua atribut mutu dan parameter •Bets untuk validasi proses berukuran
proses yang dianggap penting sama dengan bets yang dimaksudkan
ditetapkan,
untuk skala komersial dan bila
•memastikan keadaan terkendali dan penggunaan ukuran bets lain
mutu produk yang memenuhi
persyaratan dapat dipenuhi secara hendaklah dijustifikasi
konsisten oleh proses tersebut.
•Dasar penetapan parameter proses
dan atribut mutu yang kritis atau tidak
kritis didokumentasikan dengan jelas,
dengan mempertimbangkan hasil
penilaian risiko.

35

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES -2
•Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan
untuk validasi proses sudah dikualifikasi. Metode pengujian
divalidasi sesuai tujuan penggunaannya.
•Pendekatan apa pun yang digunakan untuk produk, pemahaman
proses dari studi pengembangan atau sumber lain dapat diakses di
bagian pembuatan, kecuali jika ada justifikasi lain dan menjadi
pedoman untuk aktivitas validasi.

36

17
 3/22/2022

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES
PERSONIL :
•Personil dari bagian produksi, pengembangan, atau penanggung jawab transfer
dari kedua pihak perlu dilibatkan.
•Semua bets dibuat oleh personel yang mendapat pelatihan sesuai persyaratan
CPOTB dan menggunakan dokumen yang telah disetujui.
•Diharapkan personel produksi terlibat dalam pembuatan bets validasi untuk
memudahkan pemahaman produk.

KUALIFIKASI PEMASOK BAHAN AWAL dan PENGEMAS KRITIS

•Telah dikualifikasi sebelum membuat bets validasi. Jika tidak, dibuat justifikasi
berbasis prinsip manajemen risiko mutu yang didokumentasikan.

37

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES
Ketersediaan pengetahuan proses, yang mendasari justifikasi
◦ design space (jika digunakan) dan Verifikasi Proses Kontinu
◦ pengembangan model matematika (jika digunakan),
penting untuk memastikan strategi pengendalian proses.

PELULUSAN BETS VALIDASI UNTUK DIPASARKAN

•Tersedia prosedur pelulusan bets validasi.
•Kondisi produksi sepenuhnya memenuhi persyaratan CPOTB, kriteria
keberterimaan validasi terpenuhi, dan kriteria verifikasi proses kontinu (jika
digunakan), serta sesuai dengan dokumen Izin Edar atau dokumen uji klinis yang
disetujui.

38

18
 3/22/2022

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES
BRACKETING
oValidasi proses produk baru hendaklah mencakup semua kekuatan
produk yang akan dipasarkan dan lokasi pembuatan.
oBracketing dapat dijustifikasi untuk produk baru berdasarkan
pengetahuan proses yang ekstensif dari tahap pengembangan
bersamaan dengan program verifikasi on-going yang sesuai.

39

KETENTUAN PELAKSANAAN VALIDASI

PROSES
Validasi proses produk yang ditransfer dari satu lokasi ke lokasi lain atau
pindah fasilitas dalam lokasi yang sama,
opendekatan bracketing dapat mengurangi jumlah bets validasi.
oNamun, pengetahuan produk yang sudah diproduksi, termasuk isi dari
validasi sebelumnya hendaklah tersedia.
oKekuatan, ukuran bets dan ukuran kemasan/jenis wadah yang berbeda
juga dapat menggunakan pendekatan bracketing jika telah dijustifikasi.
oProses pembuatan telah lama dibuat dan pengendalian produk yang
ditransfer ke lokasi lain harus sesuai dengan Izin Edar dan memenuhi
standar Izin Edar.

