TUGAS FARMASEUTIK

Static And Dynamic Structural Features Of Single Pellets Determine The

Release Behaviors of Metoprolol Succinate Sustained release

OLEH :

Aida Apriani : 207014

Anggun Syafitri : 207014003
Chandra Pranata :
Rohana Oktofariday Simbolon :
Yosi Darmirani :

Dosen Pengampu Mata Kuliah : Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.

PROGRAM STUDI MAGISTER ILMU FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2020
PROBLEM KOMPATIBILITAS PEMBERIAN OBAT SECARA INTRAVENA PADA
PASIEN di INTENSIVE CARE UNIT
 LATAR
BELAKANG
Metoprolol suksinat merupakan β yang sangat selektif  Terhadap penghambat reseptor adrenergik, Namun, metoprolol suksinat

dalam pemberiannya perlu dilakukan beberapa kali sehari karena waktu paruh yang pendek (3-4 jam) ( C.Bengtsson, 1975

). Untuk alasan ini, multi-sistem pengiriman obat unit memberikan pilihan yang ideal untuk metoprolol pemberian oral

suksinat. Diakui bahwa teknologi membuat tablet pelet lepas-lambat merupakan suatu alternativ yang tidak merugikan, dimana

karakteristik pelepasan obat yang andal dari MUSR bergantung pada subunit dari obat tersebut.  Selain itu, sulit untuk

melindungi pelet, yang sering kali terjadi stimulasi dengan membran pengontrol pelepasan pada permukaannya, dari

penghancuran dan fraktur selama pembuatan tablet. Dimana setiap laminasi atau fraktur dari pelet sebelum kompresi dapat

menyebabkan ketidakseragaman bobot obat antar tablet, karena jumlah pelet di setiap tablet berbeda-beda. Untuk itu perlu

dilakukan penelitian terhadap tablet lepas lambat terkontrol yang diharapkan dapat memberikan pergeseran waktu pelepasan obat

pada membran untuk dapat berikatan dengan reseptornya sehingga memberikan efek terapi yang maksimal.

.
 2.1 Bahan :
Tablet pelepasan berkelanjutan metoprolol suksinat Komersial
(Betaloc ® ZOK) dibeli dari AstraZeneca AB (SE-151 85, Södertälje

O D OL O Swedish). Menurut label produk dan paten terkait (US4927640 dan

MET
EP0277127B1), senyawa aktif secara farmasi diterapkan pada bahan
inti lebih disukai dengan menyemprotkan dari larutan dan dengan

GI demikian membentuk lapisan padat pada inti yang tidak dapat larut.
Pelet yang dihasilkan dilapisi dengan membran polimerik yang

IT IA N memodifikasi dan mengendalikan pelepasan obat. Kemudian pelet kecil

PENEL
dikompresi bila dicampur dengan aditif, beberapa di antaranya
meningkatkan sifat kompresi dan memfasilitasi disintegrasi tablet
untuk membebaskan pelet individu.
Grade farmaseutik metoprolol suksinat ( ≥99,8%) dibeli dari
Shanghai Zhenli Biotechnology Co., Ltd. (Shanghai, China). Air ultra
murni diperoleh dari sistem Milli-Q (Millipore, Bedford, MA, USA).
Semua reagen analitik adalah kelas HPLC. Hydroxypropyl methyl
cellulose (HPMC, K15M-SR) diperoleh dari Anhui Shanhe Co., Ltd
(Anhui, China), dan Ethyl cellulose (EC, 10 FP) dibeli dari Shanghai
Chineway Co., Ltd (Shanghai, China).
 2.2 Analisis data struktural tablet MUSR
metoprolol suksinat
O
Eksperimen pengumpulan data struktural selama penelitian

O D OL dilakukan di Shanghai Synchrotron Radiation Facility (SSRF) menggunakan

MET beamline BL13W1. Pertama, tablet tanpa pengobatan apa pun diperbaiki
pada platform dengan pita perekat dua sisi ( Gambar 1 A). Kemudian tabel

GI disesuaikan secara aksial untuk memastikan integritas proyeksi dalam arah

horizontal selama proses rotasi. Sedangkan untuk parameter pencitraan,

IT IA N energi sinar-X adalah 20 Kev, dan ukuran piksel fisik elemen fotosensitif

