Roll compaction/dry granulation:

Suitability of different binders

Oleh:
Kelompok II
1. Silvi Meisa Putri 1411011026
2. Raudhatul Fadhilah 1411011027
3. Hilma Hilmiyati 1411011028
4. Retno Gustia Sari 1411011032
5. Widya Elisa 1411011033
6. Rezti Sawitri Amelia 1411011034
7. Gia Saputri 1411011035
8. Eka Rismawati 1411011037
9. Alfauzan Saputra 1411011039
10. Mona DM Citra 1411011040
11. Arman Syah Goli 1411011044
INTRODUCTION
 Prosedur yang diperlukan dalam pembuatan
tablet yaitu aglomerasi serbuk
 Ada beberapa teknik pembuatan tablet, yang
banyak digunakan adalah granulasi basah. Proses ini
menggunakan cairan atau larutan pengikat yang
disemprotkan ke serbuk.
 Granulasi kering (RCDG) adalah teknik yang
baru-baru ini lebih ke fokus perhatian dan
melibatkan proses yang berkesinambungan
 Pengembangan saat ini MCS (Manufacturing
Classification System) untuk bentuk sediaan padat
oral, kompresi langsung tidak dianjurkan untuk
RCDG.
 MCS menentukan urutan kemungkinan dari rute
pengolahan yang berbeda berdasarkan sifat API.
 Jika informasi lebih lanjut tentang API dan eksipien
tersedia, dan dapat dimasukkan ke dalam proses
seleksi untuk rute manufaktur, maka yang dipilih
bisa lebih akurat.
 Selama gulungan pemadatan, pita yang
diproduksi dari bahan yang berbeda dengan
densifikasi antara dua gulungan counter-rotating
rolls.
 Kemudian, pita digiling menjadi butiran. Tidak
hanya butiran yang menghasilkan RCDG, lubang
halus muncul selama proses penggilingan dan
membocorkan materi yang melewati zona
pemadatan tanpa diolah.
 Luas permukaan dan deformasi spesifik dari
bahan dapat mempengaruhi efek ini. tergantung
pada jenis bahan yang digunakan dan gaya
pemadatan diterapkan.
 Untuk meningkatkan kekuatan tablet, pengikat
sering ditambahkan untuk formulasi. Pengikat
yang tersedia berbeda-beda, sebagian besar yang
digunakan adalah selulosa, pati dan providon.
 Joneja et al (1999) membandingkan pati,
providon, hidroksipropil selulosa dan metil
selulosa dalam proses granulasi basah dan
dievaluasi bahwa hidroksipropil selulosa (HPC)
memberikan karakteristik terbaik pada tablet
dibandingkan yang lain karena dapat
menurunkan terjadinya capping pada tablet.
 Skinner et al (1999) menguji HPC yang sama,
sebuah HPC partikel halus, menunjukkan bahwa
dengan jumlah yang lebih tinggi dari pengikat
dan tekanan pemadatan tinggi selama granulasi
kering capping bisa dihilangkan.
 Inghelbrecht dan remon (1998) membandingkan
nilai HPMC yang berbeda untuk mengurangi
debu selama pemadatan.
 Turkoglu et al. (1999) mengoptimalkan proses
untuk produksi tablet asetaminofen dari granul
yang dipadatkan. Mereka menyimpulkan bahwa
20% dari HPMC menghasilkan tablet yang dapat
diterima.
 Moroni (2001) membandingkan copovidon,
hidroksipropilmetilselulosa dan mikrokristalin
selulosa dengan kesimpulan bahwa copovidon
adalah pengikat yang cocok dalam pemadatan
tablet.
 Herting dan Kleinebudde (2007) berfokus pada efek dari ukuran
partikel bahan baku pada granul dan tablet. Mereka menggunakan
selulosa mikrokristalin dan teofilin pada tingkat yang berbeda.
 Nisso memperkenalkan hidroksipropil selulosa baru dengan
partikel yang sangat halus, yang sudah diuji dalam kompresi
langsung (Nisso HPC, 2012), tetapi tidak ada data yang tersedia
untuk granulasi kering. Penelitian ini mengambil hasil dari
penelitian sebelumnya, yang mana pengikat dibandingkan dengan
menambahkan beberapa jenis hidroksipropil selulosa untuk
memeriksa apakah HPC merupakan pengikat yang cocok untuk
granulasi kering.
 Informasi ini bisa membantu untuk mendapatkan pengetahuan
tentang pengikat berbeda yang dapat digunakan misalnya untuk
menyederhanakan pengembangan formulasi.
BAHAN DAN METODE
 BAHAN