40

19
 3/22/2022

KETENTUAN VALIDASI KONKUREN

Dimungkinkan untuk tidak menyelesaikan program validasi sebelum produksi
rutin dilaksanakan

Dalam kondisi di luar kebiasaan

Ketika ada rasio manfaat-risiko yang besar bagi pasien

Dijustifikasi dan disetujui oleh Badan POM

Didokumentasikan secara jelas dalam RIV dan disetujui oleh Kepala Pemastian
Mutu
41

VALIDASI PROSES TRADISIONAL

NOTE :
•QbD belum diterapkan
•Pengembangan dilakukan secara empiris terhadap variable proses
•Hendaklah menentukan CQAs dan CPPs sebagai bagian dari validasi

42

20
 3/22/2022

CPP & CQA

Parameter Proses Kritis (PPK) / Critical Process Parameter (CPP)
Parameter proses yang variabilitasnya memiliki dampak terhadap
atribut mutu kritis (Critical Quality Attribute/CQA), sehingga perlu
dipantau atau dikendalikan untuk menjamin bahwa proses
menghasilkan mutu yang dikehendaki.
Atribut Mutu Kritis (AMK) / Critical Quality Attribute (CQA)
Sifat dan karakteristik baik fisika, kimia, biologi maupun mikrobiologi
dalam batas, rentang atau distribusi yang disetujui untuk menjamin
mutu produk jadi obat tradisional yang diinginkan.

43

VALIDASI PROSES TRADISIONAL

JUMLAH BETS VALIDASI
• Jumlah bets yang diproduksi dan jumlah sampel yang diambil hendaklah
(justifikasi):
• Didasarkan pada prinsip manajemen risiko mutu
• Memungkinkan dibuat rentang variasi normal dan tren
• Menghasilkan cukup data untuk dievaluasi.
• Pada umumnya minimal produksi tiga bets berturut-turut dalam kondisi
rutin dapat merupakan validasi proses.
• mungkin perlu tambahan data yang diperoleh dari bets-bets berikutnya
sebagai bagian dari pelaksanaan verifikasi on-going

44

21
 3/22/2022

VALIDASI PROSES TRADISIONAL

PROTOKOL VALIDASI PROSES menjelaskan :
oparameter proses kritis/critical process parameter (CPP),
oatribut mutu kritis/critical quality attribute (CQA) dan
o kriteria keberterimaan terkait
berdasarkan pada data pengembangan atau pemahaman proses yang
terdokumentasi.

45

VALIDASI PROSES TRADISIONAL

PROTOKOL VALIDASI PROSES HENDAKLAH MENCAKUP, NAMUN TIDAK TERBATAS PADA HAL-
HAL BERIKUT:
a) penjelasan singkat tentang proses dan g) daftar metode analisis dan validasi metode,
mengacu Prosedur Pengolahan Induk masing- yang sesuai;
masing;
h) usulan parameter pengawasan selama-
b) fungsi dan tanggung jawab; proses dengan kriteria keberterimaan dan
alasan pemilihan masing-masing pengawasan
c) ringkasan CQA untuk diinvestigasi; selama-proses;
d) ringkasan CPP dan batasan terkait; i) pengujian tambahan yang akan dilakukan,
dengan kriteria keberterimaan;
e) ringkasan atribut dan parameter lain (tidak
kritikal) yang akan diinvestigasi atau dipantau j) pola pengambilan sampel dan rasionalnya;
selama kegiatan validasi, dan alasan
penyertaannya; k) metode untuk mencatat dan mengevaluasi
hasil; dan
f) daftar peralatan/fasilitas yang akan
digunakan (termasuk alat ukur/alat pantau/alat l) proses pelulusan bets dan sertifikasi bets (bila
perekam) termasuk status kalibrasi; berlaku).
46

22
 3/22/2022

VERIFIKASI PROSES KONTINU

KETENTUAN
Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan Quality by Design (QbD), selama proses
pengembangan telah ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang memberikan tingkat
kepastian mutu yang tinggi bagi produk,.

•Mengaitkan pemahaman atribut mutu kritis dari bahan, parameter proses dan atribut mutu produk
•Strategi pengendalian proses berbasis sains hendaklah tersedia -> identifikasi terhadap CQA, CPP dsb
•Diperlukan perangkat Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian proses secara statistik
multivariate dapat digunakan.
•Menentukan dan menjustifikasi jumlah bets yang diperlukan untuk menunjukkan tingkat kepastian
yang tinggi bahwa proses mampu menghasilkan produk yang bermutu secara konsisten.
Ketentuan umum yang ditetapkan berlaku
47

