Dr. H.

Dinyar Supiadi Widjaya SpPK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
1

OSTEOPOROSIS
Pendahuluan
Tulang sehat perlu remodeling /pergantian secara konstan
Remodeling dimulai dengan resorpsi tulang tua oleh osteoklas,
diikuti pembentukan tulang baru oleh osteoblas
Mulai usia pertengahan/dapat lebih dini terjadi kehilangan massa
tulang karena resorpsi melebihi pembentukan, diidentikasi diatas
usia 50 tahun oleh Dr. Alton Fuller (Penyakit tulang metabolik)
Pada wanita paska menopause terdapat peninggian kadar kalsium
dalam urin > keseimbangan kalsium negatif > osteoporosis
fraktur.
Pada defisiensi estrogen, penyakit / keadaan lain dapat
menyebabkan resorpsi tulang (Watts, 1999)

Pendahuluan
Osteoporosis adalah berkurangnya kekuatan tulang yang merupakan
predisposi peningkatan risiko fraktur
Osteoporosis merupakan penyakit tanpa gejala yang khas, massa
tulang digerogoti terus, tiba2 terjadi fraktur spontan/trauma ringan
> nyeri
Oki perlu petanda deteksi dini mencegah osteoporosis
Ada 3 prosedur diagnosis utama untuk memantau pergantian tulang
dan mengevaluasi penyakit tulang metabolik :
1. Densitas massa tulang (Bone Mass Density = BMD)
2. Biopsi tulang = histomorfometri
3. Petanda biokimia

Pendahuluan
Pemeriksaan BMD penting untuk diagnosis osteoporosis, sebagai
baku emas (gold standard) adalah DEXA ( Dual energy X-ray
absorbtiometry).
Pemeriksaan BMD dapat dilakukan pada beberapa lokasi sehingga
dapat diketahui lokasi yang sudah mengalami kelainan, sangat
mahal, tidak dapat mendeteksi pergantian tulang stadium dini dan
memantau perubahan akut (patogenesis)
Pemeriksaan biopsi tulang invasif, tidak semua tulang mengalami
osteoporosis, tidak dapat mendeteksi pergantian tulang stadium
dini dan memantau perubahan akut (patogenesis)
Petanda biokimia tulang dapat mendeteksi remodelling/pergantian
tulang stadium dini dan memantau perubahan akut (patogenesis),
tapi tidak dapat mengetahui lokasi .

OSTEOPOROSIS
Definisi
Osteoporosis adalah penyakit tulang metabolik, bersifat
sistemik, matriks tulang organik (kolagen)dan mikroarsitektur
jaringan tulang berkurang , akibatnya fragilitas tulang
meningkat dan mudah fraktur.

Pertumbuhan massa tulang

Pertumbuhan massa tulang dimulai sejak bayi, mencapai puncak
sekitar usia dewasa muda > stabil (plateau) > usia 35 45
tahun mulai menurun
Nilai puncak ditentukan oleh faktor : 1. Genetik
2. Nutrisi
3. Kegiatan fisik
4. Penyakit
Makin tinggi nilai puncak massa tulang dicapai akan makin baik
Pada wanita, setelah menopause massa tulang menurun cepat dan
kehilangan tulang lebih cepat, akibatnya lebih mudah fraktur
Laju penurunan : Normal + 1 % /tahun
Menopause 3 5 %/tahun ok estrogen menurun/

Risiko fraktur
Fraktur tulang akibat osteoporosis pada wanita menopause
ada 3 lokasi utama, yaitu : vetebra,
paha (hip joint)
pergelangan tangan
Laju penyusutan : vertebra
> 5 %/tahun
non vertebra 1 2 %/tahun

Pergantian tulang (bone turnover atau bone remodelling)

Pergantian tulang mempunyai 2 aspek, yaitu :
1. Resorpsi tulang oleh osteoklast
2. Pembentukan tulang oleh osteoblast
Pada usia dewasa muda tulang yg diresorpsi = tulang yg dibentuk,
kecepatan aktivasi unit remodelling tetap > seimbang
Pada menopause kecepatan pembentukan < kecepatan resorpsi >
pengurangan densitas
Pergantian tulang yang meningkat mempercepat porositas kortikal
> osteopenia > osteoporosis > fraktur tulang

