Textbook Reading

Aritmia Terkait Kemoterapi

Cardio-Oncology Principles, Prevention and Management Chapter 23
T. Tejada and M.F. El-Chami

oleh:
dr. Krishna Ari Nugraha*
NIM. 178070900011003
Pembimbing:
dr. Djoko Heri Hermanto, Sp. PD-KHOM**
*PPDS 1 Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah FKUB-RSUD dr. Saiful Anwar Malang
**SMF Ilmu Penyakit Dalam Divisi Hematologi-Onkologi Medik RSUD dr. Saiful Anwar Malang

LABORATORIUM/SMF ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA/
RSUD DR. SAIFUL ANWAR
MALANG
2018
 PENDAHULUAN
Efek toksik berbagai obat kemoterapi terhadap jantung (kardiotoksisitas)
telah diketahui secara luas..

• Kerusakan otot jantung (myocard) yang mengakibatkan disfungsi

ventrikel kiri, seperti halnya iskemia dan komplikasi terhadap
pericardium merupakan manifestasi kardiotoksik dari obat-obat
antineoplasia.

Aritmia terkait kemoterapi juga merupakan sebuah entitas yang secara klinis
memerlukan perhatian dalam hal penanganan dan studi lebih lanjut.

• Perubahan ECG yang bersifat asimptomatik seperti aritmia atrial dan

ventrikular, hingga pemanjangan interval QT sebagai faktor risiko
Torsades des Pointes (TdP)
 ATRIAL FIBRILASI PADA PASIEN
DENGAN KEGANASAN
Atrial fibrilasi (AF) merupakan bentuk aritmia yang paling
sering terjadi, dan hasil studi menunjukkan adanya
keterkaitan AF dengan kanker dan kemoterapi.

Inflamasi sistemik berperan dalam terjadinya AF pada

pasien kanker, tanpa mengesampingkan faktor lain
seperti kondisi polifarmasi, komorbid, dan stresor fisik
antara lain nyeri,hipoksia, pembedahan dan kemoterapi.

Penanganan/prevensi tromboemboli pada pasien kanker

dengan AF memberikan tantangan tersendiri mengingat
peningkatan risiko perdarahan pada pasien kanker.
 ATRIAL FIBRILASI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN

Adanya inflamasi yang

nyata dibandingkan
dengan biopsi pada
pasien dengan WPW
sindrom

Myocyte
inflammation necrosis dan Atrial Fibrilasi
fibrosis

Kadar interleukin (IL)-6

mencapai puncaknya
pada 6 jam pasca operasi,
diikuti dengan
peningkatan CRP pada
hari kedua pasca operasi.
 ATRIAL FIBRILASI PADA PASIEN DENGAN KEGANASAN

Prevalensi AF pada pasien kanker merupakan suatu realita klinis, namun sayangnya
penelitian untuk menunjang tata laksana yang optimal masih sangat terbatas.
• Sampai saat ini belum ada studi perbandingan insidensi AF pasca operasi antara pasien dengan
keganasan dan pasien tanpa keganasan dengan prosedur dan jenis operasi yang sama.

Kondisi protrombotik pada pasien kanker

• CHA2DS2-VASc risk scores digunakan untuk menkalkulasi risiko tromboemboli pada AF.

Pada umumnya keganasan hematologi dan tumor intrakranial baik primer maupun
metastatik  terjadi peningkatan risiko perdarahan.
• warfarin (vitamin K antagonist) sebagai prevensi tromboemboli pada AF berisiko 6x lebih tinggi terjadi
perdarahan pada pasien dengan keganasan.
• Sedangkan penggunaan NOAC belum banyak diteliti.
• Penggunaan antikoagulan sebagai prevensi tromboemboli pada AF dengan keganasan masih
diperdebatkan.

Antibiotik, antijamur, dan antiemetik yang cukup sering digunakan pada pasien
kanker juga meningkatkan risiko Torsade de Pointes
• Imbalance elektrolit dalam hal ini terkait kalium dan magnesium turut meningkatkan risiko.
Risiko SVT, Aritmia Ventricular dan perubahan QTc beberapa
obat kemoterapi

Trivial/Small Moderate High

cyclophosphamide Anthracyclines Melphalan

Antimetabolite Arsenic trioxide VEGF TKI

Trastuzumab IL-2 HDACI

Antimicrotubules amsacrine

Thalidomide
 ANTIMETABOLITES
5-fluorouracil adalah salah satu obat kemoterapi dengan insidensi kardiotoksik
simptomatik tertinggi.
• Secara luas digunakan untuk keganasan gastrointestinal, payudara, dan tumor kepala leher.
• Capecitabine merupakan oral prodrug dari 5-FU yang memiliki kemiripan profile cardiotoxicity ;
pengunaan pada kanker colorectal dan metastatic breast cancer.
• Keluhan kardiak mencapai 1.2–4.3% dan risiko sudden cardiac death hingga 0.5%

