LAPORAN KASUS SEORANG PRIA 15 TAHUN DENGAN PURPURA TROMBOSITOPENI IDIOPATIK AKUT PASKA INFEKSI DEMAM BERDARAH DENGUE

Oleh : Ni Luh Tantri

Pembimbing : Dr. Rina Yulimawati SpPD

Pendidikan Program Spesialis I Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang 2012

LATAR BELAKANG Demam berdarah dengue dan demam dengue adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot dan atau nyeri sendi disertai lekopenia, ruam, limfadenopati, trombositopeni dan diastesis hemoragik. Pada DBD terjadi perembesan plasma yang ditandai dengan hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh. Demam berdarah dengue tersebar di wilayah Asia Tenggara, Pasifik Barat dan Karibia. Indonesia merupakan wilayah endemis dengan sebaran di seluruh wilayah tabah air. DBD di Indonesia antara 6 hingga 15 per 100.000 penduduk (1989 hingga 1995); dan pernah meningkat tajam saat kejadian luar biasa hingga 35 per 100.000 penduduk pada tahun 1998, sedangkan mortalitas DBD cenderung menurun hingga mencapai 2% pada tahun 1999. Trombositopeni pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme supresi sumsum tulang dan destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase awal infeksi (<5hari) menunjukkan keadaan hiposeluler dan supresi megakriosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan teerjadi peningkatan hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Destruksi trombosit terjadi melalui ikatan fragmen C3g terhada antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses koagulopati dan sekuesterisasi di perifer. Ganggguan Fungsi trombosit terjadi melalui mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-tromboglobulin dan PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit. Purpura Trombisitopenia Idiopatik (PTI) merupakan suatu kelainan didapat yang berupa gangguan autoimun yang mengakibatkan trombositopenia oleh karena adaya penghancuran trombosit secara dini dalam sistem terikuloendotelial akibat adanya autoantibodi terhadap trombosit yang biasanya berasal dari immunoglobulin G. Berdasarkan etiologi, PTI dibagi menjadi 2 yaitu primer (idiopatik) dan sekunder. Berdasarkan awitan penyakit dibedakan tipe akut bila kejadiannya kurang atau sama dengan 6 bulan (umumnya terjadi pada anak-anak) dan kronik bila kebih dari 6 bulan (umumnya terjadi pada orang dewasa). PTI akut lebih sering dijumpai pada anak, jarang pada umur dewasa, awitan penyakit biasanya mendadak, riwayat infeksi sering mengawali terjadinya perdarahan berulang, sering dijumpai eksantema pada anak-anak (rubeola dan rubella). Manifestasi perdarahan akut pada anak biasanya ringan, perdarahan intrakranial terjadi kurang dari 1% pasien. Pada PTI dewasa, bentuk akut jarang terjadi, namun dapat mengalami perdarahan dan perjalanan penyakit lebih fulminan.

LAPORAN KASUS Seorang pria 15 tahun datang ke RSUD Ngudi Waluyo Wlingi dengan keluhan perdarahan dari hidung (epistaksis), timbul mendadak, volume 1 handuk kecil, tanpa didahului oleh trauma dan mudah dihentikan dengan menekan pangkal hidung. Dari anamnesis didapatkan riwayat demam 6 hari sebelum masuk rumah sakit, dengan tipe demam pelana, panas tinggi mendadak selama 4 hari diikuti panas tidak terlalu tinggi

kemudian panas tinggi kembali 2 hari sebelum masuk rumah sakit. Disertai keluhan pusing dan sakit seluruh badan. Pada pemeriksaan fisik T 110/70 nadi 88x/mnt reguler, isi dan tegangan cukup, laju pernafasan 12x/mnt reguler. Pemerikaan rumple leede pada lengan pasien positif.