Patofisiologi

Gb . Patofisiologi osteoporosis paskamenopause dan senile

Pemeriksaan kondisi tulang

Pemeriksaan kondisi tulang ada 3 metode, yaitu :
1. Densitas massa tulang (bone mass density = BMD) > baku emas
2. Biopsi tulang (Histomorfometri)
3. Petanda biokimia untuk turnover
Metode BMD & petanda biokimia merupakan pemeriksaan noninvasif, dengan keuntungan dan kerugiannya, adalah :
BMD dapat menunjukan lokasi kelainan, tapi tidak dapat
menjelaskan patogenesis
Petanda biokimia dapat menjelaskan patogenesis, tapi tidak dapat
menunjukankan lokasi kelainan

Tujuan & manfaat analisis petanda tulang

1. Mengenali risiko osteoporosis

2. Mengenali kehilangan tulang yang cepat

3. Memprediksi kehilangan tulang
4. Mengenali risiko fraktur tulang paha

5. Memilih terapi yang sesuai

6. Memantau terapi kortikosteroid jangka lama
7. Memantau dan menilai respons terapi

8. Mempelajari patogenesis osteoporosis

Indikasi pemeriksaan petanda tulang :

1. Wanita pada usia mempunyai risiko menderita osteoporosis
2. Masa perimenopause sampai senilis
3. Semua orang yang diduga menderita osteoporosis karena :
1). Terapi kortikosteroid yang lama
2). Merokok
3). Mengkonsumsi alkohol
4). Kecenderungan fraktur karena trauma ringan
5). Riwayat keluarga
6). Artritis reumatoid

Pada terapi anti resorpsi tulang yang efektif , diikuti oleh

penurunan petanda resorpsi tulang yang signifikan dalam
beberapa minggu, normal mencapai stabil dalam 3 6 bulan.
oki analisis dianjurkan pada awal sebelum terapi & 3 bulan
sesudahnya, sebaiknya diperiksa di laboratorium yang sama,
metode yang sama, dan pengumpulan sampel pada waktu yang
sama, setelah puasa semalam.
Petanda pembentukan tulang responsnya lebih lambat, biasanya
mencapai stabil dalam 6 12 bulan
Terapi efektif ditandai penurunan petanda tulang 20 % 80 %

Berbeda dengan banyak penyakit tulang, pada osteporosis mungkin

selama terapi hanya terjadi sedikit perubahan.
Pada pemeriksaan massa tulang (contoh, dual energy x-ray
absorptiometry) akan terdeteksi perubahan statistik yang
bermakna setelah terapi 1 3 tahun
Pemeriksaan petanda tulang, penilaiannya lebih dini dari pada
pemeriksaan massa tulang. Karena terapi terkini adalah
antiresorpsi, dan respons petanda resorpsi lebih cepat, maka
petanda resorpsi tulang mendapat perhatian yang paling besar.
Seleksi dan interpretasi petanda biokimia resorpsi dan pembentukan
tulang baik untuk osteoporosis atau penyakit metabolik lain adalah
kompleks, perlu pertimbangan : preanalitik, analitik, dan post
analitik.

Variabel Preanalitik dan Analitik

Variasi individu petanda tulang dalam urine umumnya lebih
tinggi (15 % - 60 %) dari pada dalam serum (5% - 10 %)
Kadar dalam serum dan urine dipengaruhi variasi diurnal, paling
tinggi pagi jam 4 jam 8, paling rendah malam jam 13 jam
23.
Variasi paling besar adalah petanda untuk resorpsi tulang,
dengan nilai paling rendah 70 % dari nilai paling tinggi .
Untuk menghindari variasi diurnal digunakan sampel urine 24
jam sehingga tidak perlu koreksi dengan kadar kreatinin .
Lebih sensitif dan dianjurkan sampel urine pagi kedua puasa
Alkali fosfatase tidak mengalami variasi diurnal, karena waktu
paruh dalam serum panjang.