Manifestasi

• Chest pain adalah keluhan yang paling sering dilaporkan dan biasanya disertai perubahan segmen ST
yang mirip gambaran iskemia atau cedera myocard.
• Keluhan nyeri dada dan perubahan ECG yang terjadi umumnya disebabkan coronary vasospasm.
• Namun myocarditis, dan Takotsubo cardiomyopathy dilaporkan terjadi .

Monitoring

• ECG monitoring
• Penghentian sementara kemoterapi
• Pemberian nitrate
 THALIDOMIDE

Thalidomide digunakan pada multiple myeloma

• Terdapat laporan kasus terjadi third-degree AV block dan sustained VT

Data yang tersedia masih terbatas dalam hal monitoring ECG

terkait risiko aritmia pada pasien yang diberikan thalidomide.
• Belum ada rekomendasi spesifik dalam monitoring aritmia pada pasien
tersebut.
• Holter monitoring selama pemberian thalidomide mungkin dapat
dipertimbangkan dalam penelitian mendatang.
 ANTIMICROTUBULE AGENTS

Golongan antimicrotubule Paclitaxel

bekerja dengan mekanisme
stabilisasi microtubules.
• Asymptomatic sinus
bradycardia 29%
• first-degree
• Termasuk diantaranya vinca atrioventricular block
alkaloids dan taxanes (paclitaxel and 25%
docetaxel)
 ALKYLATING AGENTS
Prinsip kerjanya dengan mentransfer gugus alkyl ke dalam DNA,
kemudian mempengaruhi transkripsi DNA dan pembelahan sel.

Cyclophosphamide
• Efek toksik terhadap jantung tidak bergantung dosis kumulatif.
• High-dose cyclophosphamide (HDC) dikatakan sebagai penyebab kardiotoksik akut
selama proses kemoterapi.
• Komplikasi kardiak yang bermakna secara klinis pada saat ini terjadi kurang dari
5% dari pasien yang mendapatkan HDC.
 ALKYLATING AGENTS

Melphalan
• Melphalan dosis tinggi dikaitkan dengan munculnya AF pada beberapa
studi dengan subset pasien berusia ≥ 40 tahun.
• Sebuah penelitian dengan subjek berusia ≥65 tahun yang diterapi
melphalan dosis 200 mg/m2 terjadi AF dengan insidensi 33%.
• Pasien yang mengalami AF pada semua penelitian tersebut diterapi
secara efektif dengan propafenone atau amiodarone; sebagian kecil
diantaranya kembali menjadi sinus rhythm.
• Adanya pre-existing cardiac disease dan atau dilatasi atrium
kiriinsidensi AF lebih tinggi.

Monitoring
• Pasien yang diterapi dengan melphalan harus dimonitor kemungkinan
menuju AF, terutama pasien usia lanjut dengan predisposing factors
seperti hipertensi, diabetes, dan structural heart disease.
 HER2-TARGETING AGENTS AND TYROSINE
KINASE INHIBITORS
HER-2 Targeting agents
(Trastuzumab )
• Efek kardiotoksik berupa
asymptomatic left ventricular
dysfunction
• Tidak bergantung kumulasi dosis
• Umumnya reversible
• Tidak memerlukan monitoring
spesifik terjadinya aritmia.
VEFG TKIs
• Terbukti memperpanjang QTc dan
berpotensi mengakibatkan suatu
life-threatening aritmia
ventricular.
• Memerlukan monitoring ECG
secara ketat.
• Kontraindikasi bagi pasien dengan
pemanjangan interval QTc.
• Sangat waspada bagi pasien
dengan hypokalemia,
hypocalcemia, atau
hypomagnesemia; dan pasien
bradicardia.
 ANTHRACYCLINES
Merupakan polycyclic aromatic compounds yang bekerja sebagai
antibiotik sitostatika dan mencegah sintesis DNA dan RNA sel-sel
tumor.
• Digunakan luas untuk berbagai keganasan, antara lain kanker payudara,
childhood solid tumors, soft-tissue sarcomata, limfoma, leukemia, dll.