PENDEKATAN HIBRIDA
Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu dapat
digunakan
• Proses telah tervalidasi secara tradisional  pemahaman/pengetahuan proses dan
produk
• Terdapat perubahan dengan pendekatan QbD

Pendekatan ini juga dapat digunakan untuk

• kegiatan validasi pascaperubahan atau selama verifikasi proses on-going meskipun produk
tersebut pada awalnya divalidasi dengan menggunakan pendekatan tradisional.
• Dapat digunakan untuk revalidasi proses (bukan produk baru)

48

23
 3/22/2022

VERIFIKASI PROSES ON-GOING SELAMA

SIKLUS HIDUP PRODUK
Berlaku untuk ketiga pendekatan validasi proses tradisional, kontinu, dan hibrida.

IOT memantau mutu produk untuk memastikan bahwa keadaan terkendali

dipertahankan sepanjang siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses yang
relevan.

Luas dan frekuensi verifikasi proses on-going dikaji secara berkala. Persyaratan dapat
dimodifikasi pada tahapan mana pun di sepanjang siklus hidup produk, dengan
mempertimbangkan tingkat pemahaman proses dan kinerja proses terkini.

49

VERIFIKASI PROSES ON-GOING SELAMA

SIKLUS HIDUP PRODUK
Verifikasi proses on-going dilakukan

• berdasarkan protokol yang disetujui atau dokumen lain yang ekuivalen.

• hasil yang diperoleh dilaporkan.
• digunakan perangkat statistik, di mana perlu, untuk mendukung kesimpulan yang berkaitan dengan
variabilitas dan kapabilitas proses serta untuk memastikan keadaan terkendali.

Verifikasi proses on-going hendaklah digunakan sepanjang siklus hidup produk untuk
mendukung status validasi produk sebagaimana didokumentasikan dalam Pengkajian
Mutu Produk.

Perubahan bertahap dari waktu ke waktu dipertimbangkan dan kebutuhan untuk

tindakan tambahan apa pun hendaklah dinilai, misal pengambilan sampel yang lebih
banyak.
50

24
 3/22/2022

1 2 3

Pharmout : White paper: EU GMP

Guide-Annex 15 Qualification &
Validation draft released

51

VERIFIKASI
TRANSPORTASI

52

25
 3/22/2022

KETENTUAN
DASAR VERIFIKASI DAMPAK VARIABEL-RISIKO PEMANTAUAN

PRODUK JADI, • Verifikasi Penilaian risiko Karena kondisi

PRODUK RUAHAN, transportasi untuk variabel yang
dan SAMPEL diangkut menjadi tantangan mempertimbangkn diperkirakan
dari lokasi pabrik karena melibatkan dampak variabel selama
sesuai kondisi yang banyak faktor
dalam proses transportasi,
ditentukan dalam Izin variabel.
Edar, label yang • Berdasarkan kajian transportasi selain dilakukan
disetujui, atau yang • Jalur kondisi yang terus pemantauan dan
dapat dijustifikasi oleh transportasi dikendalikan atau pencatatan terus-
IOT ditetapkan dipantau, misal menerus kondisi
Telah mempunyai : dengan jelas. penundaan lingkungan kritis di
• Studi stablitas • Variasi musim transportasi, mana produk
untuk kondisi dan variasi lain kegagalan tersebut berada,
penyimpanan yang relevan juga
• Pengemas yang perangkat kecuali dijustifikasi
dipertimbangkan
menjamin pemantau, lain.
saat verifikasi
keutuhan dan transportasi kerentanan produk
mutu produk dan faktor lain yang
relevan.

VALIDASI PENGEMASAN

54

26
 3/22/2022

KETENTUAN

Variasi pada parameter proses dari

Kualifikasi peralatan yang digunakan untuk
peralatan terutama selama proses
pengemasan primer dilakukan pada
pengemasan primer mungkin berdampak
rentang operasional minimum dan
signifikan terhadap integritas dan fungsi
maksimum yang ditentukan untuk
kemasan yang benar, misal strip, blister,
parameter proses kritis seperti suhu,
dan saset.  peralatan pengemas primer
kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan
dan sekunder untuk produk jadi dan
(sealing pressure), atau faktor lain
produk ruahan hendaklah dikualifikasi.

