References

 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th

Edition, 2000.

 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery

Systems, Howard C. Ansel, Nicholas G. Popovich, and
Loyd V. Allen, 7th Ed., Lippincott Williams & Wilkins
1999.

 Chapter 8, Coarse Dispersions, in: Physical pharmacy

by Alfred Martin, Pilar Bustamante, and A.H.C. Chun,
4th Ed., Lea & Febiger, 1993

 Ch.28 (Suspensions) and Ch.29 (Liquid Emulsions), in:

A practical guide to contemporary pharmacy practice,
Judith E. Thompson, Williams & Wilkins,1998
 SISTEM DISPERSI

 Sistem Dispersi merupakan suatu

sistem yang mana suatu substansi
(fasa terdispersi) didistribusikan dalam
substansi lainnya yang berlainan (fasa
kontiniu atau pembawa)

 Masing-masingnya berada dalam fasa

padat, cair dan gas
Dispersed Systems

 Sistem dua fasa

 Emulsi -> cairan dalam suatu cairan

 Suspensi -> Padatan dalam suatu cairan

 Busa -> Udara dalam suatu cairan

􀂄 Kerugian
􀂄 Keuntungan •Pendistribusian
• Pemberian mandiri •Sangat cair
•Non-parenteral •Volume besar
•Kontainer bisa pecah
•Mudah ditelan
•Disenangi pasien •Akurasi dosis
•1 sendok teh?
•Dosis fleksibel
•Stabilitas!!!!!
•Ketersediaan hayati •Pengaruh penyimpanan
•Absorpsi cepat •Kontaminan mikroba
•Etc.
 Sistem Dispersi
 Stabilitas fisik
 Settling & Creaming
 Hukum stoke

 η⇑v⇓
 Stabilitas
 Partikel-partikel kontak sesamanya
(collide) membentuk coalesce
 Oleh sebab itu, partikel dengan
konsentrasi yang lebih tinggi (via
creaming/settling) mendorong
terbentuknya coalescence atau caking
 SISTEM
SISTEM DISPERSI
DISPERSI

 Faktor penting lainnya adalah DENSITAS

(Bobot Jenis).
 Perlu dilakukan modifikasi densitas dari
medium dispersi dengan penambahan
bahan-bahan non ionik
 SORBITOL
 PVP (polyvinyl pyrolidone)
 GLYCERIN
 SUGAR
 PEG (polyethylene glycol)
 Stabilitas Fisik -> Pemisahan Fase

 Pemisahan fase diawali dari naiknya ukuran partikel

 Kontak fisik -> langkah awal coalescence
 Flocculation and aggregation
 Bersentuhan sesamanya tetapi tidak melebur
 Tidak ada kerusakan pada antarmuka
 Surfaktan memperlama proses
 Peleburan partikel -> langkah berikutnya
 Coalescence
 Bersentuhan sesamanya dan melebur
 Terjadi kerusakan pada antarmuka
 Surfaktan memperlama proses
 Pemisahan fase (final endpoint)
 Hasil dari coalescenc lanjutan
Keseragaman dosis

 Penting untuk
 Aerosols (emulsion or suspension)
 Multiple dose
 Penggunaan berulang – jika dosis yang
diberikan tidak seragam akan diperoleh dosis
yang berlebih atau kurang dari setiap
pemberian
 Single dose -> same process but less
important
 Results in over- or under- dosing
 Example
 Steroids like Betamethasone can lead to side
effects or ineffective therapy
 Suspensi
 Suspensi farmasetika merupakan dispersi yang
uniform dari partikel obat solid dalam suatu
pembawa yang mana obat tidak larut dalam
sejumlah pelarut yang dibutuhkan
 Colloidal suspension 1 nm to 0.5 µm
 Coarse suspension 1 to 100 µm

 Digunakan untuk penggunaan oral, ophthalmic,

parenteral, or topical

 Suspensi oral dalam air disertai dengan flavored,

sweetened vehicles or powder products “…for oral
suspension”

 Sediaan di pasaran:
 ready-to-use
 dry powders which must be reconstituted before
administration
SUSPENSIONS

Examples of Pharmaceutical
Suspensions:
 1. Antacid oral suspensions
 2. Antibacterial oral suspension
 3. Dry powders for oral suspension
(antibiotic)
 4. Analgesic oral suspension
 5. Anthelmentic oral suspension
 6. Anticonvulsant oral suspension
 7. Antifungal oral suspension
Suspensi: Keuntungan