Petanda biokimia tulang

Petanda biokimia untuk proses penggantian tulang dapat
dibedakan menjadi petanda biokimia untuk proses resorpsi
tulang dan petanda biokimia untuk proses pembentukan tulang
Jaringan tulang terdiri dari 3 komponen :
1. Matriks organik (osteoid)
2. Mineral tulang

3. Sel tulang

Petanda resorpsi tulang

Kolagen tipe I membentuk + 90 % matriks organik tulang
Selama resorpsi tulang terjadi hidrolisis kolagen tipe 1, menghasilkan
zat yang dapat diperiksa dalam serum atau urine, yaitu :
1. Telopeptides N-terminal (NTx) dan C-terminal dari kolagen
2. Pyridinium cross-links terdiri dari :
1. Pyridinolin (Pyr), dibentuk dari reaksi rantai samping
3 hidroksilisin
2. Deoxypyridinolin (Dpyr), dibentuk dari reaksi rantai
samping 2 hidroksilisin dan rantai samping 1 lisin dari
kolagen

Kalsium urin yang dihasilkan dari matriks anorganik (mineral)

tulang dipengaruhi makanan dan fungsi ginjal, kurang
sensitif dan spesifik untuk penilaian pergantian tulang
(Watts, 1999)
Tartrat-Resistant Acid Phosphatase (TRAP), selama resorpsi
tulang diproduksi dan disekresi osteoclas.
Hydroxyprolline tidak spesifik untuk kolagen tulang, kurang
korelasi dengan resorpsi tulang.

Petanda resorpsi tulang

Pyridinium Cross-links (Pyr dan Dpyr)
Dilepaskan ke dalam sirkulasi selama resorpsi tulang
Ditemukan dalam kolagen tipe I, II dan III
DPyr lebih sensitif dan spesifik

Dpyr jumlahnya signifikan hanya dalam tulang, gigi, ligamen dan

aorta, Pyr tersebar luas.
Sistem skelet massa yang besar > tulang sumber utama dari Pyr

dan DPyr
Ratio spesifik , Pyr : DPyr tulang = 3 3,5 : 1. Jaringan lain 10 : 1.

Petanda resorpsi tulang

Dpyr lebih spesifik karena :
1. Kadarnya relatif bermakna dalam tulang
2. Korelasi baik dengan penggantian tulang (Robbin, 1995)
3. Tidak diabsorbsi dari makanan

4. Tidak dimetabolisme
5. Hanya terdapat pada kolagen matur (Watts, 1999)
6. Di ekskresi melalui urine dalam bentuk bebas 40 %, terikat
peptide 60 % (Risteli, 1993)

Makna Klinik
Kadar telopeptides dan Dpyr meningkat pada :
1. Osteoporosis
2. Penyakit Pagets
3. Penyakit tulang metastase
4. Hiperparatiroidism primer dan sekunder
5. Hipertiroidism
6. Penyakit lain dengan peningkatan resorpsi tulang
Pada wanita paska menopause telopeptides lebih tinggi
Obat menghambat resorpsi tulang (estrogen/bifosfonat)
menurunkan telopeptides dan DPyr
Ekskresi Pyr dan Dpyr meningkat setelah menopause, dapat
digunakan untuk evaluasi terapi hormon pengganti
(Fledelius, 1994)

Aplikasi klinik :
1. Identifikasi kehilangan massa tulang
2. Evaluasi penyakit tulang metabolik
3. Prediksi metastase kanker ke tulang
4. Managmen terapi antiresorpsi tulang

Pemeriksaan Teopeptides dan Pyridinium Cross-links

NTx, CTx dan Dpyr sering digunakan untuk petanda resorpsi tulang
Metode : NTx, CTx > Imunoassay (Elisa, Chemilunnescence)
Dpyr > Imunoassay, HPLC
Syarat sampel :
1. Dpyr dan telopeptides relatif stabil dalam urine
2. UV menurunkan kadar Pyr dan Dpyr > hindarkan
3. Ekskresi Pyr dalam urine paling tinggi jam 5.00 jam 8.00
paling rendah jam 14.00 jam 23.00
Penelitian awal menggunakan urine 24 jam, juga urine pagi awal
Dianjurkan urine pagi kedua jam 10.00
Variasi biologis , koefisien variasi : 5 % - 60 %