55

KUALIFIKASI SARANA
PENUNJANG

56

27
 3/22/2022

Mutu uap air, air, udara, gas, dan

Periode dan luas kualifikasi
lain-lain hendaklah
hendaklah merefleksikan variasi
dikonfirmasikan setelah instalasi
musim, jika ada, dan tujuan
dengan menggunakan ketentuan
penggunaan sarana penunjang.
kualifikasi.

KETENTUAN Penilaian risiko hendaklah

dilakukan jika ada kemungkinan
kontak langsung dengan produk,
misal sistem tata udara (STU),
atau kontak tidak langsung misal
melalui alat penukar panas,
untuk mitigasi risiko kegagalan.
57

VALIDASI METODE
ANALISIS

58

28
 3/22/2022

KETENTUAN
Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan
divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat, jika perlu. ICH Q2
VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES:TEXT AND METHODOLOGY

Jika pengujian mikroba dilakukan, metode analisis divalidasi untuk memastikan bahwa
produk tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.

Bila pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang bersih, dilakukan validasi

terhadap metode analisis untuk memastikan bahwa bahan sanitasi tidak
memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.

59

VALIDASI PEMBERSIHAN

60

29
 3/22/2022

KETENTUAN
Validasi pembersihan

• Dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan
produk.
• Bahan simulasi dapat digunakan dengan justifikasi ilmiah yang sesuai.
• Bila peralatan sejenis dikelompokkan bersama, dibutuhkan justifikasi untuk menentukan peralatan
yang akan divalidasi.

Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria keberterimaan
dalam validasi pembersihan.

Pembersihan berulang dan uji ulang sampai diperoleh hasil residu yang memenuhi syarat tidak
dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima
61

KETENTUAN
Penyelesaian program validasi pembersihan memerlukan waktu; dan pelaksanaan validasi melalui
verifikasi pembersihan setelah setiap bets produksi diperlukan untuk beberapa produk, misal OT untuk uji
klinik. Hendaklah tersedia cukup data hasil verifikasi untuk mendukung kesimpulan bahwa peralatan
tersebut bersih dan dapat digunakan lebih lanjut.

Validasi hendaklah mempertimbangkan tingkat otomatisasi pada proses pembersihan. Jika proses
otomatis digunakan, rentang operasi normal yang ditetapkan dari sarana penunjang dan peralatan
hendaklah divalidasi.

Untuk semua proses pembersihan, penilaian dilakukan untuk menentukan faktor-faktor variabel yang
memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan, misal operator, tingkat kerincian prosedur
pembersihan seperti waktu pembilasan dll. Jika faktor variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk
digunakan sebagai dasar untuk studi validasi pembersihan.

Risiko yang ditimbulkan oleh kontaminasi mikroba dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi
pembersihan
62

30
 3/22/2022

KETENTUAN
BATASAN RESIDU DAN KRITERIA KEBERTERIMAAN
• Batasan residu produk sebelumnya hendaklah didasarkan pada evaluasi toksikologi.
• PDE (Permitted Daily Exposure) yang ditetapkan secara saintifik, dgn dasar
farmakologi, toksikologi
• PDE represents a substance-specific dose that is unlikely to cause an adverse effect
if an individual is exposed at or below this dose every day for a lifetime
• Justifikasi untuk batasan yang dipilih didokumentasikan dalam penilaian risiko yang
mencakup semua referensi pendukung.
• Ditetapkan batas keberterimaan untuk sisa bahan pembersih yang digunakan.
• Kriteria keberterimaan mempertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa
peralatan dalam rangkaian peralatan proses (equipment train).

63

KETENTUAN
Jika tidak mungkin untuk menguji residu produk tertentu, parameter lain yang
reprensentatif dapat dipilih, misal total karbon organik (Total Organic Carbon/TOC)
dan konduktivitas. METODE TIDAK SPESIFIK

PENENTUAN WAKTU TUNGGU

• Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan dan waktu antara pembersihan dan
penggunaan diperhitungkan untuk menentukan waktu tunggu kotor (dirty hold time) dan waktu
tunggu bersih (clean hold time) untuk proses pembersihan.