Gb1. Peteki dan hematom pada pasien

Pemeriksaan laboratorium dasar pada saat di poli THT menunjukkan Lekosit 5100/ul Hemoglobin 19.5g/dl, trombosit 24.00/ul, pada saat mrs hari I di ruang dahlia 1 pemeriksaan ulangan menunjukkan lekosit 3600/ul, hemoglobin 16.1 g/dl, hematokrit 48.5% dan trombosit 24.000/ul dan SGOT 68u/l SGPT 40 u/l. Hapusan darah tepi menunjukkan kesan

leukopenis, trombositopeni, sehingga dicurigai infeksi virus. Pada hari kedua pemeriksaan darah tepi menunjukkan penurunan hematokrit menjadi 44.1%.

Lab Leucocyte Haemoglobin MCV MCH PCV Thrombocyte Ureum Creatinin

Value 3600 16.1 84.8 28.0 48.5 24.000 40 1.14 3500-10.000/L 11-16,5g/dl 80-97H um3 26,5-33,5H pg 35-50% 150.000390000/L 10-50mg/dL 0,7-1,5mg/dL

Lab Na K Cl SGOT SGPT

Value 139 4.47 102 68 40 136-145mmol/l 3,5-5,0 mmol/l 98-106 mmol/l 11-41U/L 10-41U/L

Hapusan darah tepi Eritrosit : normositik normokromik Lekosit : jumlah menurun, segmen+, limfosit+, sel blast tak tampak Trombosit : jumlah menurun, penyebaran merata tidak ada kelainan morfologi. Kesan : leukopenia, trombositopenia, infeksi virus? Usul : monitor Hb, HCT, jumlah leksoit dan thrombosit, kalau perlu hapusan darah ulang

Tabel 1. Pemeriksaan laboratorium dasar saat MRS hari 1

Pada pemeriksaan darah tepi hari ke-3 perawatan (hari ke 11 setelah panas) terjadi peningkatan jumlah lekosit, penurunan hematokrit dan peningkatan jumlah trombosit secara signifikan, tidak ada epistaksis, dan peteki baru, pasien pulang dalam kondisi baik.

Tabel 2. Pemeriksaan darah serial pada pasien

komponen Lekosit Hb HCT Thrombosit Blood smear MRS (hari ke 8 ) 5100 19.5 56.0 24.000 Hari 1 (ke -9) 3600 16.1 48.5 24.000 Leukopenia, limfopenia Hari 2 (ke-10) 3500 15.0 44.1 40,000 Hari 3 (ke-11) 6000 15.7 43.8 135.000 Trombosit jumlah cukup batas bawah, penyebaran merata

DISKUSI KASUS

Demam berdarah dengue dan demam dengue disebabkan oleh virus dengue yang termasuk dalam genus flavivirus, keluarga flaviviridae. Flavivirus merupakan virus dengan diameter 30nm terdiri dari asam ribonukleat ranatai tunggal dengan berat molekul 4x106. Terdapat 4 serotipe virus yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3 dan DEN-4 yang semuanya dapat menyebabkan demam dengue atau demam berdarah dengue. Keempat serotipe ditemukan di Indonesia dengan DEN-3 merupakan serotipe terbanyak. Penularan infeksi virus dengue terjadi melalui vektor nyamuk genus Aedes (terutama A.aegypti dan A.albopictus). Peningkatatan kasus setiap tahunnya berkaitan dengan sanitasi lingkungan dengan tersedianya tempat bagi perindukan bagi nyamuk betina yaitu bejana berisis air jernih (bak mandi, kaleng bekas dan tempat penampungan air lainnya). Patogenesis terjadinya demam berdarah sangat terkait erat dengan mekanisme imunoaptologis, yang diperantarai oleh : a) respon humoral, berupa pembentukan antibodi yang berperan dalam proses netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan

sititoksisitas yang dimediasi antibodi, b) Limfosit T baik T-Helper (CD4) dan T sitotoksik (CD8) berperan dalam respon imun seluler terhadap virus dengue, c) Monosit dan makrofag yang berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi antibodi, namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus dan sekresi sitokin oleh makrofag, d) selain itu aktifasi komplemen oleh virus, menyebabkan terbentuknya C3a dan C5a. Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme : 1) supresi sumsum tulang ddan 2) destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase awalinfeksi (<5 hari) menunjukkan keadaan hiposeluler dan supresi megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Kadar trombopoietin dalam darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan kenaikan, hal ini menunjukkan terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai terjadi mekanisme akibat kompensasi virus terhadap keadaan yang

trombositopenia.