Reference intervals
Tergantung tujuan tes
Untuk menentukan wanita osteoporosis, hasil dibandingkan
dengan wanita sehat premenopause
Kadar dipengaruhi umur dan kelamin
Pada anak kecil dan dewasa lebih tinggi, periode pertumbuhan
tulang cepat
Pada umur 30 45 tahun relatif konstan
Setelah menopause meningkat
Pada wanita dibandingkan dengan kadar pada wanita sehat,
umur 30 45 tahun dengan siklus normal
Pada laki-laki juga terdapat peningkatan kadar sesuai umur

Reference intervals
Tergantung tujuan tes
Untuk menentukan wanita osteoporosis, hasil dibandingkan
dengan wanita sehat premenopause
Kadar dipengaruhi umur dan kelamin
Pada anak kecil dan dewasa lebih tinggi, periode pertumbuhan
tulang cepat
Pada umur 30 45 tahun relatif konstan
Setelah menopause meningkat
Pada wanita dibandingkan dengan kadar pada wanita sehat,
umur 30 45 tahun dengan siklus normal
Pada laki-laki juga terdapat peningkatan kadar sesuai umur

Tartrate-Resistant Acid Phosphatase (TRAP)

Selama resorpsi tulang, diproduksi dan disekresi oleh
osteoklas
Metode pemeriksaan tidak membedakan antara TRAP
osteoklas (isoform 5b) dengan TRAPs lain dalam plasma
Tidak stabil

Hydroxyproline urine
Ditemukan sebagian besar dalam kolagen
Berasal dari proline dengan posttranslational hydroxylation
Selama katabolisme kolagen dilepas + 10 % dari peptida oleh
hidrolisis asam
Tidak spesifik karena :
1. Terdapat dalam jaringan lain : otot, kulit, C1q
2. Kadar kolagen & prokolagen (N/C terminal) menurun
selama sintesis dan maturasi
3. Kadar dipengaruhi berbagai penyakit, faktor lain termasuk
diet

Petanda pembentukan tulang

Petanda untuk pembentukan tulang terdapat dalam serum, yaitu :
1. Alkali fosfatase (ALP) baik total maupun isoenzimnya
2. Osteokalsin (OC)
3. Prokolagen I peptides terdiri dari :
1. PI N-terminal propeptide (PINP)
2. PI carboxyterminal propeptide (PICP)

Petanda pembentukan tulang tulang

1. Alkali Fosfatase 1
Alkali fosfatase tulang (ALP-B) diproduksi osteoblas selama
pembentukan tulang, dilepas ke dalam sirkulasi > indeks
kecepatan pembentukan tulang
Dalam serum terdapat campuran ALP isoenzim berasal dari hati,
usus, ginjal dan tulang. Selama hamil dapat berasal dari
plasenta (Farley, 1994). Tumor malignan tertentu dapat
membentuk ALP isoenzim yang termostabil.

1. Alkali Fosfatase 2
Dua terbanyak ALP isoenzim dalam sirkulasi , berasal dari

tulang dan hati, sukar dibedakan karena berasal dari

produk gen yang sama, hanya dapat dibedakan dengan
post-translational glycosylation.

Fungsi ALP tidak diketahui, mungkin berperan dalam

mineralisasi pembentukan tulang baru
Laboratorium : metode imunologis spesifitas tinggi dan

sensitifitas cukup

1. Alkali Fosfatase 3
ALP- B meningkat pada penyakit tulang metabolik, termasuk :

1. Osteoporosis

6. Akromegali

2. Osteomalasia dan rickets

7. Metastases ke tulang

3. Hyperparatiroidism

8. Glukokortikoid >>>

4. Renal osteodistrophy

9. Penyakit Pagets

5. Tirotoksikosis

10. Penyakit lain pembentukan

tulang meningkat

1. Alkali Fosfatase 3
Keuntungan pemeriksaan ALP- B dibandingkan osteokalsin :
1. Waktu paruh relatif lama (in vivo 1 3 hari)
2. Relatif tidak dipengaruhi variasi diurnal

3. Relatif stabil in vitro, tidak perlu penanganan sampel khusus

4. Tidak difiltrasi glomerulus

Reference intervals Alkali Fosfatase

Kadar normal ALP- B dipengaruhi umur dan kelamin
Imunoabsorption assay : 11,6 29,6 U/L pada wanita
15,0 41,3 U/L pada pria
Meningkat sesuai umur dan pergantian tulang
Anak-anak lebih tinggi > pertumbuhan