CARDIAC TOXICITY
• Anthracyclines secara umum dikaitkan dengan kerusakan myocard dan sebagai
konsekuensinya mengakibatkan dilated nonischemic cardiomyopathy
• Efek cardiotoxic terikat dengan dosis kumulatif.
• Upaya modifikasi dengan encapsulation (e.g., liposomal doxorubicin)
menunjukkan hasil posistif dan penurunan insidensi cardiomyopathy.
• Terbentuknya radikal bebas dan stress oksidatif mendasari mekanisme
anthracycline-induced cardiomyopathy.
• Pasien dengan penyakit jantung sebelumnya (hipertensi, DM, PAD, CAD)
merupakan kelompok risiko tinggi kardiotoksik.
 ANTHRACYCLINES

ELECTROPHYSIOLOGIC TOXICITY
• Aritmia anthracycline-triggered lebih jarang terjadi dan apabila ada umumnya terjadi
akut (saat diberikan kemoterapi)
• Gambaran ECG berupa berkurangnya voltage QRS limb lead 15–30% terjadi pada
pasien yang diterapi dengan first-generation anthracyclines dan dapat menjadi tanda
awal suatu kerusakan myocardial.
• Dapat pula terjadi perubahan nonspecific segmen ST, PAC, PVC, dan AF dengan
insidensi 10% pada pasien yang diterapi dengan doxorubicin.
• Pada kasus yang jarang dapat terjadi AV blok Mobitz type-II dan complete
atrioventricular blocks.

Anthracyclines merupakan faktor risiko terjadinya kardiotoksisitas

khususnya kerusakan myocard hingga kardiomiopati

Monitoring
• Electrolyte (potassium)
• ECG monitoring
• Echocardiography
 ARSENIC TRIOXIDE
Arsenic trioxide digunakan baik secara tunggal maupun
kombinasi dalam kemoterapi acute promyelocytic leukemia.

Peningkatan ROS
Peningkatan apoptosis
intraselular
arsenic cardiotoxicity
Mengganggu kanal
kaliumQTc prolongation

memerlukan monitoring ECG selama terapi dan pengawasan

klinis secara ketat untuk menghindari faktor yang dapat
mencetuskan aritmia ventrikular
 INTERLEUKIN-2
Interleukin-2 (IL-2) diproduksi oleh activated lymphocytes dan
menginduksi proliferasi sel T.
• Digunakan pada metastatic renal cell carcinoma dan malignant melanoma

Manifestasi
• Dapat terjadi beberapa kemungkinan aritmia (AF, SVT, VT, dan bradycardia)
• Pada pasien dengan underlying CAD dilaporkan terjadi ischemic events
hingga kematian.
• Pada sebagian besar pasien yang diterapi dengan IL-2 dosis tinggi terjadi
capillary leak syndrome  hipotensi dan takikardia  tachyarrhythmia

Monitoring
• Pasien dengan underlying CAD dan perubahan hemodinamik yang tidak stabil
memerlukan pengawasan hemodinamik secara ketat sekaligus monitoring
ECG.
 AMSACRINE

Prinsip kerjanya inhibisi Topoisomerase II

• Digunakan dalam kemoterapi leukemia

Manifestasi

• QTc prolongation
• Atrial dan ventricular arrhythmias
• heart failure
• Sudden death

Namun sejauh ini insidensi keseluruhan amsacrine-related arrhythmia

rendah
 HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
Histone deacetylase inhibitors (HDACI) mengubah ekspresi
gen dan memodulasi apoptosis melalui reaktivasi transkripsi
tumor-suppressor genes yang dorman.
• Digunakan pada cutaneous T-cell lymphoma, dan refractory multiple
myeloma.
Manifestasi
• QTc interval prolongation, perubahan segmen ST dan gelombang T.

Kontraindikasi
• Pasien dengan unstable angina
• Riwayat recent myocardial infarction
• QTc interval lebih dari 450 ms
• Abnormalitas baseline ST-segment atau gelombang T yang bermakna.
Risiko of SVT, Ventricular Arrythmia dan
QTc
 KESIMPULAN
Proarrhythmic kardiotoksik dari obat kemoterapi penting untuk
dikenali.

Data mengenai prevalensi dan faktor risiko berkembangnya aritmia

yang diinduksi kemoterapi masih sangat terbatas.

Penting untuk meningkatkan kewaspadaan pada pasien yang

mengalami palpitasi, presinkop atau sinkop saat kemoterapi dan
melakukan monitoring ECG apabila keadaan tesebut muncul.

Meminimalisir secara proaktif risiko proarrhythmic pasien dengan

atau tanpa underlying penyakit cardiovascular.
terimakasih