 Banyak pasien lebih menyukai bentuk sediaan

cairan dibandingkan bentuk sediaan padat

 Suspensi dapat diberikan dalam suatu dosis yang

lebih fleksibel

 Suspensi bisa menutupi rasa lebih baik dari obat

dibandingkan dengan suatu larutan (solution)

 Beberapa obat secara kimia tidak stabil bila dalam

larutan tapi stabil apabila disuspensikan
Bentuk suspensi yang diinginkan

 Partikel-partikel harus mengendap secara

perlahan
 Partikel-partikel yang mengendap harus
mudah didispersikan kembali
 Suatu suspensi yang terflokulasi lebih
diinginkan daripada suspensi yang
terdeflokulasi
 Suatu suspensi tidak boleh terlalu kental
untuk mengurangi kecepatan sedimentasi
Settling and Aggregation
 Suspensi akan membentuk
ikatan yang longgar dari flocks flock
yang mengendap secara
cepat, tidak membentuk cakes
dan mudah disuspensikan
kembali.

 Settling and aggregation

dimungkinkan membentuk
cakes (suspension) yang sukar
disuspensikan kembali atau cake
phase separation (emulsion)
 Pemisahan Zat-zat Terdispersi

 Sedimentasi
 Bila konsentrasi zat terdispersi 0,5 – 2 % Hk. Stokes
berlaku
 Bila konsentrasi zat terdispersi 5 – 10 % Hk. Stokes
tak berlaku (partiekel saling mempengaruhi sehingga
cepat terjadi pengendapan
 Flokulasi
 Susunan yang terbentuk merupakan ikatan yang
lemah (Van der Waals)
 Cepat memisah kembali apabila dikocok perlahan
 Mudah membentuk suspensi yang homogen kembali
 Tidak membentuk caking
 Pemisahan Zat-zat Terdispersi (lanjutan)

 Deflokulasi
 Susunan yang terbentuk merupakan ikatan yang kuat
 Tidak mudah memisah dari endapannya apabila
dikocok
 Sulit tersuspensi kembali
 Dapat membentuk caking
 Agglomerasi
 gumpalan dengan ikatan yang kuat
 Caking
 Gumpalan yang mengendap dengan masa yang keras
 Teori Sedimentasi

 Faktor-faktor yang terlibat dalam kecepatan settling dari

partikel-partikel dalam suatu suspensi diekspresikan paling
baik dalam persamaan Hukum Stoke

 Persmaan Stoke diaplikasikan untuk partikel-partikel

seragam, berbentuk bola mengendap sempurna dalam
suatu suspensi sangat encer dengan tidak adanya
halangan atau kekacauan (hindrance or turbulance)

 Faktor-faktor yang dipertimbangkan

 Ukuran partikel
 Densitas dari pembawa(vehicle)
 -polyethylene glycol
 -polyvinyl pyrolidone
 -glycerin
 -sorbitol
 -sugar.
State Rate of Sedimentation Nature
settling volume
Flocculated Fast High Porous, easy to
redisperse
Deflocculated Slow Low Compact,
difficult to
redisperse
Settling and Aggregation

 The suspension shall form flock

loose networks of flocks
that settle rapidly, do not
form cakes and are easy
to resuspend.

 Settling and aggregation

may result in formation of
cakes (suspension) that is
difficult to resuspend or cake
phase separation
(emulsion)
Sedimentation Volume

V = Vu /V0 ; ideally, V should be equal to 1.0

 Suspensi Tiksotropi
 Suatu suspensi tiksotropi merupakan suatu
kondisi yang kental selama penyimpanan
tetapi kehilangan konsistensi dan menjadi
encer setelah dikocok

 Suatu suspensi tiksotropi yang diformulasi

dengan baik akan kental selama
penyimpanan dalam waktu yang cukup lama
tetapi akan menjadi encer apabila diberikan
pengocokan agar mudah diberikan
Metode Pembuatan

 (1) Menggunakan flokulasi terkontrol

 (2) Menggunakan pembawa

berstruktur (structured vehicle)
Pembasahan dari partikel-partikel yang terdispersi
 -Alcohol, glycerin, and propylene glycol

 -Mineral oil

Hydrophilic and hydrophobic particles-

Wetting agent
Flokulasi terkontrol (Controlled flocculation)
 Seringkali digunakan flocculating agents yang merupakan
electrolit.