 Terdapat dua perbedaan bahan pengikat yang digunakan, yaitu

dasar selulosa dan dasar povidon.
 Pengikat dasar selulosa, meliputi:
› MCC (Avicel pH 101, FMC Biopolymer, USA) sebuah selulosa
mikrokristalin yang mana menggunakan bahan tambahan khusus
dalam granulasi kering,
› HPMC (Pharmacoat 603, Shin-Etsu, Japan), yaitu
hidroksipropilmetilselulosa yang sering digunakan polimer larut dalam
air pada lapisannya, dan berbagai tipe dari hidroksipropilmetilselulosa
yang berbeda pada ukuran partikel atau berat molekul: HPC L FP, HPC
SSL, HPC SSL SFP (Nisso, Japan) dan HPC EXF (Klucel EXF,
Ashland, USA)
 Pengikat dasar povidon adalah
PVP CL SF (Kollidon CL-SF, BASF, Germany) yaitu
sebuah povidon tingkat persilangan dengan partikel
yang halus, khususnya digunakan sebagai disintegran
PVP PVAc 64 F (Kollidon VA 64 fine, BSF,Germany)
yaitu sebuah povidon polisinilasetat ko-polimer.
 Bahan aktif sediaan farmasi yaitu paracetamol
(Atabay, Turkey) dan dibasis kalsium fosfat
anhidrat (DI-CAFOS A150, Budenheim,
Germany) yang berguna sebagai pengisi.
 Magnesium stearat (Parteck LUB MST, Merck,
USA) digunakan sebagai pelicin.
 Seluruh bahan disimpan dan diproses pada suhu
ruangan terkontol 21°C dan 45% kelembaban
relatifnya.
 FORMULA
 Formula tanpa pengikat adalah yang digunakan
dalam pengganti pengikat yaitu bahan pengisi.
 Formula disimpan sesederhana mungkin untuk
memperkecil pengaruh lain dan memisahkan
pengaruh pengikat.
 Blending