Koagulopati

interaksi

dengan

endotel

menyebabkan terjadinya disfungsi endotel. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah dengue dengue terjadi melalui aktivasi jalur ekstrinsik (tissue factor pathway). Jalur intrinsik juga berperan melalui aktivasi faktor IXa namun tidak melalui aktivasi kontak (kalikrein C1inhibitor complex) Gambaran klinis yang khas untuk demam berdarah dengue ditandai oleh panas tinggi, manifestasi perdarahan, hepatomegali dan sering ditemukan adanya gangguan

sirkulasi atau shock. Pemeriksaan laboratorium yang khas pada demam berdarah dengue adalah trombositopenia dan peningkatan hematokrit. Patofisiologi yang menentukan beratnya perjalanan klinis demamberdarah dengue yang membedakan dari demam dengue adalah plasma leakcage atau kebocoran plasma ke dalam rongga pleura atau rongga abdomen. Perjalanan klinis demam berdarah dengue dimulai dengan penigkatan suhu tubuh disertai dengan facial flush dan gejala klinis lain menyerupai demam dengue seperti demam, anoreksia, mual muntah, sakit kepala serta nyeri otot dan sendi. Beberapa pasien demem berdarah dengue juga mengalami nyeri telan dan tanda radang pada faring. Suhu tubuh dapat meningkat sangat tinggi, pada beberapa kasus bisa berlangsung hingga 2 7 hari sebelum kembali ke suhu normal. Tipe demam berupa tipe bifasik

Tabel 3. Manifestasi klinis demam berdarah dengue dan chikungunya

Tes torniquet/ rumple leede yang positif ( 10 bintik/diameter 5cm) adalah manifestasi perdarhan yang paling banyak ditemukan pada fase awal demam. Manifestasi perdarahan lainyang tidak jarang ditemukan adalah mudah lebam dan perdarahan pada tempat tusukan jarum. Peteki halur pada wajah, ekstremitas atas ataupun palatum mole sering ditemukan pada fase awal demam. Epistaksis ataupun perdarahan gusi lebih jarang ditemukan. Kadang dapat pula terjadi perdarahan saluran cerna, yang dapat sangat berat bila sudah ada ulkus peptik sebelumnya.

Pada fase awal hati kadang dapat teraba, bervariasi dari 2 -4 cm di bawah lengkung iga, besarnya ukuran hati tidak berkorelasi dengan beratnya demam berdarah dengue, akan tetapi hematomegali banyak ditemukan pada kasus shock. Pada perabaan hati teraba lunak dan nyeri tekan. Pada pemeriksaan foto thoraks dapat ditemukan gambaran effusi pleura, terutama di paru kanan. Besarnya effusi pleura berkaitan dengan berat nya klinis demam berdarah dengue. Diagnosis demam berdarah dengue ataupun Dengue Shock syndrome ditegakkan berdasarkan gejala klinis dan pemerikasaan laboratorium. Manifestasi klinik, meliputi : Demam, onset akut, tinggi terus menrus, berlangsung 2-7 hari Manifestasi perdarahan, baik tes torniquet yang positif, peteki, purpura, ekimosis, epistaksis, perdarahan gusi dan hematemesis atau melena. Hepatomegali Shock, yang ditandai dengan takikardia, menurunnya perfusi jaringan, dengan nadi yang lemah dan menyempitnya pulse pressure (20mmHg) atau hipotensi dengan kulit yang dingin lembab dan kesadaran yang menurun. Pemeriksaan Laboratorium, meliputi : Trombositopenia (100.000/ul) Hemokonsentrasi, atau peningkatan hematokrit 20% dari nilai dasar.