 Kekuatan flokulasi meningkat dengan meningkatnya valensi

dari ion. Contoh, ion kalsium lebih kuat dibandingkan ion
natrium karena valensi kalsium dua sedangkan natrium satu

 Bahan-bahan lain yang menginisiasi flokulasi adalah

kombinasi surfaktan ionik dan non ionik dengan polimer
liofilik. Polimer-polimer ini membentuk jembatan antara
partikel-partikel dan menginisiasi flokulasi.
Structured vehicle-
 Structured vehicles merupakan larutan gum
alam dan sintetik dalam air.

 Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose,

sodium carboxymethyl cellulose, acacia, and
tragacanth merupakan structured vehicle yang
paling sering digunakan dalam suspensi
farmasetika
 Preparation & Storage of Suspensions
 Small scale – mortar & pestle
 Industrial scale – colloid mill
 Particle size 1-50 µm
 Package in wide mouth containers with
adequate air space – shake before use

 Examples :
 Antacid oral suspensions
 Antibiotics for oral suspension
 Parenteral penicillin suspension
Fig. The four basic types of size reduction
equipment used to produce fine solid particles.

(a) crushers and

shredders
(b) hammer mills
(c) colloid mills
(d) fluid energy mills
Formula suspensi

 Drug
 Suspending agent
 Wetting agent
 Buffer
 Preservative
 Also, coloring, sweetening, and flavoring
agents
 Suspending Agent
 Akasia/Gom Arab (2,5 %)
 Tragacanth (1 – 2 %)
 Tragacanth + air 20 x dicampur homogen
 Na Alginat (1 – 2 %)
 Metilselulosa (0,5 – 2 %)
 Metilselulossa + air panas 10 x aduk selama 2 jam, + sisa
air
 Na CMC (0,25 – 2 %)
 Na CMC + air panas 20 X biarkan 15 menit
 Bentonit (2 – 5 %), untuk eksternal
 Veegum (0,5 – 2,5 %)
 Veegum + air 16 kalinya
 Sering dikombinasi dengan CMC 1 % dan veegum 0,5 %
 CMC (0,5 – 2 %)
 Wetting Agent

 Tween 80
 Span untuk sediaan
 Alkohol oral
 Propilenglikol

 Dioktil Na Sulfosuksinat untuk obat

 Na Lauril Sulfat luar
Preservative

 Metil paraben (Nipagin) : 0,12 – 0,18 %

(antibakteri)

 Propil paraben (Nipasol) : 0,05 % (antijamur)

 Asam benzoat : 0,1 %

 Na benzoat : 0,1 %
 Desain Pengembangan Formula

 Karakter zat aktif : tidak larut dalam sejumlah

air yang dibutuhkan
 Tujuan formulasi : mendapatkan suspensi yang
stabil, yaitu :
 mudah terdispersi saat pengocokan dan saat
terbentuk endapan
 Pengendapan terkendali

 Mudah dituang
 Desain Pengembangan Formula (lanjutan)

Teknik untuk mendapatkan suspensi yang stabil :

 Memperkecil ukuran partikel
- suspending agent
- penggerusan
 Menaikkan viscosita medium dispersi, yaitu :
- suspending agent
- pengental
 Menurunkan tegangan permukaan
- suspending agent dan weeting agent
 Pengendalian sedimentasi
- pengental
 EVALUATION OF SUSPENSIONS

Sedimentation volume-
F = Vsed/Vtot

 The value of F normally lies between 0 to 1

for any pharmaceutical suspension.

 The value of F provides a qualitive

knowledge about the physical stability of the
suspension.
Degree of flocculation-
ß = Ffloc/Fdefloc

(Vsed/Vtot)floc
=-------------------
(Vsed/Vtot)defloc

When the total volume of both the flocculated and the

deflocculated suspensions are same, as for example,
100 ml in the Figure; the degree of flocculation,