Roll compaction/
dry granulation

Tableting

Metode Distribusi Ukuran

Partikel

Granul Bulk dan

Tap Density

Tablet breaking
force
 Metode
 Pencampuran
Serbuk ditimbang dan diputar selama 20 menit
dengan Turbula Mixer tipe T2C. Digunakan 500
g untuk setiap formulasi
 RCDG
Roll compactor digunakan untuk granulasi
kering. Pada tahap awal dilakukan pengamatan
gaya kompak spesifik yang berbeda. Lalu tahap
ini dilakukan dengan cara konduksi pada 5
kN/cm, 2 rpm dan lebar gap 1,5 mm. Gap diatur
secara otomatis
 Tableting
Granul dikompresi dengan tekanan kompak 50-
350 MPa pada alat rotary press. Kecepatan alat
10 rpm dan lubang berbentuk pipih dan
berdiameter 8 mm. Target tablet yaitu 200 mg
 Distribusi ukuran partikel
Bahan baku dianalisis melalui difraksi laser dan
ukuran granul dengan DIA (Dynamic Image
Analysis). Udara yang terkompres diterapkan
pada kedua metode supaya agromelat hancur
pada bahan baku dan mendispersikan partikel
murni dari granul yang lebih besar
 Granul Bulk dan Tap Density
Rasio Hausner dihitung berdasarkan EP dengan
konstanta Bulk dan Tap density menggunakan
volumeter Jointing dengan silinder 250 ml
 Gaya Hancur Tablet
Alat uji kekerasan tablet (Tablet Hardness Tester)
digunakan untuk menentukan gaya hancur tablet.
Sebelum pengujian, tinggi dan diameter tablet
dihitung dengan mikrometer sekrup untuk
menghitung kekuatan tensil berdasarkan hukum
Fell dan Newton
HASIL
 3.1 Sifat Serbuk
 Urutan Ukuran
partikel rata-rata
binder
1. PVP CL SF
2. PVP PVAc64F
3. HPC SSL SFP
4. HPC SSL
5. HPC EXF
6. MCC
7. HPC L FP
8. HPMC
 3.2 Distribusi ukuran partikel
granul
Setelah granulasi kering, distribusi ukuran granul hasil granulasi tersebut
dibedakan berdasarkan substansinya. Hasilnya berupa distribusi bimodal
dengan penampilan yang berbeda. Bahan pengikat dengan sifat mengikat
yang baik akan membentuk partikel yang lebih besar, memiliki tingkat
kemurnian lebih rendah dan aliran yang lebih baik. Ukuran partikel terbesar
dan nilai kemurnian terendah dihasilkan oleh formulasi dengan PVP PVAc
64 F dan HPC SSL SFP. Hal ini sesuai dengan yang diharapkan, dimana
pengikat-pengikat ini memiliki partikel terkecil. Kaitannya telah
ditunjukkan pada penemuan PVP PVAc 64 F yang sebelumnya. Hanya PVP
CL SF yang diluar konteks. Meskipun menjadi serbuk dengan partikel yang
sangat murni, hasil granulnya memiliki ukuran yang serupa dengan
formulasi yang menggunakan pengikat lain, yang dilasifikasikan sebagai
ukuran menengah (HPC SSL dan HPC EXF). Hal ini dapat dikaitkan
dengan struktur kimianya dan permukaan dari partikel primer.
Formulasi yang terdiri dari HPMC memberikan
hasil yang tidak terduga, karena ia memiliki
kemurnian yang lebih tinggi dan ukuran partikel
median yang lebih kecil daripada formulasi tanpa
bahan pengikat (bahan pengikat digantikan dengan
bahan pengisi). Penjelasan yang memungkinkan
adalah, oleh karena tekanan yang diberikan selama
proses pemadatan, partikel-partikel besar dari dua
basa kalsium pospat anhidrat dapat hancur selama
ia merupakan material yang rapuh. Permukaan-
permukaan baru dihasilkan, dan lebih banyak gaya
Van der Waals yang bekerja.
Dalam percobaan ini, peningkatan 10% bahan pengisi
menghasilkan granul yang lebih besar daripada
HPMC. Meskipun sebuah formulasi sederhana yang
dipilih, efek ikatan tertentu dapat dikaitkan dengan
pengisinya. Alasan kenapa HPMC memberi hasil yang
buruk adalah sifat ikatannya yang sangat lemah atau
tekanan saat proses pemadatan tidak cukup tinggi
untuk sebuah deformasi plastis HPMC yang non-
reversibel. MCC, yang merupakan pengisi yang paling
umum dengan sifat ikatan pada granulasi kering juga
memberikan hasil yang lemah. Biasanya fraksi dari
MCC dalam formulasi adalah paling kurang 20-30%.
Dalam formulasi ini, sebagai aditif 10% MCC dapat
dikatakan sebagai pengikat yang lemah
3.3 Sifat alir granul