PENEL
(Hamamatsu, sCMOS) adalah 6,5 μm, Resolusi efektif gambar yang
diproyeksikan adalah 5,2 μm perpiksel (1,25 magnifi kation). Untuk
meningkatkan kontras membedakan bahan dengan kepadatan kecil. Oleh
karena itu, metode pencitraan berbasis propagasi (PBI) digunakan untuk
pencitraan kontras fase dan jarak detektor sampel (SDD) disesuaikan menjadi
10 cm. Total waktu pengukuran adalah 20 menit untuk tablet. Total 900
proyeksi diperoleh per pemindaian (0,20° setiap proyeksi, total 180°). Waktu
pencahayaan 0,5 detik. Dua latar belakang yang kosong dikumpulkan (sinar-
X melewati optic jalur tanpa sampel pada posisinya) mengikuti setiap koleksi
proyeksi-180. Setelah menutup off sinar X-ray, 5 latar belakang yang gelap
diperoleh untuk koreksi derau elektronik dan latar belakang diterapkan
untuk menghitung parameter struktural 3D dari tablet dan pelet, termasuk
kebulatan, diameter dan volume. Selain itu, film pada permukaan pellet
disegmentasi dan dihitung ketebalannya.
 GAMBAR 1

● Strategi pencitraan untuk tablet

dan beberapa pelet secara
bersamaan. Satu tablet
ditempatkan di atas panggung
dan diperbaiki dengan pita
perekat dua sisi (A). Sekitar
dua puluh pelet diperbaiki pada
ujung pipet secara berurutan
(B).
 2.3. Analisis data struktural pelet dari tablet
O D OL O MUSR metoprolol suksinat
MET
Sebuah tablet
dipecah menjadi beberapa bagian dengan pisau bedah, dan pelet dipilih

GI
secara acak sebagai pelet awal (0 jam). Untuk mengungkapkan perubahan
struktur dinamis, tablet kedua dimasukkan ke dalam peralatan disolusi

IT IA N (ZRCD6-B, Shanghai, Cina) (50 putaran / menit, 37 ° C, pH 6,8 buffer fosfat).

PENEL
Dua puluh pelet kemudian dikeluarkan masing-masing pada 1 jam, 4 jam, 8
jam, 12 jam, dan 20 jam. Kemudian pellet dimasukkan ke dalam alat
pengering dengan alochroic silica gel hingga dehidrasi. Karena lapisan
pelapisnya kaku, struktur internal tidak akan menjadi terpengaruh. Pelet
diperbaiki ujung pipet menggunakan pita perekat dua sisi dalam susunan
teratur ( Gambar 1B). Dengan cara ini, dua puluh pelet diuji setiap kali.
Sebelum dilakukan analisis, jendela perolehan diatur untuk menutupi pellet
pada ujung pipet, kemudian dilakukan CT scan. Energi sinar-X adalah 20
Kev. Resolusi efektif dari proyeksi digital adalah 1.625 μm per piksel (4
magnification, ukuran piksel fisik 6,5 μm). SDD adalah 10 cm, 1440 proyeksi
diperoleh per scan (0,125 ° masing-masing proyeksi, 180 ° total) dengan waktu
pemaparan 0,5 detik.
 2.4. Rekonstruksi struktur tiga dimensi tablet
O D OL O dan pellet
MET Proyeksi yang diperoleh dikoreksi dengan menghilangkan interferensi

GI
berdasarkan latar belakang yang kosong dan latar belakang yang gelap, dan
rekonstruksi tomografi dilakukan dengan PITRE (pemrosesan citra sinar-X

IT IA N peka fase dan rekonstruksi tomografi). Setelah koreksi latar belakang dan

PENEL
pengurangan kebisingan, pengambilan fasa dilakukan menggunakan
Algoritma Lahir dualitas redaman fasa (PAD dualBA) dan δ/β nilai
ditetapkan pada 400 ( Chen. dkk, 2012 ; Gureyev. dkk, 2004 ). Peningkatan
kontras meningkatkan identifikasi zat individu dengan sedikit perbedaan
dalam kepadatan. Semua gambar irisan kemudian dipindahkan ke dalam
skala abu-abu 8-bit dengan skala abu-abu yang telah disesuaikan 0-255.
Visualisasi termasuk mengekstraksi data dalam berbagai minat, pengambilan
sampel atau interpolasi, volume dan rendering permukaan, dan menghasilkan
angka menggunakan modul utama Amira (Versi 6.01, FEI, USA). Perangkat
lunak Image Pro Analyzer 3D (Versi 7.0, Media Cybernetics, Inc., USA).
 2.5. Studi kandungan obat dan disolusi
tablet dan pelet
Kadar obat metoprolol suksinat ditentukan dengan HPLC (kromatografi cair
kinerja tinggi, Agilent 1260, USA) dengan detektor UV pada panjang gelombang 275
nm. Kondisi HPLC adalah: kolom kromatografi: kolom C8 (4,6 mm x 150 mm, 5
mikron; fase gerak: larutan asam fosfat 0,05% - asetonitril (85:15); jumlah sampel 20
μL laju aliran 1 mL / menit, suhu kolom adalah 30°C. Jumlah pelat teoritis tidak boleh