Petanda pembentukan tulang tulang

2. Osteocalcin 1
Protein non kolagen utama matriks tulang , td polipeptida 49
asam amino yang kaya asam glutamat, BM 5669 Da.
+ 1 % total protein tulang manusia
Selama pembentukan tulang 10 % - 30 % disintesis osteoblas,
dilepas ke dalam sirkulasi dan cepat dibersihkan oleh ginjal
Terutama di metabolisme di ginjal dan sedikit lebih banyak di
hati, waktu paruh dalam sirkulasi + 5 menit.
Juga dibebaskan selama resorpsi tulang terutama OC fragmen .
OC mengikat kalsium dan hidroksi apatit, fisiologi ?

Makna klinik osteokalsin

Osteokalsin meningkat pada :
1. Osteoporosis
2. Osteomalasia dan rickets
3. Hyperparatiroidism
4. Renal osteodistrophy
5. Tirotoksikosis
6. Akromegali

Menurun pada :
1. Hipoparatiroidism
2. Hipotoroidism
3. Defisiensi Growth hormon
4. Terapi estrogen
5.
glukokortokoid
6.
bisfosfonat
7.
kalsitonin
Kadar menurun pada gangguan fungsi ginjal yang menetap

Pemeriksaan osteokalsin 1
Syarat sampel :
Serum paling luas penggunaannya
Plasma heparin untuk beberapa metode
Dalam serum stabil 3 jam pada suhu ruangan, 2 jam pada suhu 4oC,
metode OC utuh dan OC fragmen bagian tengah/N-terminal
Sampel + es, dipisahkan dalam 1 jam, segera dibekukan, hindarkan
beku- cair ulang.
Stabilitas OC tergantung metode, imunoreaksi pada :
Suhu ruangan setelah 6 24 jam menurun 50 % - 70 %
Suhu 4oC setelah 2 minggu menurun 40 % - 80 %

Pemeriksaan osteokalsin 2
OC terdiri dari : OC utuh dan
OC fragmen besar bagian tengah/N-terminal
Metode pemeriksaan : imunoassays
Imunoreaksi OC utuh : normal
+ 35 %
Osteoporosis
45 %
menurun + 20 % setelah 3 jam pd suhu ruangan
Imunoreaksi OC utuh + OC fragmen besar tidak berubah, karena
OC fragmen besar mungkin :
1. dilepas osteoblas selama pembentukan tulang
2. dihasilkan invivo dalam sirkulasi
3. dihasilkan invitro selama pengambilan sampel oleh
proteolisis OC utuh

Pemeriksaan osteokalsin 3
Belum distandarisasi, variasi lebar antar metode dan
laboratorium, mungkin karena spesifitas antiserum beda dan
heterogenitas OC dalam sirkulasi
Nilai normal OC dewasa : - pria
1,1 11 ng/mL
- wanita 0,7 6,5 ng/mLHenry.
Nilai normal : 3 27 ng/ml (Ug/L)Tietz.
Reference intervals :
Tergantung metode
Kadar lebih tinggi pada anak, paling tinggi selama
pertumbuhan cepat
OC umumnya meningkat selama menopause
Variasi diurnal, paling tinggi malam, paling rendah pagi > 50 %
Meningkat pada renal failure

Prokolagen I peptides (kolagen I propeptide)

Prekursor kolagen tipe I

Terdiri dari PINP dan PICP, dihasilkan dari prokolagen tipe I

selama pembentukan kolagen
Kurang sensitif dan spesifik untuk pembentukan tulang , karena
banyak terdapat pada jaringan lain
Membantu menilai pembentukan tulang pada pasien :
1. Di terapi 1,25-dihidroksivitamin D

2. OC dan ALP meragukan

LITERATUR
1.
2.
3.

4.
5.

Burtis CA & Ashwod ER eds, Tietz Fundamentals of Clinical

Chemistry, 2008 sixth Edition
McPherson RA & Pincus MR eds, Henrys Clinical Diagnosis and
Management by Laboratory Methods, 2007 21st Edition
Robbins & Cotran, Pathologic Basis of Disease, 2005 7th edition
Porth CM, Essentials of Pathophysiology Concepts of Altered
Health States, 2007 2nd Edition
Devlin TM ed, Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations,
2006 sixth Edition