ß = (Vsed)floc/(Vsed)defloc
Evaluasi sediaan

Parameter Hal yg hrs diperhatikan

Viskositas Disesuaikan sehingga tidak mudah

memisah tapi masih cukup mudah
untuk dituang

pH dlm range pH stabilita

Stabilita fisik T40 selama 3 bulan penampilan masih

baik

Stabilita kadar T40 selama 3 bulan, masih

memenuhi syarat
 Evaluasi sediaan
 Penampilan : bentuk, bau, rasa
 Penentuan rekonstitusi
 Suspensi kering dalam botol, tambahkan air sampai
batas kocok dengan normal, amati apakah sediaan
mudah direkonstitusi
 Penentuan pH sediaan
 Penentuan volume sedimentasi
 Sediaan dimasukkan kedalam gelas ukur, diamkan
 Volume sedimentasi merupakan volume endapan
setelah pendiaman dibagi volume sediaan awal
 Pemeriksaan ukuran partikel
 Penentuan viscositas dan sifat aliran
 Evaluasi sediaan

Parameter yang diperhatikan formulasi dry sirup

Parameter Hal yg hrs diperhatikan

Flow granul/serbuk baik

Homogenitas Perbedaan ukuran partikel antara zat
aktif & zat tambahan tidak terlalu besar
sehingga kemungkinan terjadi
pemisahan/segresi kecil
Stabilita fisik/kadar
T40 slm 3 bulan msh memenuhi

(diterima)
Setelah rekonstitusi sampai pemakaian yang tertera pada
label, penampilan & kadar masih baik
saat rekonstitusi jml pelarut yang
ditmbhkan harus = label
Pengemas dan Penyimpanan Suspensi:
 1) Harus dikemas dalam wadah bermulut
lebar yang memiliki rongga udara diatas
cairan.

 2) Harus disimpan dalam wadah yang betul-

betul terilindung dari: dingin dan panas
berlebihan dan cahaya

 3) Label: “Kocok dulu sebelum digunakan

(Shake Before Use“) untuk menjamin
distribusi merata dari partikel padat
sehingga diperoleh dosis yang tepat
Acetaminophen Suspension

1. Siapkan larutan dekstrosa dalam air dan

tambahkan bahan tambahan padat lainnya dengan
pengadukan secara berurutan citric acid, sodium
citrate, orange flavor, Kollidon CL-M, dan
acetaminophen.

2. Akan diperoleh suspensi homogen, putih

References

 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th

Edition, 2000.

 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery

Systems, Howard C. Ansel, Nicholas G. Popovich, and
Loyd V. Allen, 7th Ed., Lippincott Williams & Wilkins
1999.

 Chapter 8, Coarse Dispersions, in: Physical pharmacy by

Alfred Martin, Pilar Bustamante, and A.H.C. Chun, 4th
Ed., Lea & Febiger, 1993

 Ch.28 (Suspensions) and Ch.29 (Liquid Emulsions), in: A

practical guide to contemporary pharmacy practice,
Judith E. Thompson, Williams & Wilkins,1998
Emulsions
 Sistem terdispersi – dua fasa cairan yang tidak
saling bercampur, satu diantaranya terdispersi
sebagai bola (globule) dalam yang lainnya
 o/w – minyak fasa internal dan air fasa
eksternal
 w/o – air fasa internal dan minyak eksternal

 Microemulsi: Tetesan dengan range partikel

0.01 sampai 0.1 µm
 Macroemulsi: Tetesan dengan range partikel
kira-kira 5 µm.
 Definition
An emulsion is a dispersion in which the dispersed
phase
is composed of small globules of a liquid distributed
throughout a vehicle in which it is immiscible.

dispersion

B phase A phase Emulsion solution

 Types
Typesof
of emulsions
emulsions

Basic types multiple

O/W W/O W/O/W O/W/O

Internal External Internal External Water in-

phase phase phase phase oil-in-water
oil-in-water water-in-oil Oil-in-water-
in-oil
Types of Emulsion

m

Water

Oil

Oil-in-water emulsion Water-in-oil emulsion

 Multiple Emulsions

m

Water

Oil

Water-in-oil-in-water emulsion Oil-in-water-in-oil emulsion

Emulsion Size
 < 0.5 m
 0.5-1.5 m
 1.5-3 m
 >3 m
Emulsification

Emulsifier
Teori-teori emulsifikasi:
 1) Teori tegangan antarmuka:
- menurunkan tegangan antarmuka.
 2) Oriented-Wedge Theory:
- Lapisan mono molecular dari emulsifying
agents membentuk kurva sekitar tetesan
tetesan dari fase internal dari emulsi.
 3) Teori film antarmuka (Interfacial film
theory):
- Suatu film dari emulsifying agent
mencegah kontak dan coslescing dari fase
terdispersi.
Emulsifying Agents:
 1) Carbohydrate Materials:
- Acacia, Tragacanth, Agar, Pectin. o/w emulsion.
 2) Protein Substances:
-Gelatin, Egg yolk, Caesin o/w emulsion.
 3) High Molecular Weight Alcohols:
- Stearyl Alcohol, Cetyl Alcohol, Glyceryl Mono stearate
o/w emulsion, cholesterol w/o emulsion.
 4) Wetting Agents:
Anionic, Cationic, Nonionic
o/w emulsion
w/o emulsion
 5) Finely divided solids:
Bentonite, Magnesium Hydroxide, Aluminum
Hydroxide o/w emulsion
Surfactants

