Penemuan Senyawa

Pemandu &
Pendekatan QSAR

NESSA S.Farm, M.Biomed, Apt

 Perancangan Obat
Rasional
Proses inventif menemukan obat baru berdasarkan
pengetahuan tentang target biologis. Terbagi :
1. Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang
diinginkan oleh target biomeolekul yang fungsi
seluler dan informasi stuktur 3D nya diketahui.
2. Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang
telah ditetapkan untuk targetnya yang fungsi seluler
dan informasi stukturnya dapat diketahui/tidak.
 Langkah-langkah dalam
Perancangan Obat
1. Mencari senyawa penuntun (lead compounds) yaitu
senyawa utama yang terkandung didalam berbagai
senyawa didalam tumbuhan yang memiliki beberapa
aktivitas biologis yang diinginkan. Molekul ini dapat
dikarakterisasi dan dimodifikasi untuk menghasilkan
molekul lain dengan profil yang lebih baik dari sifat ingin
efek samping yang tidak diinginkan.
2. Modifikasi molekul
3. Merumuskan hubungan kuantitatif antara stuktur dan
aktivitas biologis (QSAR)
4. Merancang senyawa menurut QSAR dari
persamaan statistika lebih baik aktivitas
dan kestabilannya.
5. Menyintesis senyawa rancangan dan
mengukur aktivitasnya di lab.
6. Merancang dosis, lalu uji klinis hingga
merancang formula.
 Penemuan Senyawa
Pemandu
1. Seleksi farmakologis secara acak
 Studi empirik, kecuali antibiotik & antivirus
2. Modifikasi obat lemah
 Sulfatilamide antibakteri lemah,
dimodifikasi menjadi turunan sulfonamida.
3. Identifikasi farmakofor
 Penemuan Senyawa
Pemandu
4.Mengubah struktur, dgn cara :
- Peragaman substituen
- Pemasukan ikatan rangkap, ex: kortison
 pernison shg efek ↑
- Peragaman struktur cincin
- Pemangkasan struktur dan penambahan
ukuran
 Penemuan Senyawa
Pemandu
 Perubahan fisiko-kimia, akibatnya :
- Peragaman isosetrik  pengubahan
atom  perubahan streokimia, dan
mengakibatkan perubahan proses metabolit
- Peragaman konformasi perubahan
streokimia, tujuan menentukan konformer yg
cocok dgn reseptor
- Isolipofilik
QSAR
 QSAR
  mempelajari hubungan berbagai nilai
kuantitatif (spt dosis, konsentrasi) terhadap
aktivitas biologis dari molekul (ligan) dengan
pengubahan deskriptor dari molekul-molekul
tersebut.
 Deskriptor molekul meliputi karakteristik
distribusi energi elektronik dan sifat fisiko-
kimia.
 Tujuan
 Merancang kemungkinan senyawa kimia
baru yang memiliki aktivitas biologis seperti
yang diinginkan.
 Memberikan informasi dan petunjuk dalam
sintesis senyawa yang rasional.
 Mengembangkan hubungan antara aktivitas
biologis dan sifat fisiko kimia dalam
merancang molekul baru.
 Sifat fisiko-kimia
 Sifat elektronik
 Sterik
 Hidrofobik
 Model Pendekatan QSAR
 Model energi bebas linier Hansch
 Metode Free-Wilson
 Metode Topliss dan alur Craig
 Konsep konektifitas molekul
 Pengolahan Data Statistik
 Metode analisis data
- Principal component analysis (PCA)
- Cluster analysis
 Metode regresi

- Simple linear regression

- Multiple linear regression
- Stepwise multiple linear regression
- Principal Component regression
 Pengolahan Data Statistik

- Partial least squares (PLS)

- Genetic function approximation (GFA)
- Genetic Partial Least Squares (GPLS)
 Metode validasi

- Validasi silang
- Uji acak
- Evaluasi persamaan QSAR
16