O
kurang dari 3000 untuk puncak suksinat metoprolol. Metode ini diterapkan untuk

O D OL mengukur jumlah metoprolol suksinat dalam pelet atau tablet selama penelitian.

MET
Pembubaran tablet profile diperoleh dengan menggunakan alat disolusi (ZRCD6-B,
Shanghai, China) berdasarkan USP 40 (alat 2, dayung).

GI
Uji disolusi tablet lepas-lambat metoprolol suksinat dilakukan dalam 500 mL
buffer fosfat pH 6,8. (50 putaran / menit, 37 ° C). Spesimen (5 mL) ditarik setelah 10

N
menit, 30 menit, 1 jam,4 jam, 8 jam, 12 jam, 16 jam, 20 jam and 24 jam, berturut-

IT IA
PENEL
turut. Sampel yang diekstraksi kemudian melewati 0,45 μm filter dan setiap spesimen
diganti dengan media segar dengan volume yang sama. Akhirnya, 20 μL dari filtrat
dianalisis dengan HPLC seperti yang disebutkan sebelumnya. Untuk mendapatkan
kurva pelepasan obat kumulatif dari satu pellet, pellet tersebut dimasukkan ke dalam
tabung eppendorf 1,5 mL dengan 1 mL air murni. Kemudian tabung diguncang
dengan kecepatan 50 rpm pada suhu 37 ° C. Aliquot dari 200 μL dikeluarkan dari
media pada 10 menit, 30 menit, 1 jam, 4 jam, 8 jam, 12 jam 16 jam, 20 jam dan 24
jam, masing-masing dan diganti dengan 200 μ L media segar untuk mempertahankan
volume total yang konstan. Kandungan obat dalam medium kuanti diedit oleh HPLC.
Software SPSS (v 22, IBM, New York, USA) digunakan untuk melakukan
analisis cluster pada data disolusi. Algoritma clustering sistem dan algoritma k-means
clustering digunakan untuk mengklasifikasikan kurva pelepasan pelet tunggal.Selain
itu, pelet yang telah digunakan untuk CT scan (lihat bagian 2.3 ) dimasukkan ke
dalam tabung dengan 1 mL air murni untuk mendeteksi sisa metoprolol suksinat.
Seperti di atas, tabung diletakkan di atas pengocok dengan kecepatan 100 putaran /
menit selama 24 jam. Setelah itu, supernatannya fi disaring dan diencerkan untuk
dianalisis melalui metode HPLC.
 O D OL O
MET 2.6. Analisis unsur inti pelet
GI Komposisi inti pelet adalah konfirmasi dengan pemindaian

IT IA N spektrometer dispersif energi mikroskop elektron (SEM-EDS). Pelet

PENEL
dibagi menjadi dua dengan pisau bedah untuk mengekspos inti. Inti
yang terbuka diperbaiki pada perekat konduktif, dan wilayah inti
ditentukan dengan SEM (FlexSEM 1000, HITACHI) dan elemen-
elemennya dianalisis dengan EDS.
 GAMBAR 2
Analisis struktur tablet lepas lambat
metoprolol suksinat. Seluruh
kerangka 3D tablet diperoleh (A),
penampang (B) dan penampang
vertikal (C) diekstraksi dengan
modul Orthoslice di Amira
 GAMBAR 3

● Ekstraksi dan analisis

struktural tablet pelepasan
berkelanjutan metoprolol
suksinat. Pelet berbentuk bola
tidak beraturan dan strukturnya
dapat dibagi menjadi tiga
bagian: inti pelet, lapisan yang
mengandung obat dan bagian
luar film (A). Analisis
struktural pelet tunggal. V:
Volume (mm 3); D: Diameter
(mm); S: Kebulatan; W: Berat (
μ g); C: Kandungan Obat ( μ
g); P: Pelet; PC: Inti Pelet (B).
2.7. Analisis distribusi material
dalam membran pelet