 Zat aktif permukaan (Surface active agents) memiliki

afinitas untuk pelarut polar dan non polar
 Amphiphilic nature – diadsorpsi pada antarmuka
Formula Umum Emulsi

 zat aktif (fase minyak), dan atau larut air

 Emulgator
 Antioksidan (bila perlu)
 Pemanis, pengawet, aroma
 Pewarna (bila perlu)

Tujuan formulasi Pemilihan dan modifikasi emulgator

HLB ?
 Cara Menentukan HLB
Metoda Aligasi
 R/ Parafin cair 25 Fase % HLB HLB butuh
minyak
 Setilalkohol 20
Parafin cair 2 8 25/45 x 8 =
 Emulgator 2 5 4,5
 Pengawet 0,2 Setilalkohol 2 15 20/45 x 15 =
 Air ad 100 0 6,7
Jumlah 4
Mis. Emulgator yang digunakan : 5 11,2
Span 60 (HLB 4,7)
Tween 60 (HLB 14,9)

Jumlah emulgator yang digunakan :

Tween 60 14,9 6,5 Span 60 yg dipakai : 3,7/10,2 x 2 g
11,2 = 0,72g
Span 60 4,7 3,7 Tween 60 yg dipakai : 6,5/10,2 x 2 g
= 1,28 g
Basic Methods

 Mechanical stirrers
 Homogenizers
 Colloid mills or Rotor-stator
 Ultrasonifiers
Mechanical Stirrers

 Sangat tidak efisien -> ukuran partikel terbatas

 Khusus cairan cairan kental

 Keuntungan
 Skala besar - 1000 gal

 Peleburan dari emulsi (Fusion manufacturing of

emulsion)
 Jaga pencampuran selama pendinginan
Homogenization

 Compress liquids to high pressure -> spring

 loaded orifice lets escape creating high shear
 Develop pressures 500-5000 psi
 Very high energy -> small particle size
 2nd pass -> fine particle size
 Hand homogenizer & glass syringe used for small scale
 Use in Compounding Rx
 Second most common method besides elbow grease
 Hard to scale up -> orifice critical in particle size
Ultrasonic Homogenizer

Vacuum Homogenizer
Colloid Mills

 1000-20000 rpm
 High sheer rates
 Heat build up a problem

Colloid Mill is suitable for Homogenising,

Emulsifying, Dispersing mixing.
Ultrasonification

 Sound energy produces holes in solution

then collapses very high shear
 Hard to scale up
 Film Formation
 The emulsifier must be adsorbed quickly
around the dispersed drops and condensed
film that prevents coalescence
Stability of Emulsion:
 Suatu emulsi dipertimbangkan tidak stabil secara
fisik apabila :
a) Fase internal cenderung untuk membentuk
aggregates dari globules.
b) Globule yang besar atau aggregate dari globule
muncul pada bagian atas atau jatuh kebagian
bawah dari emulsi untuk membentuk lapisan
terkonsentrasi pada fase internal.
c) Jika keseluruhan bagian dari cairan dari fase
internal menjadi "unemulsified pada bagian atas
atau bawah dari emulsi
Evaluasi Sediaan Emulsi

1. Pemerian
• Warna, bau, rasa
2. Pemeriksaan pH sediaan
3. Pemeriksaan tipe emulsi
• Pengenceran
• Pewarnaan
• Fluoresensi
• Daya hantar listrik
4. Pemeriksaan BJ sediaan
5. Pemeriksaan ukuran partikel
6. Penentuan viskositas dan sifat alir
7. Volume sedimentasi
EMULSIONS

Separation of the internal phase from the

external phase is called BREAKING of the
emulsion. This is irreversible.
 Protect emulsions against the extremes of
cold and heat.
 Emulsions may be adversely affected by
microbial contamination.