Jika pembuatan secara kampanye dilakukan, dampak kemudahan pembersihan ini

pada akhir kampanye dipertimbangkan dan durasi maksimum kampanye (dalam
waktu dan/atau jumlah bets) menjadi dasar untuk pelaksanaan validasi pembersihan.
64

31
 3/22/2022

KETENTUAN
Pendekatan kondisi terburuk (WORST CASE
APPROACH)
• Menggunakan produk sebagai model validasi pembersihan,
hendaklah dibuat rasional ilmiah bagi pemilihan produk tersebut
dan dilakukan penilaian dampak penambahan produk baru di
pabrik tersebut.
• Kriteria untuk menentukan kondisi terburuk dapat meliputi :
• kelarutan, kemudahan pembersihan, toksisitas, dan potensi

65

KETENTUAN
PENGAMBILAN SAMPEL
• Dilakukan dengan cara usap dan/atau bilas atau dengan cara
lain tergantung pada peralatan produksi.
• Bahan dan metode pengambilan sampel tidak boleh
memengaruhi hasil.
• Perolehan kembali sampel yang diambil dibuktikan dapat
dicapai dari semua bahan yang kontak produk dengan semua
metode pengambilan sampel yang digunakan.

66

32
 3/22/2022

KETENTUAN
Untuk membuktikan bahwa metode pembersihan telah tervalidasi, prosedur pembersihan
hendaklah diulang beberapa kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria
keberterimaan.

Bila proses pembersihan tidak efektif atau tidak sesuai untuk beberapa peralatan, 
digunakan peralatan yang terdedikasi atau tindakan lain yang sesuai untuk tiap produk
seperti disebutkan pada Bab 3 Bangunan-Fasilitas, Bab 4 Peralatan dan Bab 5 Produksi.

Bila pembersihan peralatan dilakukan secara manual, sangat penting efektivitasnya

dikonfirmasi pada periode yang telah dijustifikasi.

67

REFERENSI/BAHAN BACAAN
•PIC/S PI 046-1 ANNEX 1 July 2018 : Guideline On Setting Health Based
Exposure Limits For Use In Risk Identification In The Manufacture Of
Different Medicinal Products In Shared Facilities
•EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018 19 April 2018 : Questions and
answers on implementation of risk-based prevention of cross-
contamination in production and ‘Guideline on setting health-based
exposure limits for use in risk identification in the manufacture of
different medicinal products in shared facilities
•Working document QAS/20.849/Rev.1 August 2020Points to consider
when including Health-Based Exposure Limits (HBELs) in cleaning
validation

68

33
 3/22/2022

PENGENDALIAN
PERUBAHAN

69

tersedia protap yang merinci langkah yang diambil bila ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen produk,
peralatan, proses, bangunan- fasilitas, ragam produk, proses produksi atau metode pengujian, ukuran bets, design space, atau
perubahan apa pun pada siklus hidup produk yang mungkin berpengaruh pada mutu atau reprodusibilitas.

Bila design space digunakan, dampak perubahan pada design space hendaklah dipertimbangkan terhadap design space yang
terdaftar dalam Izin Edar dan keperluan tindak lanjut sesuai peraturan pemerintah yang berlaku.

Manajemen risiko mutu digunakan untuk mengevaluasi perubahan yang direncanakan, untuk menentukan dampak potensial
terhadap mutu produk, SMIOT, dokumentasi, validasi, status pemenuhan peraturan pemerintah yang berlaku, kalibrasi,
perawatan dan pada sistem lain untuk menghindarkan akibat yang tidak diinginkan dan untuk merencanakan proses validasi,
verifikasi, atau upaya rekualifikasi yang diperlukan

Perubahan diotorisasi dan disetujui oleh personel yang bertanggung jawab atau personel fungsional terkait sesuai dengan yang
tercantum pada SMIOT

Data pendukung, misal salinan dokumen, dikaji untuk memastikan bahwa dampak perubahan telah dipertimbangkan sebelum
disetujui.

Setelah implementasi, dan bila sesuai, hendaklah dilakukan evaluasi efektivitas dari perubahan yang dilakukan untuk
mengonfirmasi bahwa perubahan tersebut telah berhasil.
70

34