 Sifat alir suatu granul dapat ditingkatkan dengan semua

formulasi campuran secara fisik. Menurut European
Pharmacopoeia sifat alir digambarkan dengan HPC SSL SFP.
 Hubungan rasio Hausner dan ukuran partikel adalah tetap
dimana formulasi dengan ukuran partikel menunjukkan nilai
yang kecil.
 Besarnya ukuran partikel ditentukan oleh formulasi dengan
menggunakan HPC SSL SFP dan rasio Hausner yang kecil
 Koefesien korelasi nya berkisar antara -1 sampai 0.972 dan
hubungan linearnya dapat di prediksikan
3.4 Potensi tablet
 Dikarenakan sifat keterikatan dengan API lemah maka
berefek pada munculnya penelitian ini.
 Kekuatan kompresi sekitar 150 Mpa. Jika tekanan yang
diberikan melebihi kemampuan untuki menahannya maka
akan terbentuk capping.
 Tablet akan terbentuk setelah melewati proses pembuatannya
tapi dalam pengujiannya jika mendapatkan kompresi yang
melebihi batas maka akan terbentuk cap ybaik pada bagian
permukaannya maupun pada kedua bagiannya
 Efek capping antara lain : kehilangan keterikatan antar bagian
tablet, dan sebagainya
 Untuk formulasi MCC, munculnya micro-crack akibat
kompresi yang tinggi tidak stabil.
 Formulasi ini juga menyebabkan efek yang sama saat diinduksi
dengan serbuk non-granulasi yang sifat kohesinya lemah
 Percobaan ini menunjukkan kemungkinan bahwa metode MCC
ini kurang cocok dengan formulasi ini
 Ketika pembuatan tablet menggunakan kecepatan yang tinggi
dan skala produksi yang rendah maka capping lebih cepat
terbentuk
 Dari semua metode bahwa yang tidak menyebabkan capping
pada tablet maka tekanan yang diberikan lebih dari 350MPa
 HPC EXF dan HPC SSL hampir sama sifat ketabletannya
dimana keduanya adalah hidroksiproppilmetil dengan berat
molekul yang rendah, viskositas yang rendah, distribusi ukuran
partikel yang sama
 Menurut Quadir dan Kolter (2006) menggambarkan
crospovidone pada level 2-5 %adalah disentegrant yang baim
pada granulasi basah. Pada level 10 5 juga begitu
 Tablet dengan HPC SSL SFP dan PVP PVAc memiliki kekuatan
tarikan yang tinggi yaitu 2,5 Mpa dan pada kompresi 350 Mpa
 Perbedaan semua formulasi dapat dilihat pada dan semakin
berbeda pada tekanan yang semakin tinggi pula
 Formulasi HPMC dan HPLC-L FP hampir sama dalam sifat
potensi tabletnya yaitu nilai kekuatan tarikannya 1,5 dan
kompresi 350 Mpa
 Tetapi yang menarik adal;ah dapat terhindarnya terbentuknya
capping
 Hal ini menandakan bahwa HMPC cukup buruk dalam
prosespemadatan. Selama pentabletan dengan tekanan tinggi
maka lebih memungkinkan untuk terbentuknya plastic
deformation
 Plastic deformation tergantung pada waktu selam proses,
kecepatan yang rendah (10 rpm)
 HPC EXF, PVP CL SF dan HPC SSL lebih baik diguanakn
dalam formulasi dengan kekuatan tarikan 2 Mpa dan kompeksi
350 Mpa
3.5. Reproduksibilitas
 Untuk mengevaluasi reproduktifitas, formulasi
dengan hasil terbaik diulang. Pada tabletability
kurva (Gambar 4a), serta PSD-kurva (Gambar
4b) yang hampir sepenuhnya tumpang tindih.
 Tumpang tindih yang terjadi berjarak (α = 0,05)
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam
setiap data.
3.6 Regresi linear dan koefisien korelasi
› Untuk analisis korelasi kekuatan tarik dan ukuran
partikel rata-rata butiran, data dari tablet terkompresi
di 200 MPa digunakan (Gambar 5) .
› Koefisien korelasi adalah 0,970, ketika titik data tablet
capped (tanpa pengikat) dikecualikan. Oleh karena itu,
hubungan linear antara ukuran butiran yang dihasilkan
dan kekuatan tarik tablet dapat diharapkan.
Umumnya, untuk granulasi kering, hal ini dijelaskan,
bahwa yang diterapkan lebih tinggi kekuatan
pemadatan tertentu menyebabkan pembesaran partikel
dan pengerasan material dengan sifat tablet rendah
Gambar 5
 Dalam seri ini dari percobaan ditemukan bahwa
semakin besar butiran yang, semakin tinggi kekuatan
tablet tarik yang dihasilkan. Berikut butiran yang lebih
besar tidak menghasilkan sebagai efek dari pengikat
berubah dan bukan karena kekuatan pemadatan yang
lebih tinggi.
 Sebuah pemadatan dari formulasi yang sama dengan
pasukan pemadatan tertentu yang lebih tinggi akan
menyebabkan partikel yang lebih besar, tapi kemudian
dengan rendah tabletability, tentu. Dengan demikian,
sifat kohesi yang baik didasarkan pada luas permukaan
yang tinggi partikel primer ditransfer ke tablet, bahkan
perantara luas permukaan dikurangi total, karena
granulasi kering, dihasilkan.
 Merencanakan kekuatan tarik tablet (200 MPa)
terhadap ukuran partikel rata-rata pengikat
menyebabkan koefisien korelasi 0,822, yang berarti
seperti yang diharapkan, tidak ada hubungan yang kuat
seperti yang diharapkan (Gambar 6a). Hal ini terlihat,
bahwa korelasi yang lemah ini didasarkan pada
penyimpangan perumusan berdasarkan crospovidone.
Hal ini menggambarkan bahwa ukuran partikel bukan
satu-satunya faktor yang mempengaruhi properti
mengikat. Struktur kimia tampaknya menjadi salah
satu dari faktor-faktor ini, juga. Hanya menggunakan
formulasi dengan HPC sebagai pengikat, hubungan
linear dapat diamati (R = 0,988, Gambar 6b).
Gambar 6
KESIMPULAN
 Dalam penelitian ini, beberapa bahan pengikat yang
berbeda digunakan dalam pembuatan tablet dengan
metoda granulasi kering. Hal ini diarenakan bahan
pengikat merupakan factor penting dalam formulasi
tablet. Penelitian ini terfokus pada distribusi ukuran
granul dan kekuatan daya ikat tablet.
 Hasil yang didapatkan :