Dua kriteria klinis ditambah dengan trombositopenia dan hemokonsentrasi atau peningkatan hematokrit, sudah cukup untuk menegakkan diagnosis demam berdarah dengue. Tanda objektif dari adanya plasma leakcage adalah adanya effusi pleura (dari pemeriksaan rontgen thoraks), sedangkan hipoalbuminemia mendukung adanya plasma leakcage. Kedua tanda ini bermanfaat untuk menegakkan diagnosis demam berdarah dengue pada pasien dengan anemia, perdarhan hebat, tidak adanya data dasar hematokrit, ataupun peningkatan hematokrit 20% akibat terapi cairan intravena. Pada kasus shock, tingginya hematokrit dan thrombositopenia yang jelas menyokong diagnosis DSS, sedangkan untuk membedakan dengan shock septic, LED 10mm/jam menyokong ke arah DSS. Pada kasus ini diagnosis demam berdarah dengue ditegakkan berdasarkan adanya panas tinggi dengan tipe pelana, tanda perdarahan, hemokonsentrasi trhombositopenia. Berdasarkan kriteria WHO, pasien ini masuk ke dalam demam berdarah dengue grade II, dengan adanya perdarahan, trombositopenia di bawah 100.000/ul dan tanda perdarahan yaitu epistaksis, tanpa tanda penurunan tekanan darah.

Tabel 4. Klasifikasi Demam beradrah Dengue dari WHO

Fase kritis dari demam berdarah dengue terjadi saat timbulnya kebocoran plasma (plasma leackage) yang terjadi saat transisi dari fase demam. Tanda awal dari adanya kebocoran plasma adalah peningkatan hematokrit, sebesar 10-15% dari nilai dasar. Kebocoran plasma dalam jumlah besar dapat memicu timbulnya shock hipovolemik. Bahkan dalam kondisi shock sebelum terapi cairan, adanya effusi pleura atau ascites seringkali sulit ditemukan. Penununan kadar albumin >0,5 g/dl dari nilai dasar 3,5 g/dl adalah salah satu bukti tidak langsung dari adanya plasma leakcage. Pada kasus demam berdarah yang ringan semua gejala klinis akan menghilang setelah demam mereda. Turunnya demam dapat diikuti oleh perubahan dari denyut nadi dan tekanan darah. Gejala inimenunjukkan adanya perubahan dalam sistem sirkulasi akibat adanya plasma leakcage yang ringan. Pasien biasanya akan membaik secara spontan setelah terapi cairan. Pada kasus yang moderate hingga berat , kondisi pasien akan

memburuk setelah beberapa hari mulai demam. Ada beberapa gejala klinis yang dapat dijadikan petanda kondisi yang memburuk (warning sign) seperti muntah yang persisten,