● Modus pencitraan transmisi

digunakan untuk
mempelajari distribusi
material membran pelet
dengan beamline SSRF
BL01B1. Spektrum obat
murni dan eksipien yang
tercantum dalam label
produk tablet diperoleh. Alat
pengiris beku menghasilkan
irisan pelet (Ketebalannya
5μm) untuk pemindaian
spektroskopi mikro SR-
FTIR.
PEMBAHASAN
● Tipe inkompatibilitas yang ● Kejadian inkompatibilitas terjadi
terjadi paling besar yaitu dikarenakan setiap pemberian obat
presipitasi sebanyak 42 intravena baik sebelum atau sesudah
(83,35%), haze/turbidity 11,76% tidak dilakukan flushing dengan
dan color change/ gas evolution menggunakan sterile water for
5,88%. injection (SWFI) atau NaCl 0.9%
● Pasangan obat terbanyak yang sehingga obat tersebut bercampur
menimbulkan presipitasi adalah pada y-site.
fentanil dan fenitoin; midazolam
dan fenitoin.
REAKSI PEMBENTUKAN ENDAPAN
Pembentukan Endapan Penggabungan Larutan Injeksi yang Berbeda pH

Penggabungan injeksi yang berbeda pH dapat terjadi endapan :

Injeksi fenitoin (mengandung natrium fenitoin)
Inj Fenitoin + Inj Fentanil Endapan Fenitoin
pH 12 pH 4-7,5

Inj Fenitoin + Inj Midazolam Endapan Fenitoin

pH 12 pH 3,5
Fentanyl citrate + Phenytoin Sodium
Berdasarkan referensi dari Chandler SW, Trissel LA, Weinstein SM
“Combined administration of opiods with selected drugs to manage pain and other cancer symptoms:
Initial safety screening, J.Pain Sympt Manag 1996 12: 168-71” mengatakan bahwa :

Stabilitas kimia : Pengendapan terjadi dalam waktu satu jam setelah pencampuran.
Metode : Pengamatan visual dan pengukuran elektronik kabut dan kandungan partikulat.
kondisi penyimpanan : suhu ruangan 22 derajat C terkena cahaya fluorescent.
Wadah : simulasi y - site administrasi menggunakan tabung reaksi kaca.
Notasi : Pabrikan tidak menganjurkan pengenceran injeksi fenitoin natrium karena
pada kemungkinan pembentukan kristal yang awalnya mungkin sulit untuk dilihat
jika ukurannya mikroskopis dan jumlahnya sedikit tetapi dapat berkembang menjadi
jumlah yang lebih besar. waktu pembentukan endapan mungkin tidak pasti dan bervariasi.
Fentanyl citrate + Phenytoin Sodium
Berdasarkan referensi dari Chandler SW, Trissel LA, Weinstein SM
“Combined administration of opiods with selected drugs to manage pain and other cancer symptoms:
Initial safety screening, J.Pain Sympt Manag 1996 12: 168-71” mengatakan bahwa :
Midazolam Hydrochloride + Phenytoin Sodium
Berdasarkan referensi dari Trissel LA :
“ Midazolam hydrochloride compatibility with selected parenteral drugs compatiibilitydata
2007 : 1 Tripharma ” mengatakan bahwa :

Stabilitas kimia: Tidak cocok secara fisik. Terjadi presipitasi.

Metode : Pengamatan visual dan penilaian elektronik.
Wadah : simulasi y - site administrasi menggunakan tabung reaksi kaca.
Notasi : Pabrikan tidak menganjurkan pengenceran injeksi fenitoin natrium
karena pada kemungkinan pembentukan kristal yang awalnya
mungkin sulit untuk dilihat jika ukurannya mikroskopis dan jumlahnya sedikit
tetapi dapat berkembang menjadi jumlah yang lebih besar. waktu
pembentukan endapan mungkin tidak pasti dan bervariasi.
 Kesimpulan
• Terdapat inkompatibilitas pada pasien di ICU, HCU dan ICCU sebanyak
51 (12,5%) dengan kejadian 2,4 PI/pasien.

• Tipe inkompatibilitas terbanyak yaitu presipitasi 82,35% yang terjadi

pada pasangan obat fentanil dan fenitoin; midazolam dan fenitoin.

• Jumlah obat intravena yang digunakan pasien signifikan berpengaruh

terhadap kejadian inkompatibilitas.