Mulai dari sifat mengikat yang mencukupi

→menyebabkan capping
Sampai pada sifat mengikat yang menghasilkan
kekuatan daya ikat tablet yang tinggi, meskipun hanya
10% bahan pengikat digunakan.
Dengan penggunaan HPCs, kelas tertinggi fine menunjukkan laju
alir paling baik dan kekuatan daya ikat tablet paling tinggi.

 Dapat disimpulkan bahwa:

Para pemasok sedang mengejar cara yang tepat untuk
mengembangkan bahan bahan pengikat untuk pembuatan tablet
dengan metoda granulasi kering dengan fokus utama pada ukuran
partikel. Hal ini masih belum dapat dijelaskan, bagaimana struktur
kimia dan bentuk partikel dapat mempengaruhi sifat pengikatan
dalam tablet. Tetapi ada suatu pengaruh yang diklarifikasi,
dikarenakan suatu hasil silang (cross linked) dari povidon yang
menunjukkan suatu ekspektasi.
Namun, penelitian ini mengungkapkan sifat
mengikat dari bahan-bahan pengikat dengan jumlah
yang pasti serta dapat digunakan dalam
pengembangan formulasi tablet khususnya dengan
metoda granulasi kering dan penelitian ini juga
memberikan saran terhadap sifat pengikat jenis apa
yang digunakan untuk beberapa kasus yang spesifik.
Thank you