nyeri perut, atau tidak dapat menerima intake peroral, letagi, gelisah, hipotensi postural dan oliguria. Pada saat suhu tubuh mulai turun, atau 3-7 hari setelah onset demam, dapat terjadi tanda kegagalan sirkulasi, berupa kulit menjadi dingin dan lembab, dan nadi yang lemah dan cepat. Kondisi shock ditandai oleh menyempitnya pulse pressure 20mmHg dengan peningkatan tekanan diastolik, contohnya 100/90 mmHg, atau hipotensi. Tnada dari menurunnya perfusi jaringan adalah : menurunnya capillary refill (>3 detik), kulit dingin dan lembab, serta gelisah.Pasien pada kondisi shock berisiko tinggi untuk meninggal bila tidak mendapat terapi yang tepat. Pasien dapat jatuh ke dalam kondisi shock berat dengan tensi dan nadi yang tak terukur. ( Demamberdarah Dengue Stage IV) Perbaikan klinis pada demam berdarah dengue ditandai oleh adanya diuresis dan meningkatnya nafsu makan, merupakan indikasi untuk menghentikan terapi cairan. Tanda klinis yang sering dijumpai meliputi sinus bradikardia atau aritmia dan adanya dengue confluent petechial rash. Fase perbaikan pada pasien tanpa shock biasanya berlangsung singkat tanpa tanda yang jelas. Bahkan pada kasus shock berat, bila kondisi shock diterapi secara benar, perbaikan pasien akan terlihat secara jelas dalam 2 3 hari. Tetapi pada pasien dengan prolonged shock dan multiorgan failure akan membutuhkan terapi spesifik dan fase perbaikan yang lebih lama. Angka kematian ada kelompok ini tetap tinggi walupun telahmendapat terapi yang tepat. Management demam berdarah dengue grade I dan II ( tanpa shock), pada dasarnya adalah pemberian cairan sejumlah 5% dari defisit selama 48 jam. Misalnya, seorang anak dengan berat 20%, dengan defisit 5% maka cairan yang dibutuhkan 50ml/kgx20 = 1000ml. Cairan maintenance sebesar 15000ml perhari, sehingga total M+5% adalah 2500ml adalah jumlah cairan yang harus diberikan dalam 48 jam pada pasien nonshock. Kecepatan

tetesan disesuaikan dengan kecepatan plasam leakcage, dengan menilai kondisi klinis, tanda vital, produksi urine dan kadar hematokrit. Pada pasien ini, diberikan cairan RL 30 tetes/mnt, ekstra minum dan paracetamol jika panas.

Bila ada perdarahan, sumber perdarahan harus ditemukan dan dihentikan bila memungkinkan. Epistaksis misalnya, dapat diatasi dengan pemberian tampon hidung. Pemberian transfusi darah tidak harus menunggu hingga hematokrit turun, pemberian transfusi sesuai dengan jumlah darah yang hilang, bila tidak dapat dihitung maka diberikan 10ml/kg fresh whole blood atau 5ml/kg pack red cell. Pemberian H2 bloker pada perdarahan saluran cerna belum terbukti secara klinis, sedangkan pemberian komponen darah, seperti trombosit konsentrat ataupun fresh frozen plasma atau cryoprecipitate belum didukung oleh data klinis. Fase perbaikan ditandai dengan parameter klinik, seperti nafsu makan dan kedaan umum yang lebih baik. Kondisi hemodinamik yang lebih stabil dan perfusi jaringan juga mengalami perbaikan. Kadangkala dapat dilihat pula adanya penurunan hematokrit dibawah angka normal. Pada kondisi ini pemberian cairan intravena harus dihentikan. Pada pasien dengan effusi pleura masif dan ascites, dapat terjadi hipervolemia, dan furosemid dapat diberikan untuk mencegah terjadinya edema paru.Akibat stress dan diuresis dapat terjadi hipokalemia, untuk kasus ini dapat diberikan dengan pemberian cairan yang kaya akan kalium. Komplikasi kardiovaskular seperti bradikardia, heart bolck atau PVC, harus dilakukan pengawasan ketat. Pada 20-30% pasien dapat ditemukan convalescence rash. Berikut adalah tanda-tanda perbaikan klinis : Tekanan darah, nadi dan laju pernafasan yang stabil Suhu tubuh normal Tidak ada tanda perdarahan internal Perbaikan nafsu makan Produksi urine yang cukup

Kadar hematokrit yang menetap pada level normal Convalescenet cunfluent petecehie rash atau gatal, pada ekstremitas

Pasien demam berdarah diperbolehkan pulang bila : Bebas demam minimal 24 jam tanpa obat antipiretik Kembalinya nafsu makan Perbaikan klinis yang jelas Produksi urine yang cukup Minimal 2 -3 hari setelah shock teratasi Tidak ada tanda gangguan pernafasan akibat effusi pleura atau ascites. Hitung trombosit >50.000/mm3,pada beberapa kasus yang simple, trombosit akan kembali normal dalam 3-5 hari. Purpura trombositopenik idiopatik akut dapat berkembang setelah 7 hingga 10 hari setelah infeksi mononukleosis, mumps, rubela atau rubeola. Purpura trombositopenik idiopatik akut biasanya timbul pada saat virus telah hilang dari peredaran darah. Patogenesis trombositopenia pada PTIA, terjadi melalui tiga mekanisme: 1) Produksi trombosit yang spesfik autoantibodi secara tidak normal, terkait dengan proses imunitas akibat infeksi virus; 2) reaksi silang dengan antigen virus; 3) Terikatnya trombosit dengan imun kompleks. Asosiasi hematologi Amerika merekomendasikan biopsi sumsum tulang bagi pasien dengan PTIA yang berusia >60tahun, untuk menyingkirkan kemungkinan mielodisplasia. Jika pada pemeriksaan fisik ditemukan adanya splenomegaly, maka pemeriksaan USG abdomen dianjurkan untuk dilakukan. Pada kasus dengan perdarahan membrana mukosa dan jumlah trombosit<20.000/ul, ataupun pasien dengan purpura minor dan kadar trombosit <10.000/ul intervensi langsung harus segera dilakukan. Pemberian prednisolon 12 mg/kg/hari dapat meningkatkan jumlah trombosit secara cepat, dibanding bila tidak diberikan terapi apa-apa. Lama pemberian prednisolon biasanya 21 hari. Hasil yang sama juga ditemukan pada pemberian metil prednisolon high dose (10-50mg/kg/hari) selama beberapa hari. Pada pasien ini, dicurigai suatu keadaan PTIA, karena trhombosit tidak meningkat setelah fase konvalescen, yang kontras dengan kondisi perbaikan klinis pasien. Pemeriksaan biopsi sumsum tulang belum dapat kami lakukan sehingga gambaran megakariosit sebagai penyokong diagnosis PTIA belum dapat kami temukan. Setelah pemberian metilprednisolon 3 x 16 mg, didapatkan suatu peningkatan yang signifikan dari jumlah thrombosit. Pasien pulang dalam keadaan baik, dan disarankan kontrol ke poli penyakit dalam, rencananya metilprednisolon kakan dilanjutkan selama 2 minggu an kemuadian akan diturunkan bertahap.

RINGKASAN

Telah kami laporkan kasus purpura trombositopeni idiopatik akut pasca infeksi demam berdarah dengue, dengan respon baik setelah pengobatan demam berdarah dengue grade II sesuai management WHO. Metil prednisolon diberikan dengan kecurigann suatu purpura trombositopeni idiopatik akut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Prevention and Control of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever, Comprehensive Guideline. WHO Regional Publication, SEARO No 29. 2. World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment prevention and control. Geneva:WHO; 2010. 3. Toshinori Funahara et al. 3 possible triggers to induce thrombocytopenia in dengue virus infection. Southeast Asian J Trop Med Pub Hith 1987;18(3) : 351-4. 4. Suhendro, Leonard Nainggolan, Kie Chen, Heriman T.Pohan. Demam Berdarah Dengue. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam.2006:1701-13. 5. Ibnu Purwanto. Purpura Trombositopenia Idiopatik. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV. Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam.2006:1701-13 6. Parttraporn B Isarangkura, Boonchob Pongpanich, Pakaimas Pintadit, Phaiboolya Phanichyakarn, Aree Valyasevi. Hemostatic Derangement in Dengue Haemorrhagic Fever. Southeast Asian J Trop Med Pub Hlth 1987;18(3) : 331-9. 7. Aster RH, GeorgeJN. Thrombocytopeniadueto enhanced platelet destruction byimmunological mechanisms. In: Williams WJ, Beucler E, Erslev AJ, Litchman MA (eds). Haematology. 4th international edition. McGraw-Hill Publishing Company, 1991: 1378-80. 8. McClure. Idiopathic Thrombocytopenia Purpura in children. Am J Dis Child 1977;131 : 357-9